Клинико-функциональные нарушения кардиореспираторной системы у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию

Введение. На сегодняшний день известны несколько коронавирусов (HCoV-229E, -OC43, -NL63 и -HKU1), приводящих к поражению дыхательных путей различной степени тяжести. Так, с 2002 по 2004 г. коронавирус SARS-CoV вызвал эпидемию атипичной пневмонии, которая в 37 странах мира унесла жизни 774 чел. [1].

Новый коронавирус SARS-CoV-2 является РНК-содержащим вирусом, относящимся к семейству Coronaviridae линии Beta-CoV B. Возбудитель проникает в организм через эпителий верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта, связываясь с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2) [2, 3].

АПФ2 экспрессируется клетками различных органов и тканей, включая легкие (пнев-моциты I и II порядка, бронхиальный эпителий), почки, миокард и эндотелий сосудов, ки- шечник, пищевод, мочевой пузырь, центральную нервную систему. В настоящее время доказано, что S-белок нового коронавируса имеет высокое сродство к рецепторам АПФ2 [4].

Известно, что небольшая специальная популяция альвеолоцитов II типа имеет рецепторы к АПФ2 и экспрессирует многие другие гены, способствующие развитию и прогрессированию вирусной инфекции. Взаимодействие SARS-CoV-2 с рецепторами альвеолоци-тов II типа вызывает их массовую гибель. Вследствие этого происходит усиление выработки провоспалительных факторов, развитие отека легких и образование гиалиновых мембран в межальвеолярном пространстве [5].

В патогенезе органных поражений при новой коронавирусной инфекции важную роль играют несколько факторов, связанных друг с другом: цитопатическое действие вируса; цитокиновый шторм, вызывающий коагулопатию, нарушение свертываемости крови из-за поражения эндотелия сосудов и гепатоцитов с развитием тромбозов и кровоизлияний [6].

Поражение органов дыхания при новой коронавирусной инфекции. Наиболее распространенным и доказанным клиническим проявлением нового варианта коронавирусной инфекции является двусторонняя пневмония (пневмонит), у 3–4 % пациентов развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [1].

При новой коронавирусной инфекции встречаются разнообразные морфологические изменения легких [7–9]. По мнению ряда авторов [6], патологический процесс начинается с диффузного альвеолярного поражения органов дыхания, основными морфологическими проявлениями которого являются гиперплазия и метаплазия эпителия. Возникает цитокино-вый шторм с развитием тромбоваскулитов мелких артерий, присоединяются альвеолит (пневмонит) и вирусно-бактериальная пневмония [6]. В дальнейшем формируются преимущественно диффузные фибротические изменения, включая аденоматоз и дисплазию эпителия. При компьютерной томографии (КТ) чаще всего выявляются периферически расположенные мелкосетчатые затемнения и/или изменения по типу «матовых стекол», реже – плевральный выпот и/или лимфаденопатия. Вовлечение в процесс центральных отделов легких при новой коронавирусной инфекции возможно, но не является характерным признаком при проведении КТ у больных COVID-19 [6].

Имеется ряд клинических исследований, описывающих ранние последствия COVID-19. Наиболее часто (примерно у 52 % пациентов) после COVID-19, преимущественно в период раннего выздоровления, отмечается снижение диффузионной способности легких (DLCO) [10]. Выявлена обратная связь между тяжестью заболевания, объемом поражения легких по данным КТ и жизненной емкостью легких (ЖЕЛ), форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ), объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), остаточным объемом легких, емкостью вдоха и DLCO. В общей группе медианы всех изучаемых параметров вентиляционной способности легких оставались в норме. Однако ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1 и общая емкость легких (ОЕЛ) оказались ниже в группе с более тяжелым течением коронавирусной инфекции и большим объемом поражения легких по данным КТ [10–12].

Информация об отдаленных последствиях COVID-19 пока ограничена. Предыдущие коронавирусные инфекции включали тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС, англ. SARS) и ближневосточный респираторный синдром (MERC). SARS и MERC обычно начинаются остро, при этом большинство пациентов выздоравливают через две недели. Однако примерно у 1/3 больных возникают тяжелые легочные осложнения и ОРДС [13]. У больных, перенесших SARS, отмечены стойкие нарушения паренхимы легких, включая легочный фиброз [14, 15]. Согласно исследованиям D.S. Hui et al. (2005) у 30 % пациентов выявлялись изменения при КТ, а у 15,5 % отмечалось нарушение диффузионной способности легких через 6 мес. и даже через год после излечения от SARS-инфекции [16, 17].

Такая же частота остаточных рентгенологических изменений была установлена у выживших больных вирусными пневмониями другой этиологии, включая пневмонии H1N1 и H7N9 [18, 19]. Последующее обследование пациентов, перенесших H7N9, показало, что последствия заболевания сохраняются до 64 мес. после его начала в виде рестриктивных нарушений и одышки [19].

Некоторые китайские и российские исследователи обсуждают сохранение клинически значимых симптомов у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, спустя 1,5–3 мес. от начала заболевания [20, 21]. Среди жалоб наиболее часто встречаются повышенная утомляемость, слабость (72,5 %) и диспноэ (57,8 %) [20]. В 36,3 % случаев отмечается чувство нехватки воздуха на вдохе, кашель и неприятные ощущения в грудной клетке при дыхании [20]. У 31,2 % больных наблюдаются симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта. Примерно у 40 % пациентов выявлен церебральный ангиодистони-ческий синдром в виде цефалгии, нарушений сна и головокружения. В 25 % случаев встречаются миалгия и артралгия [20].

В исследовании Aditi S. Shah, Alyson W. Wongetal (2020) установлено, что у 58 % паци- ентов, перенесших коронавирусную инфекцию, даже через 3 мес. наблюдения имеется хотя бы один измененный параметр функции внешнего дыхания, а у 88 % сохраняются патологические изменения по результатам проведения КТ органов грудной клетки, представленные в основном «матовым стеклом» и ретикулярными тенями. Объем поражения грудной клетки через 3 мес. наблюдения в основном не превышает 10 %. При этом рестриктивные нарушения вентиляционной способности легких наблюдаются у 45 % пациентов, а обструктивные изменения – только у 11 %. Нарушения диффузионной способности легких обнаружены у 52 % больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию [21, 22].

В европейском национальном многоцентровом проспективном когортном исследовании Sabina A. Guleretal (2020) проведен анализ взаимосвязи нарушений вентиляции легких с изменениями легочной ткани по данным КТ органов грудной клетки через 4 мес. после перенесенного COVID-19. Пациенты были разделены на две группы: с легким/среднетяжелым течением и тяжелым/крайне тяжелым течением COVID-19. У 70,91 % пациентов при проведении КТ обнаружены изменения со стороны органов дыхания. При этом в 54,55 % случаев в патологический процесс были вовлечены 1–3 сегмента легких, а в 23,64 % обнаружено двухстороннее поражение легких. В другом подобном исследовании установлено, что предиктором сохранения изменений на КТ грудной клетки был уровень мочевины во время острого периода коронавирусной инфекции (р=0,046; OR 7,149; 95 % ДИ [1,038; 49,216]) [23]. В целом показатели вентиляционной способности легких находились в пределах нормы в обеих группах. При этом у больных с тяже-лым/крайне тяжелым течением COVID-19 отмечалось достоверное снижение ОЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ. В то же время средние показатели диффузионной способности легких, физической работоспособности и оксигенации были снижены в обеих группах при достоверно большем снижении в группе пациентов с тяжелым/крайне тяжелым течением COVID-19 (DLCO – 73,2 против 95,3 % от должного, р=0,003) [24]. По данным Zhao,

Yumiao et al., предиктором снижения DLCO является уровень D-димера в остром периоде коронавирусной инфекции (р=0,031; OR 1,066; 95 % ДИ [1,006; 1,129]) [21].

Имеются убедительные данные о негативном влиянии объема поражения легких при новой коронавирусной инфекции на жизненно важные показатели легочной вентиляции, в частности на ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОЕЛ и диффузионную способность легких. Наиболее частым последствием COVID-19 является снижение DLСО [25].

При анализе результатов теста с 6-минутной ходьбой (6MWТ) выявлено уменьшение пройденной дистанции при увеличении десатурации со средним снижением SpO 2 на 5,6 % в группе больных с тяжелым/крайне тяжелым течением COVID-19 и лишь на 2,5 % в группе с легким/среднетяжелым течением заболевания (р=0,02). Исходные значения насыщения гемоглобина кислородом в обеих группах не отличались и были в пределах нормы. Полученные данные, с учетом выявления преимущественно рестриктивного типа нарушений вентиляции легких и нарушения диффузионной способности легких, требуют более глубокого изучения нарушений оксигенации крови в покое и при физической нагрузке. Данные по изучению состояния оксигенации крови в различных клинических ситуациях в настоящее время ограничены [24].

В данном исследовании установлена отрицательная корреляция между длительностью искусственной вентиляции легких в остром периоде заболевания и вентиляционной функцией легких, диффузионной способностью легких, пройденной дистанцией и оксигенацией крови во время 6MWT при 4-месячном наблюдении [24].

Нормализация функции внешнего дыхания и повышение толерантности к физической нагрузке – важные маркеры выздоровления и восстановления трудоспособности пациентов [10].

Поражение миокарда при новой коронавирусной инфекции. На сегодняшний день объем данных о долгосрочных морфологических и функциональных изменениях миокарда при COVID-19 недостаточен.

При обследовании больных, госпитализированных с диагнозом новой коронавирусной инфекции, в 19–40 % случаев наблюдались разнообразные нарушения ритма, ангинозные боли, снижение артериального давления и симптомы сердечной недостаточности [6]. Наиболее часто (от 16 до 72 %) встречались трепетание предсердий и синусовая тахикардия, несколько реже – брадиаритмия, острый коронарный синдром с характерными ЭКГ-признаками и маркерами асептического воспаления миокарда, а также внезапная коронарная смерть [6, 26–28]. Основной причиной смерти больных с тяжелым течением COVID-19 являлась сердечная и легочно-сердечная недостаточность.

По данным литературы, к основным патогенетическим механизмам поражения миокарда при новой коронавирусной инфекции относятся нарушение функционирования ре-нин-ангиотензиновой системы, системное воспаление с полиорганной недостаточностью, нарушение транспорта кислорода, дыхательная недостаточность, гипоксемия и гипоксия тканей и жизненно важных органов [29–31]. Вирусиндуцированное воспаление и эндотелиит с нарушением свертывающей системы крови повышают риск разрыва атеросклеротической бляшки с тромбозом коронарных артерий [29–31]. Сердечно-сосудистые события при COVID-19 условно можно разделить по клиническому течению на тромботи-ческие/тромбоэмболические осложнения, возникающие в результате коагулопатии, и повреждение миокарда, не связанное с тромбозом [32]. По данным многочисленных исследований, прослеживается четкая связь между уровнем Д-димера и выраженностью сердечно-сосудистой патологии, что может свидетельствовать о вкладе протромботических и ишемических механизмов в развитие кардиальных проявлений новой коронавирусной инфекции [33].

Применение МРТ позволило выявить и описать случаи развития миокардита при COVID-19 (из-за возможной тропности вируса к клеткам миокарда) даже у лиц молодого возраста без ковидного пневмонита [34–36]. Изучение результатов магнитно-резонансной томографии сердца у 100 выздоровевших пациентов через 2 мес. показало наличие структурных изменений сердца у 78 чел., повышение содержания биомаркеров, указывающих на повреждение сердца, у 76 чел. и наличие признаков воспаления у 60 пациентов. Тот факт, что 78 % выздоровевших имели изменения сердца, означает, что сердце поражено у большинства пациентов, даже если болезнь COVID-19 не проявляется классическими сердечными симптомами, такими как стенокардия и боль в груди [37].

Российскими исследователями доказана возможность развития истинного вирусного лимфоцитарного миокардита у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [34, 38]. Для коронавирусного миокардита оказался характерным деструктивно-продуктивный васкулит мелких коронарных артерий с диффузным периваскулярным разрастанием соединительной ткани [6].

Наиболее часто у больных при коронавирусном миокардите наблюдаются псевдоин-фарктные изменения ЭКГ, вновь возникшие блокады ножек пучка Гиса и брадиаритмии с прогрессирующей атриовентрикулярной блокадой, а также удлинение интервала QT и различные желудочковые нарушения ритма [38, 39]. Установлено, что повышение уровня тропонина связано с риском развития злокачественных аритмий, таких как желудочковая тахикардия с переходом в фибрилляцию желудочков [35]. Патофизиологические механизмы в данном случае представлены гипоксией, развитием воспаления и нарушением метаболизма. Результаты другого исследования показали, что воспалительные цитокины, включая IL-6, оказывают на hERG-K1-каналы прямое действие, приводя к увеличению потенциала действия желудочков, что провоцирует риск развития жизнеугрожающих аритмий [37, 40]. Установлено также, что развитие аритмий связано с повышением уровня анти-миокардиальных антител (антитела к антигенам кардиомиоцитов и антитела гладкой мускулатуры) при миокардите, вызванном новой коронавирусной инфекцией. Предполагается наличие двух механизмов данного феномена: отражение общей высокой иммунно-воспали- тельной активности (и тяжести болезни в целом) и непосредственно поражение миокарда. Ключевым представляется вопрос о роли ан-тимиокардиальных антител в дальнейшем развитии болезни: можно ожидать как стихания их выработки на фоне регресса гипервоспалительного ответа, так и участия в поддержании хронического миокардита и развитии фиброза [33].

Наличие остаточного воспаления или фиброза в зависимости от типа повреждения миокарда может иметь различные последствия [41, 42]. Фиброз может вызывать него-могенность электрофизиологических свойств миокарда, лежащую в основе возникновения фибрилляции предсердий и многих желудочковых аритмий, раннее выявление и лечение которых могут улучшить долгосрочный прогноз пациентов, перенесших COVID-19.

У пациентов с COVID-19 возможно возникновение электрической нестабильности миокарда, повышающей риск развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной коронарной смерти. К показателям электрической нестабильности миокарда относятся удлинение и дисперсия интервала QT, микровольтная альтернация зубца Т, удлинение интервала Tp-Te и увеличение отношения Tp-Te/QT [39, 43–46]. Электрическая активность клеток субэндотелиальной зоны может быть повышена в случае ранней деполяризации миокарда.

Острое поражение миокарда у пациентов, госпитализированных с COVID-19, связано с более высокой заболеваемостью и смертностью. Поскольку SARS-CoV-2 является новым патогеном, нет данных о том, как острое течение COVID-19 может повлиять на фазу выздоровления или долгосрочное восстановление и функцию сердца [47]. На данный момент разработан определенный алгоритм ведения и лечения пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями новой коронавирусной инфекции, развившимися в краткосрочном периоде течения заболевания. Отмечается важность определения уровня тропонина, Д-димера и натрийуретического пептида как важных прогностических факторов [37].

Заключение. Таким образом, вирус SARS-Cov-2, закономерно поражая органы дыхания, обладает выраженной кардиотроп-ностью, обусловленной как механизмами проникновения в клетку, опосредованного рецепторами АПФ2, так и способностью повреждать миокард за счет системного воспаления, нарушения системы свертывания крови и дисбаланса доставки/потребления кислорода. Эти патологические процессы особенно значимы у больных с сопутствующими сердечнососудистыми заболеваниями, повышающими риск тяжелого течения и летального исхода при COVID-19. Миокардит и сердечная недостаточность не только являются типичными клиническими проявлениями коронавирусной инфекции, но и имеют отдаленные последствия для здоровья и трудоспособности пациентов [48].

Необходимость реабилитации больных после перенесенной коронавирусной инфекции обусловлена наличием и тяжестью функциональных нарушений в первую очередь со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы. К критериям успешного восстановления функционирования жизненно важных органов и систем после перенесенной коронавирусной инфекции относятся улучше-ние/нормализация показателей легочной вентиляции, восстановление уровня оксигенации крови, повышение толерантности к физической нагрузке в сочетании со снижением десатурации, исчезновением аритмий, уменьшением ишемии миокарда, стабилизацией артериального давления, снижением тревожности и исчезновением проявлений церебрального ангиодистонического синдрома.

Наиболее актуальной на данный момент является разработка патогенетически обоснованных программ обследования и реабилитации пациентов с COVID-19.