Клинико-лабораторная характеристика цитомегаловирусной инфекции у имуунокомпрометированных лиц в Самарской области

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) на сегодняшний день является одной из серьезных проблем здравоохранения. Возрастает актуальность этой инфекции в клинической практике, данная нозология выходит на первое место среди других герпесвирусных заболеваний по частоте встречаемости [1]. В целом около 90 % людей всего мира инфицированы цитомегаловирусом и при наличии состоятельного иммунитета заболевание протекает чаще в латентной форме [2]. Проведенные эпидемиологические исследования в Российской Федерации определили высокий уровень инфицированности населения ЦМВИ - 77,1 % (41,3-97,1 %), заболеваемость ЦМВИ составляет 1,16 на 100 тыс. населения. В Самарской области лиц позитивных по IgG ЦМВ - 97,1 %.

Для данного заболевания не существует четко очерченных возрастных границ, заражению подвержены как взрослые, так и дети. Разнообразие клинических проявлений, неоднородность механизмов и путей передачи, высокий процент осложнений объясняют трудности диагностики и, как следствие, нередко отсутствие специфической терапии данного заболевания [3]. За последние годы появилось много работ, посвященных особенностям течения цитомегаловирусной инфекции и ее ассоциации с другими герпесвирусами. В настоящее время активно изучаются и разрабатываются методы противовирусной терапии данной инфекции и воможности рационального применения иммуноориентированных препаратов [4].

Наиболее тяжелые формы ЦМВИ с поражением внутренних органов зарегистрированы в основном у иммунокомпроментированных лиц и новорожденных [5]. Значимой проблемой является цитомегаловирусная инфекция у онкологических больных, имеющих выраженную иммунодепрессию после проводимых курсов химиотерапии. По данным ряда авторов, самыми часто встречаемыми вирусами у онкологических больных являются представители герпесвирусного семейства (цитомегаловирус, вирус простого герпеса) [6]. Кроме того, во многих исследованиях отмечена ассоциация цитомегаловируса с развитием онкозаболеваний. Актуальной проблемой является наличие цитомегаловирусной инфекции при пересадке внутренних органов. Около 80 % пациентов, серопозитивных к цитомегаловирусу, после проведенной трансплантации органа имеют реактивацию вируса на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии [6].

Цель работы - оценка особенностей клинических проявлений цитомегаловирусной инфекции у иммунокомпетентных лиц в Самарской области. За последние 10 лет наблюдается рост ЦМВИ в структуре всех госпитализированных в инфекционную клинику ФГБОУ ВО СамГМУ Росздрава. Так, в 2009 году количество больных с ЦМВИ в клинике инфекционных болезней составило 3 человека, а в 2018 году 18 человек (рост более чем в 5 раз).

Проведен ретроспективный анализ клинических, эпидемиологических, лабораторных данных у 60 иммунокомпетентных больных с цитомегаловирусной инфекцией, проходивших лечение в инфекционном отделении № 1 Клиник ФГБОУ ВО СамГМУ Росздрава в 2016–2019 годах, из них у 25 диагностировали острую ЦМВИ в виде мононуклеозоподобной формы (1 группа), а у 35 человек - манифестную форму активной ЦМВИ в стадии реактивации (2 группа). Мужчин было 41 человека (68,3 %), женщин - 19 (31,6 %). Средний возраст мужчин составил 32,6 ± 5,81, женщин - 33,5 ± 4,82. Все наблюдавшиеся больные не имели признаков иммунной недостаточности (была исключена ВИЧ-инфекция, онкологические заболевания, иммуносупрессивная терапия, трансплантация органов и тканей). У 8,5 % пациентов в анамнезе имелись указания на наличие хронических воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих путей, у 6 % - хронического тонзиллита в компенсированной форме, у 4,2 % - хронического необструктивного бронхита. Подавляющее число больных были городскими жителями, из них 55 (91,6 %) - работающие (29 % - госслужащие, 43 % -работники коммерческих организаций, 19,6 % - частные предприниматели), остальные 5 человек (8 %) - не работали. У всех больных в динамике исследовались общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи. Для подтверждения диагноза проводились следующие методы:

• -    исследование крови на наличие антител класса IgM и IgG к ЦМВ методом ИФА;

• -    определение индекса авидности антител класса IgG к ЦМВ методом ИФА;

• -    исследование крови на присутствие ДНК ЦМВ;

• -    исследование слюны на наличие ДНК ЦМВ.

Острую форму ЦМВИ диагностировали на основании обнаружения антител класса IgM к ЦМВ при отрицательных антителах класса IgG или на основании обнаружения антител к ЦМВ класса IgM и класса IgG с авидностью менее 50 % и обнаружения ДНК ЦМВ в крови и/или слюне методом ПЦР. Реактивацию манифестной формы ЦМВ выявляли на основании определения антител класса IgG к ЦМВ с авидностью более 50 % и низким уровнем показателей антител IgM к ЦМВ (0,75–1,2) и обнаружения ДНК ЦМВ в крови и/или слюне методом ПЦР. У 58 человек (96,6 %) была зарегистрирована средняя степень тяжести, у 2 человек (3,4 %) – тяжелое течение болезни.

У пациентов 1 группы были получены следующие данные. Госпитализация больных происходила не ранее второй недели болезни, в среднем на 10–12 день болезни. Ни в одном из данных случаев заболевания диагноз ЦМВИ не был поставлен на догоспитальном этапе. Подавляющее большинство больных (64 %) имели направительный диагноз «Лихорадка неясного генеза». Начало заболевания было острым у 93 % пациентов. Отмечалось повышение температуры тела до 39 °С в 86 % случаев и до 40 °С в 14 % случаев. Длительность лихорадки в среднем составила 14–16 дней. У 60 % пациентов повышение температуры сопровождалось выраженной потливостью. Синдром лихорадки сочетался с синдромом интоксикации (общая слабость, быстрая утомляемость, головная боль, ломота в теле, снижение аппетита, сухость во рту) в 100 % случаев. У 60 % зафиксированы миалгии и артралгии. В 15 % случаев на фоне повышения температуры у больных обнаруживалась обильная пятнистопапулезных сыпь с преимущественной локализацией в области грудной клетки и верхнего плечевого пояса. Увеличение лимфатических узлов (подчелюстных у 72 %, шейных у 27 % и в одном случае – паховых) было зарегистрировано у 64 % пациентов. Лимфатические узлы были мягкоэластической консистенции, чувствительные при пальпации в диаметре от 0,7 см до 1,0 см. При проведении объективного осмотра у 84 % больных пальпировался нижний край печени на 1–2 см. ниже реберной дуги. Спленомегалия зафиксирована у 33 % пациентов. У всех пациентов с острой ЦМВИ обнаруживали патологические изменения со стороны дыхательных путей, так явления фарингита зарегистрированы у 53 % пациентов, трахеобронхита – у 33 %, острая пневмония диагностирована у 13 % (9 % – очаговая, 4 % – нижнедолевая). При этом у 10,2 % больных в анамнезе имелись указания на наличие хронического тонзиллита и хронического необструктивного бронхита. При проведении анализа лабораторных показателей в 1-й группе больных были получены следующие данные. В ОАК у 53,3 % больных определялся лимфоцитоз (от 45 до 60 %) у 20 % – моноцитоз (от 12 до 15 %) у 26 % – одновременное повышение лимфоцитов и моноцитов, у 13 % на фоне повышенного числа лимфоцитов (45–60 %) и моноцитов (до 15 %), встречались атипичные мононуклеары до 10–12 %. В биохимическом анализе крови у 73 % отмечалось одновременное повышение уровня АЛТ и АСТ, из них у 41 % больных увеличение трансаминаз было до 2N, у 22 % – до 5N, у 19 % – выше 5N. У подавляющего большинства пациентов (71 %) зарегистрировано повышение СРБ (у 56 % до 20 мг/л, у 44 % до 12–15 мг/л), у 64 % больных отмечено повышение щелочной фосфатазы (200–280 МЕ/л) и ГГТП (55–70 Ед/л) до 2N, у 45 % – повышение ЛДГ до 350–400 ЕД/л. При исследовании мочи была выявлена протеинурия – у 44 % больных, эритроцитурия – у 32 %, лейкоцитурия – у 73 %, бактериурия – у 49 %. больных. У 61 % больных острой ЦМВИ в крови была обнаружена ДНК цитомегаловируса, кроме того у 38 % ДНК ЦМВ обнаружена еще и в слюне.

При проведении анализа во 2-й группе больных были получены следующие результаты. Сроки госпитализации больных этой группы практически не отличались от сроков поступления в стационар больных с острой ЦМВИ и соответствовали 12–14 дню болезни. Болезнь начиналась остро в 65 % случаев, в 35 % заболевание начиналось постепенно. У подавляющего большинства больных (67 %) направительный диагноз был «лихорадка неясного генеза». У всех больных с реактивацией ЦМВИ в 100 % отмечался астеновегетативный синдром, проявляющийся выраженной общей слабостью. Повышение температуры тела до субфебрильного уровня отмечалось у 42 % пациентов, у 58 % – до фебрильных значений. Выраженную интоксикацию имели 38 % больных, у остальных 62 % отмечался умеренно выраженный синдром интоксикации. Миалгии и артралгии зафиксированы в 4,2 % случаев заболевания. Лимфаденопатия обнаружена у 46 % больных, гепатомегалия – у 67 % пациентов, спленомегалия – у 72 %. Поражение дыхательных путей в виде фарингита, тонзиллита, трахеобронхита регистрировалось у подавляющего большинства больных (82 %). Лабораторный скрининг у пациентов 2-й группы имел следующие результаты: у 62 % пациентов определялся лимфоцитоз (40–48 %), у 12 % – моноцитоз (11,5–13 %), у 18 % – одновременное увеличение лимфоцитов и моноцитов, у 9 % – атипичные мононуклеары до 10 %. При биохимическом исследовании крови у 53,3 % больных отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз, в основном в пределах 3–5N. Повышение СРБ в пределах до 15 мг/л регистрировалось у 48 % больных, ЛДГ до 350 ЕД/л – у 36 %. В общем анализе мочи выявлена протеинурия – у 35 % больных, эритроцитурия – у 30 %, лейкоцитурия – у 68 %, бактериурия – у 20 %. При этом 12 % больных имели в анамнезе хронические воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей. При проведении полимеразной цепной реакции получены следующие данные: ДНК ЦМВ обнаружена в слюне у 45 % пациентов, в крови – у 53 % и одновременно в слюне и крови – у 28,3 %.

Таким образом, проведенный нами анализ различных форм ЦМВИ говорит о том, что острая ЦМВИ имеет ряд клинико-лабораторных отличий от реактивации ЦМВИ. Острая форма характеризуется более выраженным синдромом лихорадки, практически во всех случаях острым началом заболевания, большей частотой выявления полиорганных поражений (чаще чем при реактивации ЦМВИ выявлялся синдром лимфаденопатии, экзантемы, поражение дыхательных путей, гепатомегалии). Лабораторные показатели при острой форме ЦМВИ отличались более выраженным моноцитозом и лимфомоноцитозом, повышением С-реактивного белка, более выраженным и частым повышением ферментов ЛДГ, АЛТ, АСТ. Всем больным с острой ЦМВИ и реактивацией в качестве этиотропной терапии назначался ганцикловир в дозировке 5 мг/кг 2 раза в сутки, длительность терапии в среднем составляла 20 дней. Кроме того, всем пациентам назначались средства патогенетической и симптоматической терапии. В процессе лечения проводилась оценка выраженности клинических и лабораторных показателей. Достоверных различий в динамике нормализации клинических и лабораторных проявлений в группе больных с острой ЦМВИ и реактивацией ЦМВИ на фоне терапии получено не было. Нормализация температуры тела у больных, как правило, наступала на 9–10-й день лечения. Выраженность синдрома интоксикации уменьшалась на 5–6-й день терапии, нормализация размеров печени и селезенки наступала не ранее 9–10 дня. Исчезновение ДНК цитомегаловируса из крови и слюны на фоне лечения ганцикловиром у большинства больных (87 %) происходило на 9–10-й день болезни, у 13 % – на 11–12-й день.

Описание манифестной формы ЦМВИ у иммуносохранных пациентов в литературе встречается редко. Представляем вашему вниманию клинический случай острой цитомегаловирусной инфекции у иммунокомпетентного больного:

Больной Л., 42 лет, поступил в инфекционное отделение № 1 клиник ФГБОУ ВО СамГМУ 29.03.2019 г. на 18-й день болезни. Пациент был доставлен машиной скорой медицинской помощи в экстренном порядке с направительным диагнозом: лихорадка неясного генеза.

При поступлении больной предъявлял жалобы на повышение температуры тела до 38–39 °С, выраженную слабость, головную боль, ломоту в теле, боли в мышцах и коленных суставах, потливость. Из истории болезни стало известно, что пациент заболел остро 12 марта, когда отметил появление сильной головной боли, выраженной слабости, температура тела повысилась до 38 °С. Самостоятельно принимал жаропонижающие средства (нурофен, антигриппин), видимого эффекта не было. На следующий день, на фоне сохраняющейся лихорадки, появились мышечные боли, потливость. На 3-й день болезни пациент обратился в поликлинику за медицинской помощью, был осмотрен участковым терапевтом, поставлен диагноз «острая респираторная вирусная инфекция», назначен ингавирин, сумамед, полоскания ротовой полости раствором фурациллина. На фоне проводимого лечения в течение 5 дней, состояние больного оставалось без положительной динамики: сохранялась лихорадка, выраженный астеновегетативный синдром, появились боли в коленных суставах. В амбулаторных условиях (поликлиника по месту жительства) больному проведены лабораторные исследования. В общем анализе крови (17.03.2019) отмечался лимфомоноцитоз (лимфоциты до 48 %, моноциты до 15 %) в биохимическом анализе крови – повышение уровня АЛТ до 75 Ед/л и СРБ до 7,5 мг/л. В общем анализе мочи – увеличенное количество лейкоцитов до 8 в поле зрения и клеток плоского эпителия до 12 в поле зрения. Повторно осмотрен врачом-терапевтом, поставлен диагноз обострение хронического пиелонефрита на фоне ОРВИ, назначен цефтриаксон 2,0 в сутки в/м. В течение последующих 10 дней лечения больной отмечал кратковременное улучшение самочувствия: температура тела периодически снижалась до субфебрильных цифр, однако, сохранялась выраженная слабость, боли в суставах, был резко снижен аппетит, появилась сухость во рту. 29.03.2019 г. бригадой скорой медицинской помощи пациент был доставлен в инфекционную клинику СамГМУ. Эпидемиологический анамнез: за последний месяц пациент контактировал по месту работы с людьми, имеющими признаки катаральных явлений. За пределы Самарской области последние 3 месяца не выезжал. Наличие хронических заболеваний: остеохондроз шейного и грудного отделов, хронический гастрит, вазомоторный ринит. Оперативных вмешательств, гемотрансфузий – не было. Наличие вредных привычек (курение, алкоголь, наркомания) – отрицает. Последние 3 месяца пациент отмечал повышенные нагрузки по месту своей профессиональной деятельности (работает юристом в адвокатском бюро), рабочий день длился около 12 часов ежедневно, приходилось работать без выходных.

При поступлении состояние больного средней степени тяжести. Сознание ясное. Температура тела 37,8 °С. Кожный покров обычной окраски, чистые. Менингеальные знаки отрицательные. Осмотр зева: задняя стенка глотки гиперемирована, небные миндалины не увеличены, неярко гиперемированы, налетов нет. Пальпируются переднешейные и подчелюстные лимфатические узлы, диаметром до 1 см, болезненные. Костно-суставная система без видимой патологии. В легких дыхание везикулярное, хрипы отсутствуют, число дыханий 17 в минуту. Тоны сердца ритмичные, АД = 125 и 70 мм рт. ст., ЧСС = 85 в минуту. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень увеличена, выступает на 2 см из-под края реберной дуги, мягко-эластической консистенции, селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Дизурических явлений нет. Поставлен предварительный диагноз – лихорадка неясного генеза. Проведены обследования (29.03.2019). В гемограмме – эритроциты – 4,47×1012/л, гемоглобин – 128 г/л, лейкоциты 8,6×109/л, нейтрофилы – 24,5 %, лимфоциты – 61 %, моноциты – 11,2 %, атипичные мононуклеары – 10 %, плазматизация моноцитов, лимфоцитов, тромбоциты – 408×109/л, СОЭ – 20 мм/ч. В биохимическом анализе крови: общий белок – 73,7 г/л, СРБ – 8,8 мг/л, ревматоидный фактор – 39,6 МЕ/л, ЛДГ – 500 Ед/л, мочевина – 4,4 ммоль/л, креатинин – 97,1 мкмоль/л, глюкоза – 5,8 ммоль/л, антистрептолизин «О» - 96,6 МЕ/л, ГГТП – 98 Ед/л, билирубин общий – 16,5 мкмоль/л, АЛТ – 107,5 Ед/л, АСТ – 40,5 Ед/л, К+ – 4,55 ммоль/л, Na+ – 147 ммоль/л, фибриноген – 2,55 г/л. Общий анализ мочи (29.03.2019) – прозрачная, реакция кислая, белок – 0,5 г/л, сахар – отр, удельный вес – 1020, лейкоциты – 10–12 в поле зрения, эритроциты – не обнаружены, слизь++, бактерии++. Исследование крови методом ПЦР от 29.03.2019 г.:

• -    ДНК ВЭБ – отрицательный;

• -    ДНК ВПГ 1 и 2 тип – отрицательный;

• -    ДНК ЦМВ – положительно.

Исследование ротовой жидкости методом ПЦР (на ДНК вирусов):

• -    ДНК ВЭБ – отрицательный;

• -    ДНК ВПГ 1 и 2 тип – отрицательный;

• -    ДНК ЦМВ – положительно.

ИФА на наличие антител к ЦМВ (29.03.2019) – ЦМВ IgM – положительные, IgG – отрицательные. Исследование крови методом ИФА на ВИЧ (29.03.2019) – антитела к ВИЧ не обнаружены. Микрореакция на сифилис (29.03.2019) – отрицательно. Маркеры вирусных гепатитов: HbsAg – не обнаружен, Aнти-HCV сум. – не обнаружены.

Рентгенограмма органов грудной клетки (30.03.2019) – очаговых и инфильтративных изменений не обнаружено.

Поставлен диагноз: приобретенная острая цитомегаловирусная инфекция, мононуклеозоподобный синдром, средней степени тяжести. Проведена этиотропная и патогенетическая терапия: ганцикловир 250 мг в/в капельно 2 раза в день, ремаксол 400 мл в/в капельно через день, натрия хлорид 0,9 % – 400 мл, глюкоза 5 % – 200 мл, аскорбиновая кислота 5 % – 6 мл в/в капельно, адеметионин 400 мг в/в струйно. Продолжительность лечения составила 10 дней. В процессе лечения оценивалась динамика клинических проявлений заболевания. Регресс клинических симптомов (нормализация температуры, отсутствие артралгий, миалгий и выраженного астеновегетативного синдрома, сокращение размеров печени) отмечался на 6 день лечения. При контрольном исследовании крови на наличие ДНК ЦМВ на 8-й день лечения, ДНК вируса не обнаруживалась. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями об исследовании иммунного статуса для решения вопроса о назначении иммунокорригирующей терапии.

Исходя из всего вышесказанного, нужно подчеркнуть необходимость этиологической расшифровки каждого случая заболевания цитомегаловирусной инфекции, для своевремен- ного начала терапии и положительных результатов лечения при отсутствии серьезных осложнений. Одним из главных аспектов этой проблемы является динамическое наблюдение и обследование пациентов с герпесвирусными заболеваниями, так как однократно проведенные лабораторные обследования не всегда могут объективно отражать сути происходящего патологического процесса.