Клинико-лабораторная оценка эффективности антиоксидантной терапии в коррекции возраст-ассоциированных нарушений адаптационной реактивности детрузора

экспериментальная урология экспериментальная и клиническая урология № 3 2025

Настоящая статья является частью диссертацион ной работы, посвященной изучению клинико-патоге нетических аспектов применения антиоксидантов в коррекции возрастной дисфункции мочевого пузыря («сенильный мочевой пузырь»). Предыдущая статья была посвящена исследованию патогенетических аспектов использования антиоксидантов в коррекции возраст-ассоциированных изменений мочевого пу зыря в эксперименте. В исследовании рассматриваются особенности использования антиоксидантной терапии у пациентов с целью анализа ее клинической эффек тивности и оценки потенциала применения данного подхода в медицинской практике [1].

Старение охватывает все физиологические системы организма и сопровождается постепенными функциональными изменениями, в том числе в мочевыделительной системе. Согласно концепции воспалительного старения (inflammaging), ключевую роль в этом процессе играет хроническое низкоуровневое воспаление, связанное с окислительным стрессом и активацией профибротических механизмов [2, 3]. Все большее количество исследований подтверждает ключевую роль хронического воспаления в патогенезе возрастных заболеваний и дисфункций [2-4]. Тем не менее, потенциал терапевтического вмешательства в процессы inflammag-ing, особенно в рамках геропротективных подходов и коррекции возрастных изменений мочевого пузыря, остается недостаточно изученным.

На основании полученных нами ранее экспери ментальных данных установлено, что совокупное воз действие low-grade inflammation (низкоуровневое воспаление), окислительного стресса, нарушений со судистой регуляции и процессов фиброзирования формирует взаимосвязанный патогенетический кас кад,лежащий в основе концепции воспалительного старения, опосредованного фиброзом (fibrosis-medi ated inflameaging). Данный механизм, согласно резуль татам наблюдений, является важным звеном в развитии возрастных морфофункциональных перестроек в стенке мочевого пузыря, а применение антиоксидант ной терапии (альфа-липоевая кислота (α-ЛК) в сочетание с коэнзимом Q10 (CoQ10)) приводит к снижению маркеров воспалительного старения как на системном (сыворотка крови), так и на органном (гомогенат моче вого пузыря) уровнях [1, 5].

Учитывая выявленные патофизиологические механизмы, представляется актуальным исследование по тенциала фармакологической коррекции указанных нарушений с применением препаратов,обладающих подтвержденными противовоспалительными и анти оксидантными свойствами [6]. Их предполагаемое воз действие направлено на ключевые элементы патогенеза, лежащего в основе возраст-ных морфофункцио нальных изменений детрузора. Соединения с анти оксидантной активностью,а также субстанции,спо-собные инактивировать свободные радикалы,тради ционно рассматриваются как ключевые элементы в стратегиях геропротекции. Несмотря на широкое рас пространение этих веществ в антивозрастной терапии, имеющиеся на сегодняшний день публикации не пре доставляют достаточных клинико-лабораторных дока зательств их эффективности, особенно в контексте коррекции возрастно-ассоциированных нарушений функций мочевого пузыря. Только отдельные исследо вания демонстрируют положительный эффект ряда антиоксидантных средств, включая пентоксифиллин и ликопин,на снижение выраженности воспалительных процессов [7-12].

В нескольких исследованиях также отмечалось снижение уровней воспалительных цитокинов благо даря антиоксидантным добавкам,таким как селен и витамин Е в форме α-токоферола и γ-токоферола, что свидетельствует о потенциальной пользе этих веществ при хронических воспалительных состояниях [13]. Данные о воздействии α-ЛК на показатели воспаления до сих пор вызывает дискуссии. Предполагается, что α-липоевая кислота реализует противовоспалитель ный эффект за счет подавления окислительного стрес са, ингибирования NF-κB и активации антиоксидант ных ферментов [14-16].

Работа M.G. Carbonell и соавт. показала значи тельное понижение уровней С-реактивного белка и фактора некроза опухоли альфа у людей с ожирением после приема 800 мг α-ЛК в день на протяжении четы рех месяцев [9]. Однако другие исследования длитель ностью от двух недель до года и с дозировками от 600 до 1000 мг в день у пациентов с нарушенной толерант ностью к глюкозе выявили неоднозначные результаты что может объясняться различиями в дизайне иссле дований, характеристиках испытуемых, дозировках и продолжительности лечения [11, 12].

Таким образом, учитывая полученные нами ранее экспериментальные данные, продемонстрировавшие высокую эффективность антиоксидантной терапии с применением α-ЛК в коррекции возрастных изменений детрузора в модели на животных, а также приводимые выше результаты клинических исследований, подтвер ждающих еe способность снижать выраженность си стемного воспаления у людей, можно предположить, что использование α-липоевой кислоты в клинической практике будет способствовать замедлению прогресси рования возрастной дисфункции детрузора. При этом совместное применение α-ЛК с СоQ10, согласно нашим экспериментальным данным, является особенно пер спективным, поскольку обеспечивает более выражен ную защиту тканей мочевого пузыря от повреждающего воздействия низкоуровнего воспаления, чем использо вание α-ЛК в качестве монотерапии.

Цель. Проанализировать клинико-лабораторную эффективность антиоксидантной терапии, основан ной на применении α-ЛК и СоQ10, в контексте коррек ции возрастных нарушений функционального состо яния мочевого пузыря у лиц пожилого возраста.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование было одобрено локальным этиче ским комитетом ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России (протокол №57 от 19.09.2022 года).

Исследование было выполнено в формате рандо мизированного, односторонне слепого, плацебо-конт ролируемого протокола. В него были включены 98 пациентов, которые посредством случайной выборки были распределены на две сопоставимые группы:

Первая группа (n=49) в ходе терапии получала комбинацию α-ЛК в суточной дозе 600 мг и СоQ10 в дозировке 20 мг в сутки.

Вторая группа (n=49) выступала в качестве конт роля и получала плацебо-препараты, не содержащие активных веществ.

Исследование длилось 24 месяца, включая 12 ме сяцев активной терапии и последующие 12 месяцев ак тивного наблюдения без терапии.

В течение исследования в группе терапии 6 паци ентов отозвали свое согласие на участие, а 7 были уте ряны для последующего наблюдения. В группе плацебо 4 пациента отказались от участия, и еще 5 вы пали из наблюдения. Таким образом, исследование за вершили 36 пациентов в группе терапии и 40 пациентов в контрольной группе.

Подробная клиническая характеристика пациен тов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Table 1. Clinical characteristics of the patients

Показатели Inducators	АЛК+ккоэнзим Q10, n=36 ALA+coenzyme Q10	Плацебо, n=40 Placebo, n=40	p
Возраст (годы) Аge (years)	66,4 ± 7,7	65,3 ± 6,1	0,95
Мужчины, n (%) Males, n (%)	17 (47,2)	18 (45)	0,53
Женщины, n (%) Women, n (%)	19 (52,3)	22 (55)	0,61
Индекс массы тела, кг/м² Body mass index kg/m2	29,6±4,8	29,0±2,5	0,2
Ишемическая болезнь сердца, n (%) Coronary heart disease, n (%)	4 (11,1)	5 (12,5)	0,78
Компенсированный сахарный диабет, n (%) Compensated diabetes mellitus, n (%)	5 (13,8)	5 (12,5)	0,85
Контролируемая артериальная гипертензия, n (%) Controlled arterial hypertension, n (%)	17 (47,2)	18 (45,0)	0,91
Хроническая болезнь почек (1-2 стадии), n (%) Chronic kidney disease (stages 1-2), n (%)	3 (8,3)	5 (12,5)	0,94
Курение, n (%) Smoking, n (%)	1 (2,7)	3 (7,5)	0,5

В исследование были включены пациенты,соот ветствующие следующим требованиям:

• •    возраст пациента – 45 лет и старше;

• •    подписанное информированное согласие на уча стие в исследовании;

• •    наличие умеренно выраженных или выражен ных симптомов нижних мочевых путей, что подтвер ждалось суммарным баллом более 8 по шкале IPSS.

Пациенты не допускались к участию в исследовании при наличии одного или более из следующих факторов:

• •    диагностированные заболевания предстатель ной железы;

• •    острые или хронические инфекции мочевыво дящих путей;

• •    алкогольная или наркотическая зависимость;

• •    отсутствие возможности обеспечить динамиче ское наблюдение в течение двух лет;

• •    наличие установленной гиперчувствительности к любому из компонентов исследуемых препаратов;

• •    тяжелые соматические,инфекционные или им мунодефицитные состояния, препятствующие без опасному участию в исследовании;

• •    диагностированные злокачественные новообра зования,предраковые состояния либо их наличие в анамнезе в течение последних пяти лет.

После рандомизации пациенты продолжали со путствующую терапию: антигипертензивная терапия – 46%, сахароснижающая терапия – 13,1%, антиагрегант ная терапия – 11,8%, липидснижающая терапия – 9,2%. За три месяца до включения в исследование и в тече ние всего периода лечения и наблюдения (24 месяца) пациенты не принимали препаратов: альфа-адрено блокаторов, антихолинергетиков, для заместительной гормональной терапии, растительных препаратов и до бавок (экстракт пальмы сереноа).

Для оценки воспаления низкой интенсивности, ассоциированного с возрастными изменениями, использовались следующие серологические маркеры:фактор некроза опухолей альфа (TNF-α), антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL1RA) и интерлейкин-6 (IL-6).

Для характеристики эндотелиальной дисфункции определяли уровни эндотелина-1 (ET-1), специфиче ской молекулы эндотелиальных клеток-1 (ESM-1) и ин терлейкина-1 бета (IL-1β).

Оценка профибротической активности тканей проводилась путем определения концентраций транс формирующего фактора роста бета-1 (TGF-β1) и фак тора роста соединительной ткани (CTGF).

Все указанные показатели определялись методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использова нием тест-наборов производителей Fine Biotech, Cus abio и Puda Scientific.

Интенсивность процессов перекисного окисления липидов оценивалась по уровням 8-изопростана (ELISA, Cayman, США), малонового диальдегида (по методике

И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили, 1977) [17], активности каталазы (по методу Aebi в модификации М.А. Королюка и Л.И. Ивановой, 1988) [18], а также содержанию диеновых конъюгатов (по методике И.Д. Стальной, 1977) [19].

Клиническая выраженность СНМП оценивалась с применением международной шкалы IPSS (International Prostate Symptom Score – M еждународная система суммарной оценки заболеваний предстательной железы).

Анализ полученных данных проводился с применением программных пакетов STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc., 2011) и Jamovi. Для переменных с нормальным распределением вычислялись средние значения и стандартные отклонения (M±SD). В случаях, когда данные не соответствовали нормальному распределению, указывались медиана и межквартильный размах (Me [Q1; Q3]). Оценка статистической значимости различий между связанными измерениями выполнялась с использованием критерия Фридмана с последующим апостериорным сравнением по методу Дурбина-Коновера. Для независимых групп с нормальным распределением применялся t-критерий Стьюдента. Корреляционный анализ осуществлялся с использованием коэффициента Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Показатели маркеров низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления (TNF-α, IL-6, IL1RA) у пациентов, принимающих α-ЛК в комбинации с СоQ10, представлены в таблице 2 и сравнены с группой плацебо в динамике 24 месяцев, включая 12 месяцев активной терапии и последующие 12 месяцев активного наблюдения без терапии.

Анализ динамики маркеров воспаления продемонстрировал выраженные различия между исследуемыми группами. У пациентов, получавших комбинированную антиоксидантную терапию, к 6-му месяцу лечения было зафиксировано статистически значимое снижение уровней воспалительных цитокинов по сравнению с контрольной группой. Сниженные значения сохранялись без существенных колебаний до 15-го месяца наблюдения.

Начиная с 18-го месяца, наблюдалась тенденция к умеренному увеличению концентраций воспалительных маркеров, однако даже к 24-му месяцу их уровни не достигали исходных значений, оставаясь ниже базовой линии, зафиксированной на момент включения в исследование. В группе, получавшей плацебо, достоверных изменений концентраций воспалительных маркеров за весь период наблюдения выявлено не было.

Наибольшая выраженность противовоспалительного эффекта приходилась на 6-й месяц терапии, без дальнейшего прироста при продолжении лечения. Продолжительность сохраняющегося эффекта после завершения приема составляла не менее трех месяцев для TNF-α и IL1RA и до шести месяцев – для IL-6 (табл. 2).

Результаты исследования динамики уровней мар керов эндотелиальной дисфункции представлены в таблице 3.

У пациентов, получавших антиоксидантную тера пию, уже к 6-му месяцу отмечалось достоверное сни жение уровней ET-1, IL-1β и ESM1 по сравнению с группой плацебо. Этот эффект сохранялся до 15-го ме сяца, после чего наблюдался умеренный рост показате лей, однако даже к 24-му месяцу они оставались ниже исходных значений; в группе плацебо значимых изме нений выявлено не было.

Таблица 2. Сравнение маркеров низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления крови между группой лечения и плацебо

Table 2. Comparison of blood markers of low-grade age-associated inflammation between the treatment and placebo groups

Показатели Inducators		0 месяцев 0 months	6 месяцев 6 months	12 месяцев 12 months	15 месяцев 15 months	18 месяцев 18 months	24 месяца 24 months	p
TNF-α (пг/мл)	α-ЛК+СоQ10 n=36	8,9 ± 1,1	6,1 ± 0,8	6,1 ± 0,7	6,7 ± 0,5	8,8 ± 0,8	8,5 ± 0,9	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо, n=40 placebo	8,35 ± 0,9	8,7 ± 0,7	8,4 ± 0,8	8,5 ± 0,7	8,1 ± 0,7	8,3 ± 0,9	–
	р	0,55	0,021	0,03	0,04	0,87	0,94	–
IL-6 (пг/мл)	α-ЛК+СоQ10	2,8 ± 0,2	2,2 ± 0,2	2,3 ± 0,1	2,2 ± 0,2	2,1 ± 0,1	2,9 ± 0,4	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо placebo	2,6 ± 0,2	2,7 ± 0,1	2,8 ± 0,1	2,7 ± 0,1	2,7 ± 0,2	2,7 ± 0,3	–
	р	0,3	0,03	0,04	0,03	0,03	0,5	–
IL1RA (пг/мл)	α-ЛК+СоQ10	184,0±11,2	144,1±12,7	134,1±16,7	136,9,±12,3	174,1±19,2	192,5±21,9	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо placebo	191,1±17,1	187,3±15,2	182,1±13,3	184,1±16,8	181,1±17,9	221,1±12,1	–
	р	0,7	0,03	0,03	0,02	0,7	0,5	–

Примечание: * значение p <0,05 при сравнении показателей между группами: р ^0-6 – на месяцах 0 и 6; р ^0-12 – на месяце 0 и 12; р ^0-15 – на месяце 0 и 15; р ^0-18 – на месяце 0 и 18; р ^0-24 – на месяце 0 и 24; р ^6-12 – на месяце 6 и 12; р ^6-15 – на месяце 6 и 15; р ^6-18 – на месяце 6 и 18; р ^6-24 – на месяце 6 и 24; р ^12-15 – на месяце 12 и 15; р ^12-18 – на месяце 12 и 18; р ^12-24 – на месяце 12 и 24; р ^15-18 – на месяце 15 и 18; р ^15-24 – на месяце 15 и 24; р ^18-24 – на месяце 18 и 24 **значения р при сравнении группы терапии и плацебо.

Note: * p <0.05 when comparing the parameters between the groups: p ^0-6 – at months 0 and 6; p ^0-12 – at months 0 and 12; p ^0-15 – at months 0 and 15; p ^0-18 – at months 0 and 18; p ^0-24 – at months 0 and 24; p ^6-12 – at months 6 and 12; p ^6-15 – at months 6 and 15; p ^6-18 – at months 6 and 18; p ^6-24 – at months 6 and 24; p ^12-15 – at months 12 and 15; p ^12-18 – at months 12 and 18; p ^12-24 – at months 12 and 24; p ^15-18 – at months 15 and 18; p ^15-24 – at months 15 and 24; p ^18-24 – at month 18 and 24 ** p values when comparing the treatment group and placebo

Таблица 3. Сравнение показателей статуса эндотелиальной дисфункции крови между группой лечения и плацебо Table 3. Comparison of blood endothelial dysfunction markers between the treatment and placebo groups

Показатели Inducators		0 месяцев 0 months	6 месяцев 6 months	12 месяцев 12 months	15 месяцев 15 months	18 месяцев 18 months	24 месяца 24 months	p
ET-1 (пг/мл)	α-ЛК+СоQ10 n=36	39,7±3,0	30,1±2,7	33,1±3,3	34,6±2,4	40,1±5,2	38,1±4,9	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо, n=40 placebo	43,7±4б,3	44,7±3,5	45,5±3,9	46,5±5,4	44,9±4,3	39,2±4,5	–
	р	0,41	0,01	0,02	0,04	0,53	0,61	–
IL-1β (пг/мл)	α-ЛК+СоQ10	451,1±27,9	411,1±19,1	402,1±19,1	412,8±17,3	432,8±39,1	442,8±31,9	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо placebo	489,±31,2	499,1±21,0	471,3±22,9	469,9±17,0	466,3±29,8	477,3±27,7	–
	р	0,36	0,01	0,04	0,02	0,4	0,3	–
ESM1 (пг/мл)	α-ЛК+СоQ10	614,8±29,0	538,8±29,0	531,8±31,2	553,7±33,2	621,1±39,1	610,8±33,1	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо placebo	646,1±39,4	634,1±31,1	649,8±32,8	659,2±27,1	632,8±33,8	631,1±32,2	–
	р	0,5	0,03	0,01	0,03	0,4	0,6	–

Примечание: * значение p <0,05 при сравнении показателей между группами: р ^0-6 – на месяцах 0 и 6; р ^0-12 – на месяце 0 и 12; р ^0-15 – на месяце 0 и 15; р ^0-18 – на месяце 0 и 18; р ^0-24 – на месяце 0 и 24; р ^6-12 – на месяце 6 и 12; р ^6-15 – на месяце 6 и 15; р ^6-18 – на месяце 6 и 18; р ^6-24 – на месяце 6 и 24; р ^12-15 – на месяце 12 и 15; р ^12-18 – на месяце 12 и 18; р ^12-24 – на месяце 12 и 24; р ^15-18 – на месяце 15 и 18; р ^15-24 – на месяце 15 и 24; р ^18-24 – на месяце 18 и 24 **значения р при сравнении группы терапии и плацебо.

Note: * p <0.05 when comparing the parameters between the groups: p ^0-6 – at months 0 and 6; p ^0-12 – at months 0 and 12; p ^0-15 – at months 0 and 15; p ^0-18 – at months 0 and 18; p ^0-24 – at months 0 and 24; p ^6-12 – at months 6 and 12; p ^6-15 – at months 6 and 15; p ^6-18 – at months 6 and 18; p ^6-24 – at months 6 and 24; p ^12-15 – at months 12 and 15; p ^12-18 – at months 12 and 18; p ^12-24 – at months 12 and 24; p ^15-18 – at months 15 and 18; p ^15-24 – at months 15 and 24; p ^18-24 – at month 18 and 24

** p values when comparing the treatment group and placebo

Результаты исследования изменений уровней по казателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) представлены в таблице 4.

Анализ изменений биомаркеров ПОЛ – диеновых конъюгатов и малонового диальдегида – выявил выраженное снижение их уровней у пациентов основной группы к 6-му месяцу терапии по сравнению с группой плацебо. Достигнутый антиоксидантный эффект сохранялся в течение последующих шести месяцев лечения, не демонстрируя тенденции к дальнейшему усилению.

После завершения активной фазы терапии сохраняющийся эффект регистрировался еще на протяжении как минимум трех месяцев (до 15-го месяца наблюдения).

С 18-го месяца отмечалось постепенное повышение уровней ПОЛ-маркеров, однако даже к 24-му месяцу их значения не возвращались к исходным, оставаясь статистически ниже базового уровня. В то же время, в отличие от результатов, полученных нами ранее в доклинической модели на животных, в настоящем клиническом исследовании не было зафиксировано существенного влияния на систему ферментативной антиоксидантной защиты: активность каталазы не демонстрировала значимых различий между группами и оставалась стабильной на протяжении всего 24-месячного периода наблюдения.

Как показано в таблице 5, у пациентов, получав ших антиоксидантную терапию, уже к 6-му месяцу

Таблица 4. Сравнение показателей перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты крови между группой лечения и плацебо

Table 4. Comparison of blood lipid peroxidation and antioxidant defense system markers between the treatment and placebo groups

Показатели Inducators		0 месяцев 0 months	6 месяцев 6 months	12 месяцев 12 months	15 месяцев 15 months	18 месяцев 18 months	24 месяца 24 months	p
Диеновые конъюгаты (ммоль/л) Diene conjugates (mmol/L)	α-ЛК+СоQ10 n=36	51,2±4,5	34,8±4,3	32,7±5,2	36,1±5,6	54,6±9,1	51,1±8,1	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо, n=40 placebo	49,4±6,3	51,8±7,3	53,5±6,8	53,9±6,9	50,2±7,2	53,4±9,3	–
	р	0,6	0,04	0,02	0,04	0,6	0,6	–
Малонo-вый диальдегид (ммоль/л) malondialdehyde (mmol/L)	α-ЛК+СоQ10	60,4±9,3	40,1±4,9	41,7±4,5	43,1±4,7	55,3±5,0	57,4±6,2	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо placebo	56,2±8,9	55,1±5,2	57,5±6,5	56,5±4,4	54,9±,9,1	55,2±6,1	–
	р	0,3	0,04	0,04	0,04	0,6	0,5	–
Активность каталазы (мкат/л) catalase activity (mkat/l)	α-ЛК+СоQ10	32,5±6,3	34,5±5,4	31,9±623	29,9±4,1	31,5±5,1	35,9±7,3	–
	Плацебо placebo	31,5±5,2	36,5±6,6	31,1±9,2	33,5±3,8	30,2±6,2	38,1±8,1	–
	р	0,3	0,1	0,5	0,09	0,2	0,08	–

Примечание: * значение p <0,05 при сравнении показателей между группами: р ^0-6 – на месяцах 0 и 6; р ^0-12 – на месяце 0 и 12; р ^0-15 – на месяце 0 и 15; р ^0-18 – на месяце 0 и 18; р ^0-24 – на месяце 0 и 24; р ^6-12 – на месяце 6 и 12; р ^6-15 – на месяце 6 и 15; р ^6-18 – на месяце 6 и 18; р ^6-24 – на месяце 6 и 24; р ^12-15 – на месяце 12 и 15; р ^12-18 – на месяце 12 и 18; р ^12-24 – на месяце 12 и 24; р ^15-18 – на месяце 15 и 18; р ^15-24 – на месяце 15 и 24; р ^18-24 – на месяце 18 и 24 **значения р при сравнении группы терапии и плацебо.

Note: * p <0.05 when comparing the parameters between the groups: p ^0-6 – at months 0 and 6; p ^0-12 – at months 0 and 12; p ^0-15 – at months 0 and 15; p ^0-18 – at months 0 and 18; p ^0-24 – at months 0 and 24; p ^6-12 – at months 6 and 12; p ^6-15 – at months 6 and 15; p ^6-18 – at months 6 and 18; p ^6-24 – at months 6 and 24; p ^12-15 – at months 12 and 15; p ^12-18 – at months 12 and 18; p ^12-24 – at months 12 and 24; p ^15-18 – at months 15 and 18; p ^15-24 – at months 15 and 24; p ^18-24 – at month 18 and 24 ** p values when comparing the treatment group and placebo

Таблица 5. Сравнение профибротических цитокинов крови между группой лечения и плацебо

Table 5. Comparison of blood profibrotic cytokine levels between the treatment and placebo groups

Показатели Inducators		0 месяцев 0 months	6 месяцев 6 months	12 месяцев 12 months	15 месяцев 15 months	18 месяцев 18 months	24 месяца 24 months	p
TGF beta 1 (нг/мл)	α-ЛК+СоQ10 n=36	44,0±4,1	27,0±4,8	28,9±5,1	25,9±5,2	38,3±5,9	39,1±6,5	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо, n=40 placebo	46,0±6,2	43,0±5,6	44,3±5,7	45,3±4,2	46,0±7,2	43,2±7,2	–
	р	0,3	0,03	0,04	0,04	0,4	0,4	–
CTGF (пг/мл)	α-ЛК+СоQ10	239,3±33,1	163,9±12,8	167,2±13,1	177,0±11,9	173,2±12,1	233,1±26,0	р 0-6 , р 0-12 , р 6-18 , р 12-18 р 6-24 , р 12-24
	Плацебо placebo	219,3±43,9	214,1±15,4	222,9±16,4	222,1±19,2	217,1±17,9	225,1±24,1	–
	р	0,7	0,03	0,01	0,04	0,04	0,6	–

Примечание: * значение p <0,05 при сравнении показателей между группами: р ^0-6 – на месяцах 0 и 6; р ^0-12 – на месяце 0 и 12; р ^0-15 – на месяце 0 и 15; р ^0-18 – на месяце 0 и 18; р ^0-24 – на месяце 0 и 24; р ^6-12 – на месяце 6 и 12; р ^6-15 – на месяце 6 и 15; р ^6-18 – на месяце 6 и 18; р ^6-24 – на месяце 6 и 24; р ^12-15 – на месяце 12 и 15; р ^12-18 – на месяце 12 и 18; р ^12-24 – на месяце 12 и 24; р ^15-18 – на месяце 15 и 18; р ^15-24 – на месяце 15 и 24; р ^18-24 – на месяце 18 и 24 **значения р при сравнении группы терапии и плацебо.

Note: * p<0.05 when comparing the parameters between the groups: p0-6 – at months 0 and 6; p0-12 – at months 0 and 12; p0-15 – at months 0 and 15; p0-18 – at months 0 and 18; p0-24 – at months 0 and 24; p6-12 – at months 6 and 12; p6-15 – at months 6 and 15; p6-18 – at months 6 and 18; p6-24 – at months 6 and 24; p12-15 – at months 12 and 15; p12-18 – at months 12 and 18; p12-24 – at months 12 and 24; p15-18 – at months 15 and 18; p15-24 – at months 15 and 24; p18-24 – at month 18 and 24 **p values when comparing the treatment group and placebo наблюдалось достоверное снижение уровней TGF-β1 и CTGF по сравнению с плацебо. Снижение сохраня лось до 15-го месяца для TGF-β1 и до 18-го – для CTGF, однако к 24-му месяцу оба показателя прибли зились к исходным значениям.

Результаты сравнения суммарной оценки симп томов нижних мочевых путей в баллах (шкала IPSS) представлены в таблице 6.

Применение комбинированной терапии с α-ЛК и СоQ10 привело к достоверному снижению выраженности симптомов нижних мочевых путей по шкале IPSS, при этом статистически значимое различие по сравнению с группой плацебо было зафиксировано к 12-му месяцу наблюдения. Полученный терапевтический эффект сохранялся на протяжении как минимум трех месяцев после завершения приема препаратов (до 15-го месяца исследования). Начиная с 18-го месяца, была зафиксирована тенденция к постепенному увеличению IPSS-баллов, а к 24-му месяцу (спустя год после прекращения терапии) тяжесть симптоматики приблизилась к исходному уровню.

Сходная динамика наблюдалась и при оценке симптомов гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП)

с использованием шкалы OABSS (Overactive Bladder Symptom Score – Опросник для оценки симптомов ги перактивного мочевого пузыря): в группе, получав шей активную терапию, отмечалось клинически значимое улучшение показателей по сравнению с группой плацебо (табл. 7). На протяжении наблюдения (0-24 месяца) пациенты, принимавшие комбинацию α ЛК+СоQ10, демонстрировали статистически значимое снижение выраженности симптомов ГАМП, оценивае мых по шкале OABSS, на 12-й и 15-й месяц исследова ния ( p =0,01). Далее на 18 и 24 месяцах наблюдения показатели вновь приблизились к исходным значе ниям, нивелируя различия с плацебо-группой ( p =0,2 и p =0,4 соответственно).

Для выявления взаимосвязей между лаборатор ными биомаркерами и клинической симптоматикой был проведен корреляционный анализ. Оценивались показатели воспаления низкой интенсивности,эндо телиальной дисфункции,перекисного окисления ли пидов, активности антиоксидантной системы и профибротических цитокинов в сопоставлении с бал лами по шкале IPSS и шкале OABSS. Результаты ана

Таблица 6. Сравнение результатов заполнения опросника IPSS пациентами группы лечения и плацебо

Table 6. Comparison of IPSS questionnaire results between the treatment and placebo groups

Показатели Inducators		0 месяцев 0 months	6 месяцев 6 months	12 месяцев 12 months	15 месяцев 15 months	18 месяцев 18 months	24 месяца 24 months	p
IPSS*	α-ЛК+СоQ10 n=36	19,6 ± 3,1	14,3 ± 2,1	12,1 ± 2,1	13,6 ± 2,4	14,2 ± 3,1	19,8 ± 2,3	р 0-12
	Плацебо, n=40 placebo	21,3 ± 5,8	21,2± 3,2	22,8 ± 5,5	20,8 ± 2,5	19,3 ± 3,5	22,3 ± 2,9	–
	р	0,63	0,14	0,03	0,04	0,42	0,54	–

Примечание: * IPSS (International Prostate Symptom Score) –- международная система суммарной оценки симптомов болезней предстательной железы в баллах **значение p <0,05 при сравнении показателей между группами: р ^0-6 – на месяцах 0 и 6; р ^0-12 – на месяце 0 и 12; р ^0-15 – на месяце 0 и 15; р ^0-18 – на месяце 0 и 18; р ^0-24 – на месяце 0 и 24; р ^6-12 – на месяце 6 и 12; р ^6-15 – на месяце 6 и 15; р ^6-18 – на месяце 6 и 18; р ^6-24 – на месяце 6 и 24; р ^12-15 – на месяце 12 и 15; р ^12-18 – на месяце 12 и 18; р ^12-24 – на месяце 12 и 24; р ^15-18 – на месяце 15 и 18; р ^15-24 – на месяце 15 и 24; р ^18-24 – на месяце 18 и 24

Note: * IPSS (International Prostate Symptom Score) is an international system for the total assessment of symptoms of prostate diseases in points.

** p <0.05 when comparing the parameters between the groups: p ^0-6 – at months 0 and 6; p ^0-12 – at months 0 and 12; p ^0-15 – at months 0 and 15; p ^0-18 – at months 0 and 18; p ^0-24 – at months 0 and 24; p ^6-12 – at months 6 and 12; p ^6-15 – at months 6 and 15; p ^6-18 – at months 6 and 18; p ^6-24 – at months 6 and 24; p ^12-15 – at months 12 and 15; p ^12-18 – at months 12 and 18; p ^12-24 – at months 12 and 24; p ^15-18 – at months 15 and 18; p ^15-24 – at months 15 and 24; p ^18-24 – at month 18 and 24

Таблица 7. Сравнение результатов заполнения опросника OABSS пациентами группы лечения и плацебо

Table 7. Comparison of OABSS questionnaire results between the treatment and placebo groups

Показатели Inducators		0 месяцев 0 months	6 месяцев 6 months	12 месяцев 12 months	15 месяцев 15 months	18 месяцев 18 months	24 месяца 24 months	p
OABSS*	α-ЛК+СоQ10 n=36	6,2± 1,1	5,7± 1,2	4,1± 0,7	5,4 ± 1,0	6,1 ± 0,7	6,3 ± 0,9	р 0-12
	Плацебо, n=40 placebo	5,9 ± 0,9	5,8± 1,1	5,7 ± 0,5	6,2± 0,5	6,3 ± 0,9	6,1± 0,7	–
	р	0,5 0,6	0,01	0,01	0,2	0,4		–

Примечание: *(Overactive Bladder Symptom Score) – шкала симптомов гиперактивного мочевого пузыря

**значение p <0,05 при сравнении показателей между группами: р ^0-6 – на месяцах 0 и 6; р ^0-12 – на месяце 0 и 12; р ^0-15 – на месяце 0 и 15; р ^0-18 – на месяце 0 и 18; р ^0-24 – на месяце 0 и 24; р ^6-12 – на месяце 6 и 12; р ^6-15 – на месяце 6 и 15; р ^6-18 – на месяце 6 и 18; р ^6-24 – на месяце 6 и 24; р ^12-15 – на месяце 12 и 15; р ^12-18 – на месяце 12 и 18; р ^12-24 – на месяце 12 и 24; р ^15-18 – на месяце 15 и 18; р ^15-24 – на месяце 15 и 24; р ^18-24 – на месяце 18 и 24

Note: *(Overactive Bladder Symptom Score) – overactive bladder symptom scale

** p <0.05 when comparing the parameters between the groups: p ^0-6 – at months 0 and 6; p ^0-12 – at months 0 and 12; p ^0-15 – at months 0 and 15; p ^0-18 – at months 0 and 18; p ^0-24 – at months 0 and 24; p ^6-12 – at months 6 and 12; p ^6-15 – at months 6 and 15; p ^6-18 – at months 6 and 18; p ^6-24 – at months 6 and 24; p ^12-15 – at months 12 and 15; p ^12-18 – at months 12 and 18; p ^12-24 – at months 12 and 24; p ^15-18 – at months 15 and 18; p ^15-24 – at months 15 and 24; p ^18-24 – at month 18 and 24

лиза представлены на начало исследования, n=98 (табл. 8, 9).

При проведении корреляционного анализа (мето дом Спирмена) установлены статистически значимые взаимосвязи между выраженностью симптомов ниж них мочевых путей (по шкале IPSS) и уровнем ряда биологических маркеров воспалительного старения, оксидативного стресса и профибротических цитоки нов в крови у обследованных пациентов (n=98).

Наибольшие значения коэффициента корреляции наблюдались для маркеров воспаления IL1RA (r=0,33; p=0,01) и профибротического цитокина TGF-β1 (r=0,32; p=0,01), а также активности каталазы, однако последняя связь не достигла уровня статистической значимости (p=0,1). Также выявлены значимые корре ляции симптомов IPSS с маркерами эндотелиальной дисфункции (IL-1β, ESM1) и перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты,малоновый диальде гид). Корреляция с цитокином TNF-α также была ста тистически значимой, хотя и менее выраженной (r=0,23; p=0,02).

Аналогичные результаты были получены и для симптомов гиперактивного мочевого пузыря по шкале OABSS. Наиболее выраженные значимые корреляции отмечены с маркером воспаления IL1RA (r=0,33; p =0,01) и профибротическим цитокином TGF-β1 (r=0,32; p =0,01). Также статистически значимыми оказались взаимосвязи с маркерами оксидативного стресса

Таблица 8. Корреляционный анализ взаимосвязи маркеров воспалительного старения с выраженностью СНМП (шкала IPSS)

Table 8. Correlation analysis of the relationship between inflammaging markers and the severity of LUTS (IPSS scale)

Показатели, n=98 Inducators, n=98		Коэффициент корреляции Спирмена Spearman's correlation coefficient	p
Маркеры низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления в крови Blood markers of low-level age-associated inflammation	TNF-α (пг/мл)/pg/ml	0,23	0,02*
	IL-6 (пг/мл)/pg/ml	0,1	0,3
	IL1RA (пг/мл)/pg/ml	0,33	0,01*
Показателей статуса эндотелиальной дисфункции в крови Indicators of endothelial dysfunction status in the blood	ET-1(пг/мл)/pg/ml	0,2	0,3
	IL-1β (пг/мл)/pg/ml	0,3	0,02*
	ESM1 (пг/мл)/pg/ml	0,2	0,01*
Показатели перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты крови Lipid peroxidation indices and the blood antioxidant defense system	Диеновые конъюгаты (ммоль/л) Diene conjugates (mmol/L)	0,23	0,01*
	Малоновый диальдегид (ммоль/л) Malondialdehyde (mmol/L)	0,22	0,01*
	Активность каталазы(мкат/л) Catalase activity (mkat/l)	0,34	0,1
Профибротические цитокины Profibrotic cytokines	TGF beta 1 (нг/мл)/ng/ml	0,32	0,01*
	CTGF (нг/мл)/ng/ml	0,13	0,05

Таблица 9. Корреляционный анализ взаимосвязи маркеров воспалительного старения с выраженностью симптомов гиперактивного мочевого пузыря (опросник OABSS)

Table 9. Correlation analysis of the relationship between inflammaging markers and the severity of overactive bladder symptoms (OABSS questionnaire)

Показатели, n=98 Inducators, n=98		Коэффициент корреляции Спирмена Spearman's correlation coefficient	p
Маркеры низкоуровневого возраст-ассоциированного воспаления в крови Blood markers of low-level age-associated inflammation	TNF-α (пг/мл)/pg/ml	0,23	0,02*
	IL-6 (пг/мл)/pg/ml	0,2	0,3
	IL1RA (пг/мл)/pg/ml	0,33	0,01*
Показателей статуса эндотелиальной дисфункции в крови Indicators of endothelial dysfunction status in the blood	ET-1(пг/мл)/pg/ml	0,4	0,3
	IL-1β (пг/мл)/pg/ml	0,3	0,02*
	ESM1 (пг/мл)/pg/ml	0,2	0,01*
Показатели перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты крови Lipid peroxidation indices and the blood antioxidant defense system	Диеновые конъюгаты (ммоль/л) Diene conjugates (mmol/L)	0,3	0,01*
	Малоновый диальдегид (ммоль/л) Malondialdehyde (mmol/L)	0,22	0,01*
	Активность каталазы(мкат/л) Catalase activity (mkat/l)	0,4	0,1
Профибротические цитокины Profibrotic cytokines	TGF beta 1 (нг/мл)/ng/ml	0,32	0,01*
	CTGF (нг/мл)/ng/ml	0,3	0,05

(диеновые конъюгаты r=0,3; p =0,01, малоновый диа льдегид r=0,22; p =0,01) и эндотелиальной дисфункции (IL-1β r=0,3; p =0,02, ESM1 r=0,2; p =0,01), а также с уровнем цитокина TNF-α (r=0,23; p =0,02).

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный анализ подтвердил,что комбини рованное применение коэнзима Q10 и α-липоевой кислоты оказывает достоверное влияние на ключевые патогенетические звенья воспалительного старения, сопровождаясь снижением уровней маркеров хрони ческого воспаления, эндотелиальной дисфункции, пе рекисного окисления липидов и фиброзообразова-ния, а также улучшением клинических показателей. Эти результаты подтверждают эффективность рас сматриваемой комбинации в модуляции механизмов возраст-ассоциированного воспалительного процесса и структурно-функциональных нарушений, ассоции рованных с ним.

Важно отметить,что максимальный эффект сни жения серологических показателей был достигнут к 6-му месяцу лечения, после чего значения маркеров сохранялись на стабильном уровне до конца терапии. После отмены положительный эффект сохранялся вплоть до 15-го месяца, а по некоторым маркерам (IL6, CTGF) – до 18 месяца. К 24 месяцу исследования все показатели возвращались до уровня начала терапии. Клинический эффект терапии (динамика симптомов по шкале IPSS) развивался медленнее и достигал ста тистически значимой разницы с группой плацебо только к 12 месяцу терапии, сохраняясь, как минимум, 3 месяца после отмены. Данное расхождение се рологического и клинического эффектов, на наш взгляд, закономерно и отражает требующую времени реализацию противовоспалительного, антиоксидант ного и антифибротического эффектов на морфофункциональном, органном уровне. Также отметим, что, в отличие от экспериментальной части нашего ис следования, значительного влияния на систему анти оксидантной защиты не наблюдалось (терапия не влияла на уровни каталазы крови), что может быть объяснено межвидовыми отличиями в системе анти оксидантной защиты.

Также полученные нами результаты корреляционного анализа позволяют предположить, что усиление воспалительного ответа, эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса играет важную роль в патогенезе симптомов нижних мочевых путей и гиперактивности мочевого пузыря у пожилых пациентов. Наиболее значимая взаимосвязь была выявлена для рецепторного антагониста интерлейкина-1 (IL1RA), что подтверждает участие интерлейкиновой регуляции воспаления в патофизиологии данных симптомов. Уровни TGF-β1, одного из ключевых профибротических цитокинов, также коррелировали с симптоматикой, что свидетельствует о вовлечении механизмов фиброза в развитие и прогрессирование нарушений мочеиспускания. Выявленные ассоциации с маркерами оксидатив-ного стресса (диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) свидетельствуют о возможной роли повреждения клеточных мембран и оксидативного повреждения тканей мочевого пузыря в формировании клинических проявлений. Это согласуется с современными представлениями о роли перекисного окисления липидов и снижении антиоксидантной защиты в патогенезе воз-раст-ассоциированных состояний. Также важным представляется обнаружение корреляций с эндотелиальными маркерами (IL-1β, ESM1), что указывает на вовлеченность сосудистых механизмов, прежде всего эндотелиальной дисфункции, в развитие симптомов гиперактивности мочевого пузыря и нарушений мочеиспускания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение комбинированной терапии с α-ли-поевой кислотой и коэнзимом Q10 обеспечивает выраженный терапевтический эффект, проявляющийся в достоверном снижении уровней воспалительных, эндотелиальных, окислительных и фибротических маркеров уже к 6-му месяцу лечения, а также в клиническом улучшении – уменьшение СНМП к 12-му месяцу. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности данной комбинации в коррекции воз-раст-ассоциированных нарушений и позволяют рассматривать ее в качестве потенциального урогеро-протектора.