Клинико-патогенетическая взаимосвязь поздней бронхиальной астмы и компонентов метаболического синдрома

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространённых хронических заболеваний, наносящим значительный медико-социальный и экономический ущерб. В настоящее время отмечена тенденция к росту заболеваемости БА во всём мире с увеличением числа больных на 50% каждые 10 лет [14].

В России БА страдает около 7 млн. человек, а распространённость заболевания составляет около 9% среди взрослых людей и 5% среди детей [4]. По данным крупного эпидемиологического исследования, проведённого в нашей стране в 2010-2011 годах, распространённость симптомов БА во взрослой популяции составляет 25,7%, однако только 6,9% респондеров сообщают о наличии у них установленного диагноза БА [12].

В настоящее время внимание исследователей привлекает проблема поздно возникшей БА (ПВБА), что обусловлено как клиническими и иммунологическими особенностями течения заболевания, так и частым наличием у лиц взрослого и, особенно, пожилого возраста коморбидной патологии, влияющей на течение заболевания и выбор тактики лечения [2, 3, 18]. Заболеваемость БА у взрослых составляет 4,6 случаев на 100000 населения у женщин и 3,5 случаев на 100 000 населения у мужчин [7]. Показано смещение второго пика заболеваемости БА на возраст около 50 лет, что определяет растущую долю больных с ПВБА [14, 19]. Начало БА во взрослом возрасте в настоящее время отмечается в 20-50% случаев [6].

В большом количестве крупных эпидемиологических исследований показано, что ожирение и

метаболический синдром (МС) являются важными факторами риска развития БА, а также оказывают негативное влияние на течение заболевания и долгосрочный прогноз [21]. В мета-анализе эпидемиологических исследований показано, что при наличии избыточной массы тела риск развития БА увеличивается в 1,38 раз, а ожирения – в 1,92 раза [8]. Многие авторы отмечают более тяжелое течение БА при МС [21, 25].

Установлены разнообразные и сложные патофизиологические механизмы, определяющие повышенный риск развития и более тяжелое течение БА при ожирении и МС. К ним относятся иммунологические изменения, развивающиеся при МС и характеризующиеся развитием хронического провоспалительного состояния, действие гормонов жировой ткани на дыхательную и иммунную системы, механические изменения акта дыхания, развитие гиперинсулинемии [5,21]. В то же время клинико-патогенетические особенности развития и течения БА при МС до настоящего времени окончательно не определены. В литературе представлены противоречивые данные относительно вклада отдельных составляющих МС в развитие БА.

В развитии и течении БА при МС важную роль могут играть также такие соединения, как лептин и эндотелин-1. Лептин – основной гормон жировой ткани, обладающий иммунорегуляторными свойствами и вовлечённый в патогенез иммунного воспаления и бронхоконстрикции при БА [24]. Эндотелин-1 – соединение, обладающее брон-хоконстрикторными свойствами и способное в экспериментальных условиях провоцировать развитие приступа астмы [22]. До настоящего времени роль лептина и эндотелина-1 в развитии и течении БА при МС изучена недостаточно.

Сказанное выше позволило определить основную цель исследования – изучить клиниче- ские и лабораторные особенности течения БА у пациентов с МС.

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1) выявить особенности клинической картины и течения ПВБА, показатели спирометрии у пациентов с МС; 2) оценить особенности компонентов МС у пациентов с БА (ИМТ, АД, глюкоза натощак, инсулин, НОМА-индекс, липидный спектр); 3) изучить роль лептина и эндотелина-1 в развитии БА при МС.

Материалы и методы. В исследование были включены 31 пациент с БА и МС (4 – мужчины, 12,9%) и 25 пациентов с БА без МС (все женщины). Группу сравнения составили 15 пациентов с МС без БА (5 – мужчины, 33,3%). В качестве контрольной группы было обследовано 10 здоровых добровольцев (3 – мужчины, 30%), не страдающих заболеваниями дыхательной системы и не имеющих метаболических нарушений. Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

У всех участников исследования проводился сбор анамнеза и жалоб, клиническое обследование, включая определение роста, массы тела, систолического и диастолического давления (среднего и максимального) (САД, ДАД). Рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ=m/h2, где m – масса тела (кг), h – рост (м). У пациентов с БА определялась этиология заболевания (аллергическая, неаллергическая, смешанная), проводилась оценка тяжести симптомов заболевания, определялась частота приступов на основании анамнестических данных и жалоб пациента. Оценивалось наличие жалоб на одышку при физической нагрузке, в покое, нарушения сна, снижение физической активности.

Отдельно оценивались анамнестические указания на наличие сопутствующей патологии, такой как аллергические реакции (пищевая, лекарственная аллергия, весенний поллиноз), ЛОР-патология и заболевания верхних дыхательных путей (искривление носовой перегородки, полипоз, хронические синуситы), факторы провокации астматических приступов (запахи, физическая нагрузка, приём определённых лекарств, эмоции, респираторные инфекции). Определялось наличие наследственной предрасположенности к развитию БА (наличие заболевания у родственников первой и второй степени родства).

Для оценки выраженности синдрома бронхиальной обструкции проводилась спирометрия спирометром Vithalograph 2120, проба с бронхолитиком (сальбутамол, 300 мкг/доза). Оценивалось отношение FEV1, FVC, FEV1/FVC.

Для оценки выраженности компонентов МС определялись концентрация глюкозы и инсулина натощак, показатели липидного профиля (уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), коэффи- циент атерогенности (КА). Рассчитывался гомеостатический индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR – Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) по формуле HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/ мл)/22,5 [29]. У всех участников исследования также определялись концентрации лептина и эн-дотелина-1 в сыворотке венозной методом ИФА. Забор крови для лабораторных исследований осуществлялся натощак в стерильных условиях.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ «Statistica 10.0». Определение распределения больных по величинам показателей проводилось с помощью критерия Шапиро-Уилка (W), при p < 0,05 нулевая гипотеза о нормальности распределения отклонялась. Описательные статистики рассчитывались по общепринятым методикам.

Для количественных признаков, если распределение признавалось нормальным, рассчитывались среднее и стандартное отклонение. Если распределение отличалось от нормального, рассчитывались медиана и 25%-75% квартили. Для качественных признаков рассчитывалась мода и 25%-75% квартили. Для сравнения больных по показателям между группами использовался критерий Манна-Уитни, при p <0,05 нулевая гипотеза об отсутствии различий групп отклонялась.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При сравнении демографических показателей групп пациентов, страдающих БА с и без МА, статистически значимых различий выявлено не было. Средний возраст пациентов с БА и МС составил 57,06±6,84 лет, пациентов с БА без МС – 57,0±9,65 лет. Изучаемые группы были сопоставимы при анализе распределения по полу. Сравнение клинических и лабораторных показателей анализируемых групп представлено в табл. 1. У пациентов с БА и МС закономерно выявлено статистически значимое увеличение основных показателей, характеризующих составляющие МС, такие как масса тела, ИМТ, САД и ДАД, концентрация ЛПВП, глюкозы и инсулина, HOMA-IR.

При анализе признаков, характеризующих тяжесть течения БА, было выявлено, что наличие МС оказывает отягчающее влияние на течение БА, что характеризуется более частыми жалобами пациентов с МС на одышку при физической нагрузке, нарушения ночного сна, снижение физической активности и определяет более тяжелое течение заболевания (табл. 2).

Так, в группе пациентов с БА и МС в 48,4% случаев была диагностирована БА средней степени тяжести и в 12,9% случаев БА тяжелого течения, в то время как при БА без МС наиболее часто диагностировалась БА лёгкого персистирующего течения (60%), а случаев тяжёлой астмы выявлено не было. Полученные данные подтверждены и

Таблица 1 . Сравнение основных показателей пациентов с БА в зависимости от наличия у них МС

Показатель	Группа БА+МС -центральные тенденции (меры рассеяния)	Группа БА без МС -центральные тенденции (меры рассеяния)	P ( M-W тест)
Вес, кг	94,77(10,29)	70(61; 79)	<0,001
ИМТ, кг/м2	33,1(32,6;37,8)	26(23;27)	<0,001
САД, мм рт.ст.	140(139;147,5)	120(115;139)	<0,001
ДАД, мм рт.ст.	90(85 ;90)	80(80;80)	<0,001
САД max, мм рт.ст.	169(160;200)	130(125;150)	<0,001
ДАД max, мм рт.ст.	90(89,5; 100)	80(80;85)	<0,001
Глюкоза, ммоль/л	6,1(5,77;7,21)	5,26(5,08;5,77)	<0,001
ЛПВП, моль/л	1,31(0,26)	1,5(1,39;1,65)	<0,001
КА	3,5(2,3;4,5)	2,3(1,6;2,8)	<0,001
ТГ, моль/л	1,32(1,11;1,88)	0,92(0,74; 1,23)	<0,001
Инсулин, мкЕд/мл	13,4(3,75)	10,16(8,59;10,38)	<0,001
НОМА индекс	3,8(3;4,86)	2,4(1,9;2,64)	<0,001
тяжесть БА	3(2;3)	2(1;2)	0,001
частота приступов	4(1;7,5)	7(3;8)	0,036

Таблица 2. Частота встречаемости некоторых симптомов у пациентов с БА в зависимости от наличия МС

Признак Группа БА+МС Группа БА без МС Р Одышка при нагрузке, % 77,42 28,0 <0,001 Снижение физической активности, % 61,29 16,0 0,001 Нарушения сна, % 58,06 16,0 0,002 Приступы, провоцируемые эмоциональными факторами 38,7 72,0 0,014 при проведении инструментального обследования в виде статистически значимого снижения показателя FEV1 и снижения реакции в пробе с бронхолитиком у пациентов с БА и МС. Среднее значение прироста ОФВ1 составило 14-19% у пациентов в группе поздно возникшей БА с МС, 16-22% у пациентов с БА без МС, 23-26% у пациентов группы контроля.

Особенно значимым представляется высокая частота встречаемости при БА с МС одышки при физической нагрузке (77,42% против 28% у пациентов без МС). Данный факт, с нашей точки зрения и по данным других авторов, может объясняться механическим влиянием избыточной жировой ткани, что выражается, в частности, в уменьшении жизненной ёмкости легких (ЖЕЛ) и функциональной остаточной ёмкости при ожирении. У пациентов с БА в сочетании с МС статистически значимо реже наблюдались приступы, провоцируемые эмоциональными факторами. Различий роли других провоцирующих факторов, а также различий в частоте сопутствующих заболеваний и выявлении других симптомов (кашель, свистящие хрипы) в нашем исследовании выявлено не было (р>0,05). Полученные данные согласуются с результатами ряда других исследований, в которых также было продемонстрировано более тяжёлое течение БА у пациентов с МС [21, 22, 23].

Для оценки вклада отдельных составляющих МС в особенности течения БА нами было проведено сравнение групп пациентов с МС и БА и с МС без БА. Установлено, что особенностями течения МС при БА являются более высокие значения САД (как среднего, так и максимального), но, в то же время, такие показатели, как концентрация ЛПВП, холестерина, ТГ, глюкозы и инсулина, КА, HOMA-индекс, ИМТ статистически значимо не различались в исследованных группах (табл. 3).

Наши данные относительно роли артериальной гипертензии (АГ) в развитии БА при МС согласуются с результатами исследования E.J. Lee и соавт. (2010). По данным цитируемой работы, включившей данные о 9942 пациентах, статистически значимым предиктором развития БА при МС является именно АГ, в то время как показатели инсулинорезистент-ности не являются значимыми факторами риска [16].

Для оценки роли лептина и эндотелина-1 в развитии БА нами было проведено измерение концентраций этих соединений в сыворотке крови пациентов исследованных групп (табл. 4).

Было выявлено, что у представителей контрольной группы концентрация лептина и эн-

Таблица 3. Характеристика отдельных составляющих МС в зависимости от наличия БА

Показатель	Группа БА+МС -центральные тенденции (меры рассеяния)	Группа МС без БА -центральные тенденции (меры рассеяния)
Вес, кг	94,77±10,29	95,6±9,6
ИМТ, кг/м2	33,1(32,6;37,8)	34,0(30,6;35,0)
САД, мм рт.ст.	140(139; 147,5)*	135(130;149)
ДАД, мм рт.ст.	90(85 ;90)	85(85;90)
САД max, мм рт.ст.	169(160;200)*	160(140;165)
ДАД max, мм рт.ст.	90(89,5; 100)	90(85 ;90)
Глюкоза, ммоль/л	6,1(5,77;7,21)	6,2(5,95 ;6,38)
ЛПВП, моль/л	1,31(0,26)	1,39(1,1;1,39)
КА	3,5(2,3;4,5)	3,2(2,9;5,8)
ТГ, моль/л	1,32(1,11;1,88)	1,63(1,63;3,85)
Инсулин, мкЕд/мл	13,4±3,75	14,71(10,6;27,37)
НОМА индекс	3,8(3;4,86)	5,86(2,7;7,5)

- статистически значимые различия между группами

Таблица 4. Концентрации лептина и эндотелина в сыворотке крови в исследованных группах (медиана, 25%- и 75%-квартили)

БА с МС БА без МС МС без БА контроль Лептин, нг/мл 3,47 (1,87;3,96) 2,88 (2,88;3,11) 4,03(2,07;4,79) 0,9(0,44;2,38) Эндотелин-1, фмоль/мл 0,01 (0,01;0,027) 0,01 (0,01;0,26) 0,27(0,01;0,45) 0,01(0;0,01) дотелина-1 статистически значимо меньше, чем у пациентов с БА с МС, БА без МС и пациентов с МС без БА. В то же время статистически значимых различий концентраций лептина и эндотелина-1 у пациентов с БА в зависимости от наличия МС обнаружено не было. Таким образом, наши данные демонстрируют, что увеличение концентрации указанных соединений может играть важную патофизиологическую роль в развитии БА как у пациентов с МС, так и пациентов без МС.

К настоящему времени в большом количестве исследований показаны возможные патофизиологические механизмы участия лептина в патогенезе БА. Лептин стимулирует хемотаксис нейтрофилов и выработку ими активных форм кислорода, активирует натуральные киллеры и макрофаги, увеличивает синтез провоспа-лительных цитокинов [9]. Кроме того, лептин увеличивает биосинтез лейкотриенов, которые являются ведущими бронхоконстрикторами, и обладает способностью изменять дифференцировку лимфоцитов в сторону провоспалительного Th1-фенотипа [24]. По нашим данным, увеличение уровня лептина характерно для больных с БА вне зависимости от МС.

Значительный интерес представляет также выявленное нами у пациентов с БА увеличение концентрации эндотелина-1, при этом концентрация данного соединения оказалась повышен- ной не только у пациентов с БА, но и у пациентов с МС без БА. Известно, что эндотелин-1 вовлечён в патогенез обоих заболеваний. На его роль в развитии БА указывают результаты нескольких экспериментальных исследований, продемонстрировавших способность эндотелина-1 вызывать астматический приступ у лабораторных животных при ингаляционном введении, а также увеличивать высвобождение провоспалительных цитокинов, секрецию слизи и вызывать гипертрофию гладкомышечных клеток и ремоделирование стенки бронхов [11, 20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами были получены данные, свидетельствующие о более тяжёлом течении БА у пациентов с МС. Установлено, что для пациентов с БА и МС характерны более высокие цифры систолического АД, по сравнению с пациентами с МС, не страдающими БА. В то же время другие составляющие МС (показатели липидного обмена, ИМТ, инсулинорезистентность) не различаются у пациентов с МС в зависимости от наличия у них БА. При БА вне зависимости от наличия МС наблюдается увеличение концентраций лептина и эндотелина-1 в сыворотке крови, что указывает на возможную роль этих соединений в патогенезе БА.