Когнитивные нарушения, тревога и депрессия у пациентов с хроническими лимфопролиферативными заболеваниями

¹ Введение. Распространенность хронических лимфопролиферативных заболеваний в Российской Федерации выросла за последние десятилетия, при этом благодаря развитию полихимиотерапии значительно увеличилась продолжительность жизни и повысились показатели пятилетней выживаемости у пациентов. Наиболее распространенными заболеваниями из этой группы среди взрослого населения являются хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и множественная миелома (ММ) [1, 2]. В зарубежной литературе в последние годы значительное внимание уделяется исследованиям влияния когнитивных и аффективных нарушений на качество жизни, анализируются «рак-специфический стресс», когнитивные нарушения, связанные с проведением полихимиотерапии («chemo-brain») [3].

Цель : оценить распространенность когнитивных и аффективных нарушений при хронических лимфопролиферативных заболеваниях.

Материал и методы. В исследование включены пациенты с верифицированным диагнозом «хронический лимфолейкоз» или «множественная миелома», находящиеся на стационарном лечении в отделениях гематологии ГКБ № 13 и РКБ им. Г. Г. Куватова города Уфы, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в данном исследовании. Работа проводилась в период с 01.12.2015 г. по 27.01.2020 г. Повторное обследование проводилось в динамике спустя 3 месяца после первичного осмотра, а также в период нахождения пациентов в стационаре и проведения им полихимиотерапии.

Критерии исключения: тяжелое физическое состояние, препятствующее обследованию больных (декомпенсация сопутствующей соматической патологии, существенная инвалидизация, связанная с соматическими, онкологическими, психическими, неврологическими заболеваниями); отказ от участия в исследовании (пациент в любое время может прекратить свое участие в клиническом наблюдении по любой причине); отказ от подписания добровольного информированного согласия.

Процедура клинического обследования состояла из анализа субъективных и объективных анамнестических сведений, включая медицинскую документацию (истории болезни, выписки из историй болезни, амбулаторные карточки), жалобы пациентов, неврологический осмотр с оценкой когнитивных функций с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA) [4]. Помимо этого, пациенты после получения соответствующих инструкций самостоятельно заполняли опросник «Госпитальная шкала тревоги и депрессии» (HADS) (для скрининга и субъективной диагностики тревоги и депрессии) [5].

Результаты исследований анализировались с помощью статистической программы Statistica 13.0.

Количественные данные, подчинявшиеся закону нормального распределения, описывались в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD) в формате M (SD). Количественные данные, не подчинявшиеся нормальному закону распределения представлялись медианой (Ме), верхним и нижним квартилями (Q1 и Q3). Проверка выборок на нормальный закон распределения производилась критерием Шапиро– Уилка и построением графиков и гистограмм распределения. Для сравнения числовых показателей попарно в зависимых выборках (в подгруппах в начале исследования и через 3 месяца) использовали непараметрический тест для зависимых выборок Вилкок-сона. Для анализа влияния качественных признаков на количественные использовался дисперсионный анализ (ANOVA/MANOVA). Для исследования связи двух количественных признаков использовали коэффициент корреляции Спирмена. В качестве стандартного уровня значимости брали 0,05, но для теста Шапиро — Уилка 0,1 [6].

Результаты. В исследование включены 130 пациентов с диагнозом лимфопролиферативного заболевания (59 женщин и 71 мужчина) в возрасте от 42 до 86 лет, из них 62 пациента с хроническим лимфолейкозом и 68 с множественной миеломой. Средний возраст пациентов 64 года. Повторно осмотрено в динамике 122 пациента. Восемь пациентов умерло за период динамического наблюдения (в течение 3 месяцев после первичного осмотра), из них 4 пациента с ММ (2 мужчины и 2 женщины) и 4 пациента с ХЛЛ (2 мужчины и 2 женщины). Согласно медицинской документации, у 95 пациентов из 130 имелись различные сопутствующие заболевания, из них у каждого третьего (35 человек, или 36,8%) имелось 2 и более сопутствующих нозологий. Основные социально-демографические и клинические признаки указаны в табл. 1.

Для анализа результатов, полученных при заполнении пациентами опросника HADS, а также при исследовании когнитивных нарушений у пациентов по шкале МоСА проведена оценка нормальности распределения с помощью теста Шапиро — Уилка. В тесте считали, что нормальность признаков подтверждается, если не отклоняли нулевую гипотезу при p >0,1. В результате нормально распределенными признаками являлись только значения шкалы HADS-D спустя 3 месяца (табл. 2).

Проведенные тесты Шапиро–Уилка показали отсутствие нормальности распределения большинства шкал, поэтому применены непараметрические тесты Вилкоксона для зависимых выборок, для сравнения значений показателей в начале исследования и спустя 3 месяца. В проводимых тестах нулевая гипотеза об отсутствии различий в значениях отвергалась при р <0,05 (табл. 3).

Судя по результатам тестов, для всех шкал имеются статистически значимые различия в значениях в начале исследования и в динамике, p <0,05.

Таблица 1

Распределение социально-демографических признаков выборки пациентов ( п =130)

Показатель	Распределение, %
Пол	Мужчины — 55,6%, женщины — 45,4%
Основной диагноз	ММ — 52,3%, ХЛЛ — 47,7%
Образование	Высшее — 25,4%, среднее специальное — 19,2%, среднее общее — 55,4%
Длительность заболевания	До 6 мес. — 24,6%, 6 мес. — 1 год — 13,1 %, 1-3 года — 23,8%, 3-5 лет — 23,1 %, свыше 5 лет — 15,4%
Сопутствующие заболевания (n=95)	Сердечно-сосудистые заболевания (ГБ, ИБС) — 56,92%, сахарный диабет — 6,92%, нервной системы — 10,77%, почек — 7,69%, ЖКТ — 5,38%, другие — 4,61 %

П р и м еч а н и е : ММ — множественная миелома; ХЛЛ — хронический лимфолейкоз; ГБ — гипертоническая болезнь; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Таблица 2

Результаты теста Шапиро – Уилка

Тип шкалы	В начале исследования		Спустя 3 месяца
	Статистика Шапиро – Уилка	р-уровень	Статистика Шапиро – Уилка	р-уровень
MoСA	W=0,9	p<0,001	W=0,4	p<0,001
HADS-T	W=1,0	p=0,079	W=1,0	p=0,006
HADS-D	W=1,0	p=0,074	W=1,0	p=0,101

Таблица 3

Результаты теста Вилкоксона для сравнения значений шкал в начале исследования и спустя 3 месяца

Шкала	Статистика Вилкоксона	р-уровень
MoСA	5,1	<0,001
HADS-T	9,5	<0,001
HADS-D	2,4	0,016

В начале исследования из 130 пациентов 78,5% имели когнитивные нарушения (MoСA<26), при этом только 33,9% жаловались на снижение памяти. Средний балл по шкале МоСА составил 23 (20; 25). Средний возраст пациентов с нормальными результатами по шкале МоСА составил 58 лет, а пациентов с когнитивными нарушениями 66 лет. Для оценки связи возраста и показателей по шкале МоСA проведен корреляционный анализ. Выявлена статистически значимая умеренная отрицательная корреляционная связь: чем старше пациенты, тем ниже были показатели МоСA (коэффициент корреляции Спирмена в начале исследования r=–0,42; p<0,05; в динамике r=–0,45; p<0,05). Спустя 3 месяца из 122 пациентов 81,97% имели когнитивные нарушения (MoCA<26). Средний балл по шкале МоСA составил 23 (19;24). Тест Вилкоксона показал статистически значимые различия в показателях MoСA в начале исследования и в динамике (см. табл. 3).

При заполнении опросников на оценку уровня тревоги и депрессии из 130 пациентов четверо не смогли заполнить шкалу HADS из-за выраженных когнитивных нарушений. В итоге в начале исследования были проанализированы данные 126 пациентов, а через 3 месяца — 119. Из 126 пациентов более чем у половины отмечались признаки тревоги по шкале HADS: субклинической у 38 (30,2%), клинически выраженной у 28 (22,2%). У 60 пациентов (47,6%) не выявлено симптомов тревоги по шкале HADS. Спустя 3 месяца при обследовании 119 чело- век количество пациентов с клинически выраженной тревогой увеличилось до 33 (27,7%), с субклинической тревогой осталось на том же уровне: 36 (30,3%). Число пациентов без признаков тревоги по шкале HADS уменьшилось до 50 (42,0%). Данные представлены в виде диаграммы (рис. 1).

Из 126 пациентов более чем у половины отмечались признаки депрессии по шкале HADS: субклинической у 46 (36,5%), клинически выраженной у 23 (18,3%). У 57 пациентов (45,2%) не выявлено симптомов депрессии по шкале HADS. Спустя 3 месяца при обследовании 119 человек количество пациентов с клинически выраженной депрессией увеличилось до 26 (21,9%), с субклинической депрессией до 47 (39,5%). Число пациентов без признаков депрессии

Рис. 1. Показатели тревоги по шкале HADS (%, n1=126, n2=119): Т — тревога

Рис. 2. Показатели депрессии по шкале HADS (%, n1=126, n2=119): Д — депрессия по шкале HADS уменьшилось до 46 (38,7%). Данные представлены в виде диаграммы (рис. 2).

Для оценки влияния возраста на наличие симптомов тревоги и депрессии проведен корреляционный анализ, который выявил слабую положительную корреляционную связь между показателями субшкалы тревоги HADS-T и показателями МоСA как в начале исследования (коэффициент корреляции Спирмена r=0,27; p<0,05), так и спустя 3 месяца (коэффициент корреляции Спирмена r=0,24; p<0,05).

Для оценки связи когнитивных и аффективных нарушений проведен корреляционный анализ Спирмена показателей по шкалам МоСA и HADS. Выявлена слабая отрицательная статистически значимая связь показателей тревоги по шкале HADS и баллом по шкале МоСA как в начале исследования (r1=–0,26; p<0,05), так и спустя 3 месяца (r2=–0,23; p<0,05): пациенты с более высоким уровнем тревоги имели более низкие значения по шкале МоСA. Между показателями депрессии по шкале HADS и баллами по шкале МоСA выявлена очень слабая отрицательная корреляционная связь, статистически значимая только для показателей в начале исследования: пациенты с более высоким уровнем депрессии имели более низкие показатели по шкале MoСA (r1=–0,19, p<0,05; r2=–0,17, p>0,05).

Для оценки возможного влияния таких факторов, как пол, диагноз основного лимфопролиферативного заболевания (ММ или ХЛЛ), длительность заболевания и уровень образования, на когнитивные и аффективные нарушения у пациентов проведен многофакторный дисперсионный анализ MANOVA. Считалось, что фактор оказывает существенное влияние, сели показатель статистики Фишера F превышал табличное значение, при уровне значимости p<0,05.

Не выявлено влияния пола, диагноза лимфопролиферативного заболевания и длительности заболевания на показатели МоСA как в начале исследования, так и спустя 3 месяца. Отмечено влияние образования на показатели МоСA как в начале исследования (F=5,9; p=0,004), так и спустя 3 месяца (F=3,9; p=0,002): чем выше уровень образования пациентов, тем выше был балл по шкале MoСA.

Установлено статистически значимое влияние пола на показатели тревоги по шкале HADS: средние показатели уровня тревоги у женщин были выше как в начале исследования, так и спустя 3 месяца (F1=4,3, p=0,041; F2=6,7; p=0,011). При этом не обнаружено статистически значимых различий между показателями депрессии по шкале HADS у мужчин и женщин как в начале исследования, так и в динамике (F1=0,6, p=0,440; F2=1,0; p=0,330). Статистически значимых различий между группами пациентов с разным диагнозом и длительностью заболевания и показателями тревоги и депрессии по шкале HADS не выявлено как в начале исследования, так и спустя 3 месяца. Найдены статистически значимые разли- чия в показателях тревоги и депрессии как в начале исследования, так и в динамике у пациентов с различным уровнем образования: пациенты с высшим образованием имели более низкие показатели по уровню тревоги и депрессии по сравнению с пациентами со средним специальным и средним общим образованием (для шкалы HADS-T: F1=3,2, p=0,045; F2=4,7, p=0,011; для шкалы HADS-D: F1=3,9, p=0,023; F2=4,3, p=0,016). Проведенный анализ также не исключает влияние других, неуточненных факторов на показатели когнитивных функций.

Обсуждение. Согласно данным литературы, многие не связанные с лечением факторы могут влиять на развитие когнитивных нарушений у пациентов: демографические (например, возраст, интеллект, образование, пол, раса); факторы, связанные с диагностикой и лечением рака (например, тревога, депрессия, усталость), и сопутствующие заболевания [7]. Развитие когнитивных нарушений может быть также связано с нейротоксичностью препаратов, используемых для полихимиотерапии [3]. По результатам исследования японской популяции больных с лимфопролиферативными заболеваниями (ММ и злокачественная лимфома), у 20% пациентов с первично установленным диагнозом констатированы когнитивные нарушения до начала химиотерапии, а у 7% отмечено возникновение когнитивной дисфункции спустя месяц после начала химиотерапии [8].

Все обследованные нами пациенты за период динамического наблюдения получали 2–3 курса химиотерапии, при этом отмечено статистически значимое снижение когнитивных функций по шкале МоСA. По полученным нами данным, на развитие когнитивных нарушений у пациентов влияли возраст, уровень образования и наличие симптомов тревоги, что в целом не противоречит литературе. Так, было показано, что на развитие когнитивных нарушений у пациентов с ММ влияют: пожилой возраст, более низкий уровень образования и преморбидного интеллекта, и спокойный, малоактивный ритм жизни, прогрессирование заболевания и большее число курсов химиотерапии [9]. Необходимо учитывать, что в большинстве случаев пациенты не сообщают врачу о своих когнитивных проблемах, что подтверждает важность использования нейропсихологических тестов при неврологическом осмотре [10]. Так, только треть наших пациентов жаловались на снижение памяти, при этом, по данным проведения МоСА-те-ста, когнитивные нарушения выявлены у 78,6% пациентов.

Тревога, депрессия и усталость могут быть ключевыми факторами, способствующими развитию когнитивных нарушений до и после химиотерапии [11]. Более чем у половины пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями зафиксированы симптомы тревоги и депрессии по шкале HADS, при этом у женщин и пожилых пациентов проявления тревоги были более выражены, что согласуется с данными литературы [12, 13].

Заключение. Когнитивные и аффективные нарушения у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями достаточно распространены. Большинство из пациентов (78,46%) имели снижение когнитивных функций (MoCA<26), при этом только 33,85% жаловались на снижение памяти. У каждого второго пациента наблюдаются проявления тревоги и депрессии разной степени тяжести, при этом уровень тревоги выше у женщин и пожилых пациентов.