Когнитивный статус больных вирусными заболеваниями печени в период ожидания трансплантации печени

Актуальность и современное состояние проблемы. В настоящее время необратимо прогрессирующие заболевания печени являются серьезной клинико-эпидемиологической и социально-экономической проблемой. Хронические вирусные гепатиты и циррозы печени занимают значительное место в структуре гастроэнтерологических заболеваний. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 2 млрд инфицированных вирусом гепатита людей (Андрейчин, Рандюк, 2005). Смертность пациентов остается очень высокой; поскольку развивающаяся при хроническом гепатите с исходом в цирроз острая печеночная недостаточность приводит к смерти в 80 % случаев (Sen, Williams, Jalan, 2002).

Тяжелое соматическое состояние сопровождается существенными изменениями психической деятельности, которые рассматриваются в основном в психопатологическом аспекте, с акцентом на астенические, депрессивно-ипохондрические и тревожно-депрессивные расстройства (Al-Harthy et al., 2010; Cutler, 2011). Значительно реже изучаются индивидуальные и социально-психологические аспекты личности в условиях витальной угрозы вследствие тяжелого поражения печени. Особое место среди них занимают работы по изучению эмоционально-личностных и психосоциальных аспектов трансплантации печени (Герасимова с соавт., 2010; Михайличенко с соавт., 2010; Jones, 2005; Flamme et al., 2008; Santos Junior et al., 2008; Stilley et al., 2010). В то же время особенности и нарушения когнитивного функционирования больных хроническими вирусными заболеваниями печени практически не изучены, хотя их роль в клинической динамике и комп-лаентном поведении больного очевидна: одним из противопоказаний для трансплантации печени является непонимание пациентом необходимости проведения операции и пожизненной иммуносупрессивной терапии (Sen et al., 2002). Лишь в последнее время появились работы, показывающие, что трансплантация печени, несмотря на риск операции и нейротоксичность терапии, в долгосрочной перспективе влияет на улучшение когнитивных функций пациентов (Martínez et al., 2011), которое может продолжаться, в частности, в течение 9 лет (Mattarozzi et al., 2012).

В то же время остаются практически не изученными особенности познавательной деятельности таких больных, их связь с длительностью заболевания, наличием или отсутствием клинически определяемой энцефалопатии и другими клиническими характеристиками. Отсутствие таких исследований и их потенциальная значимость для решения задач психологического сопровождения лечебного процесса определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: выявить особенности познавательной деятельности (функций активного внимания и памяти) больных вирусными гепатитами в сравнении с аналогичными показателями здоровых лиц и во взаимосвязи клинических и когнитивных характеристик больных вирусными заболеваниями печени.

Материал исследования составили данные психологического исследования 50 больных вирусными гепатитами, находящихся на лечении в Федеральном государственном бюджетном учреждении (ФГБУ) «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий», а также данные аналогичного исследования 50 здоровых испытуемых.

Социально-демографические характеристики основной (клинической) и контрольной групп

Численность пациентов основной (клинической) группы составила 50 человек, в том числе – 23 мужчины (46 % выборки) и 27 женщин (54 %) в возрасте 46,3±9,2 лет. Большинство исследованных пациентов имеют высшее или незаконченное высшее профессиональное образование (66 % выборки), состоят в браке (72 %) и имеют детей (88 %), не имеют группы инвалидности (56 %), однако не работают или работают со снижением профессионального уровня (60 %).

Контрольную (нормативную) группу составили 50 здоровых лиц, в том числе 16 мужчин и 34 женщины (32 % и 68 % выборки соответственно) в возрасте 46,5±7,8 лет, ранее не обращавшиеся в медицинскую сеть с жалобами, характерными для вирусных гепатитов. Все здоровые лица дали информированное согласие на участие в исследовании.

Клиническая характеристика больных

Среди пациентов клинической группы преобладали пациенты с вирусным гепатитом

(44 человека, 88 % выборки ), причем у 13 человек (26 %) установлен диагноз вирусного гепатита типа В; у 24 человек (48 %) обнаружен гепатит типа С; у 7 человек (14 %) – гепатит Д (считающийся наиболее тяжелой формой гепатита с ко- и/или суперинфекционной природой, вызванный сочетанным воздействием вирусов гепатита В и «дельтавируса»). У 6 человек (12 % выборки) этиология цирроза печени не была установлена. Характеристики длительности заболевания представлены в табл. 1.

Таким образом, основную долю выборки (84 %) составили пациенты со стажем заболевания от 1 года до 10 лет.

Анализ медицинской документации и материалов клинико-психологического интервьюирования больных позволили выделить следующие основные субъективные жалобы соматического и психологического характера: слабость (у 74 % обследованных), нарушения сна (у 72 %), боли в правом подреберье (у 60 %), нарушения памяти (у 56 %), нарушения внимания (у 48 %), раздражительность (у 38 %), отеки (у 34 %), кожный зуд (у 22 %). Кроме того, отмечались сопутствующие гепатиту и циррозу заболевания: портальная гипертензия (у 72 %), асцит (у 60 %), варикозно расширенные вены пищевода (у 56 %) и кровотечение их них.

У большинства больных (82 % выборки) установлена различная степень тяжести печеночной энцефалопатии (ПЭ)1, которая во многом определяет тяжесть течения вирусного гепатита (Михайлова, 1971), причем у 60 % выборки отмечалась латентная стадия печеночной энцефалопатии.

Все больные на момент психологического исследования были включены в «лист ожидания» операции ортотопической трансплантации печени (ОТП). Из них 18 пациентам (36 % выборки) впоследствии была выполнена трансплантация донорской печени.

Таблица 1

Распределение изученных больных по длительности заболевания

Длительность заболевания	Гепатит В n =13		Гепатит С n =24		Гепатит В+дельта (D) n =7		Неуточненный цирроз n =6		Вся группа n =50
	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
До года	1	7,7	2	8,3	0	0	1	16,7	4	8
1–5 лет	6	46,1	9	37,5	4	57,1	3	50	22	44
5–10 лет	3	23,1	13	54,2	2	28,6	2	33,3	20	40
Больше 10 лет	3	23,1	0	0	1	14,3	0	0	4	8

Средний показатель тяжести заболевания по шкале MELD («Model for End Stage Liver Disease»), имеющей хорошие характеристики надежности и достоверности в отношении прогнозирования уровня смертности нуждающихся в пересадке печени больных с печеночной недостаточностью (Sen et al., 2002), составил 11,02±3,6 (при значениях индекса MELD свыше 20 баллов пациентам отдается приоритет по жизненным показаниям в очередности выполнения пересадки печени).

Методы исследования. Для реализации цели и задач исследования использовалось клинико-психологическое интервью, направленное на выявление субъективной оценки больными своего соматического и эмоционального состояния, а также состояния когнитивных функций (памяти и внимания).

Для получения психодиагностических данных использовался комплекс стандартизованных (тестовых) и нестандартизованных методов. Психомоторные и аттентивно-мнестические функции изучались с помощью патопсихологических методов «Счет по Крепелину» и «Методика Мюнстерберга», а также «Шкалы памяти Векслера» (Wechsler Memory Scale – WMS, см. Блейхер с соавт., 2006; Бурлачук, 2008). Особенности эмоционального состояния выявлялись с помощью «Шкалы самооценки депрессии» (Self-Rating Depression – SDS, см. Вассерман с соавт., 2011). Математико-статистическая обработка данных проводилась с помощью программ SPSS ver. 20.0 и приложения Excel для Windows XP (Наследов, 2007).

Дизайн и результаты исследования

Результаты исследования когнитивных функций рассматривались раздельно в подгруппах больных с различными клиническими характеристиками (длительностью и тяжестью патологического процесса, стадии печеночной энцефалопатии и характером субъективных жалоб больных на ослабление памяти и вни- мания). Изучение когнитивных функций (основных характеристик активного внимания и памяти) и других психологических характеристик больных вирусными гепатитами проводилось в сопоставлении с показателями нормативной группы. Для проверки различий двух выборок по уровню выраженности исследуемых признаков, измеренных в количественных шкалах, применялся параметрический метод для независимых выборок t-Стьюдента.

Дополнительно при исследовании психомоторного темпа и умственной работоспособности с помощью методики «Счет по Крепелину» определялись:

• •    показатель психомоторного темпа как значение суммы всех выполненных в процессе работы над методикой сложений (то есть сумма сложений в течение 8 временных интервалов или за 160 секунд);

• •    коэффициент работоспособности, отражающий соотношение показателей точности и скорости работы испытуемого во второй половине исследования (с 5-го по 8-й временные интервалы) по сравнению с первой половиной работы (с 1-го по 4-й временные интервалы).

Результаты сравнительного анализа показателей методики «Счет по Крепелину» у пациентов основной (клинической) и контрольной групп и представлены в табл. 2.

По данным табл. 2, у страдающих вирусным гепатитом (ВГ) пациентов выявлено значительное снижение количества сложений -практически в каждом временном интервале исследования. Значения показателя психомоторного темпа в группе больных ВГ существенно (р<0,01) ниже, чем у лиц нормативной группы. Полученные данные объективно свидетельствуют о замедлении скорости познавательных процессов, ослаблении концентрации и переключаемости активного внимания пациентов, страдающих гепатитом.

В то же время, отсутствие статистически значимых различий в значениях коэффициентов работоспособности испытуемых двух сопостав-

Таблица 2

Статистические показатели методики «Счет по Крепелину» в основной и контрольной группах

Временной интервала	Количество сложений за 20 с временного интервала		Достоверность различий
	Клиническая группа n =50	Контрольная группа n =50
	M ± m	M ± m
1-й интервал	15,02±0,58	16,42±0,39	р<0,05
2-й интервал	12,08±0,53	15,36±0,41	р=0,01
3-й интервал	12,40±0,50	15,40±0,39	р=0,01
4-й интервал	12,44±0,49	15,10±0,39	р=0, 01
5-й интервал	12,12±0,51	14,96±0,41	р=0,01
6-й интервал	12,88±0,59	14,68±0,41	р=0,015
7-й интервал	13,32±0,53	14,56±0,40
8-й интервал	11,30±0,47	14,08±0,40	р=0,01
Показатель психомоторного темпа	М=101,6±0,5	120,6±0,4	р<0,01
Коэффициент Работоспособности	0,95±0,01	0,93±0	—

♦ ВГ -*- Норма

Кривые работоспособности» основной (больные ВГ) и контрольной групп ляемых групп показывает, что к концу эксперимента выраженных признаков снижения умственной работоспособности и повышенной ис-тощаемости внимания не отмечается.

Об этом же свидетельствует характер «кривой работоспособности» (см. рисунок), которая, хотя и расположена ниже графика здоровых лиц и имеет симметричный с ним вид, отражает равномерное (без резких колебаний) и незначительное снижение скорости и продуктивности интеллектуальной деятельности к концу выполнения экспериментального задания по сравнению с его началом.

Таким образом, по результатам выполнения методики «Счет по Крепелину» у пациентов клинической группы отмечается статистически подтвержденное снижение темпа психомоторных реакций. В то же время, несмотря на более медленное, чем у здоровых лиц, выпол- нение работы с цифровым материалом, больные ВГ сохраняют умственную работоспособность (способность к концентрации и пере-ключаемости произвольного внимания) и не проявляют выраженных признаков психической истощаемости в процессе работы.

Исследование избирательности внимания с помощью «Методики Мюнстерберга» установило у больных гепатитом статистически значимое снижение количества слов, правильно выделенных из «шума», и существенно большее количество ошибок (пропущенных слов) (табл. 3).

Снижение избирательности внимания (функции активного внимания, тесно связанной с эмоциональной, мотивационной и волевой сферами личности) у больных вирусным гепатитом, наряду с приведенными выше данными о замедлении темпа психической актив-

Таблица 3

Статистические показатели «Методики Мюнстерберга» в основной и контрольной группах

Показатели «Методики Мюнстерберга»	Группы обследованных		Достоверность различий
	Клиническая n =50	Контрольная n =50
	M ± m	M ± m
Количество правильно выделенных слов	16,96±0,68	22,36±0,36	р=0,01
Количество пропущенных слов	8,02±0,67	2,78±0,29	р=0,01

Таблица 4

Статистические показатели методики «Счет по Крепелину» в группах больных с различной стадией (уровнем) печеночной энцефалопатии (ПЭ)

Показатели по методике Крепелина	Группы пациентов с различным уровнем печеночной энцефалопатии			Достоверность различий
Количество сложений	Отсутствие ПЭ n =9	Латентная стадия ПЭ n = 30	Первая и вторая стадии ПЭ n = 11
	А	В	С
	M ± m	M ± m	M ± m
1-й интервал	17,11±1,01	15,30±0,82	12,55±0,84	А—С**
2-й интервал	14,33±0,93	12,07±0,70	10,27±1,11	А—С*
4-й интервал	15,11±0,66	12,50±0,67	10,09±0,68	А—С***
5-й интервал	14,56±1,04	12,07±0,67	10,27±0,84	А—С**
7-й интервал	16,44±1,88	13,37±0,70	10,64±0,80	А—В*, А—С ***
8-й интервал	13,22±0,62	11,60±0,66	8,91±0,64	А—С**, В—С*

Примечание. Уровень значимости различий: * – 0,05<р<0,1; ** – р<0,05; *** – р<0,01.

ности, отражают не только ослабление произвольного внимания, но свидетельствуют о затруднении других видов психической деятельности, требующих мобилизации воли и эмоционально-личностного отношения к выполняемой работе.

Таким образом, полученные при обследовании страдающих заболеваниями печени вирусной этиологии больных результаты свидетельствуют о снижении у них некоторых функций активного внимания и психомоторики, а также косвенным образом, – о сниже- нии мотивационно-волевого компонента познавательной деятельности.

Математико-статистический анализ (однофакторный дисперсинный анализ ANOVA) показателей активного внимания, с одной стороны, и данных о длительности болезни (в годах), степени ее тяжести (значение показателя MELD), отсутствия/наличия печеночной энцефалопатии различного уровня и субъективной оценке состояния внимания, с другой, не выявил каких-либо значимых корреляционных связей между ними (табл. 4, приведены только значимые различия при проведении попарного сравнения по критерию Шеффе).

Отмечаются существенные различия в психомоторном темпе и психической продуктивности у больных с различной степенью проявлений ПЭ: существенно более высокие их показатели в группе больных без признаков ПЭ и их существенное снижение в с группе больных с клинически выраженной ПЭ (1й и 2-й стадии). При этом данные показатели у пациентов с латентной стадией ПЭ имеют промежуточные значения2.

Важно отметить, что анализ динамики выполнения задания (изменение количества сложений при переходе от анализа показателей 1-го интервала к анализу 8-го интервала) указывает на равномерное и незначительное снижение продуктивности выполнения к концу исследования. Таким образом, в полученных результатах отсутствуют какие-либо признаки психической истощаемости пациентов с разным уровнем ПЭ и без нее. Об этом же свидетельствует отсутствие статистически значимых различий в значениях коэффициен- тов работоспособности испытуемых трех сопоставляемых клинических групп.

Корреляционный анализ с использованием критерия ранговой корреляции Спирмена подтвердил представленные выше результаты, выявив значимые взаимосвязи между показателями методики «Счет по Крепелину» (количество правильно выполненных сложений в каждом временном интервале) и степенью выраженности (стадией) ПЭ (табл. 5, приведены только значимые результаты).

Представленные в табл. 5 данные свидетельствуют о прямом характере взаимосвязи нарушений активного внимания и выраженности энцефалопатических проявлений у больных с хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии: чем больше выражены проявления печеночной энцефалопатии, тем хуже показатели концентрации и пере-ключаемости внимания, и тем меньше психомоторный темп.

Одним из проявлений клинической картины заболеваний печени являются субъективные жалобы больных на затруднения концентрации внимания и снижение умственной работоспособности. В связи с этим в настоящем исследовании были сопоставлены показатели соответствующих методик (проб Крепелина и Мюнстерберга) в двух подгруппах обследованных больных, различающихся наличием выраженных жалоб (n1=24), отсутствием либо незначительной их выраженностью (n2=26). Результаты сравнительного анализа показывают, что по всем характеризующим состояние активного внимания показателям (за исключением отсутствия различий по «коэффициенту работоспособности» в двух подгруппах больных) обнаруживаются статистически значимые различия (на уровне р<0,05).

Таким образом, и объективное (инструментальное) исследование, и анализ жалоб больных выявляют нарушения активного внимания и снижение психомоторного темпа. Однако при этом клинические и экспериментальные данные не содержат признаков выраженной психической истощаемости пациентов, субъективное ощущение которой, возможно, определяется особенностями (снижением) эмоционального состояния.

Определенного рода подтверждением этому являются статистически значимые различия (р<0,001) показателей методики «Шкала самооценки депрессии» у пациентов основной группы (48,26±10,45) и средней величиной индекса снижения настроения (40,25±5,99), рассчитанной на материале исследования 200 здоровых испытуемых (Райгородский, 2005). Отмеченное снижение эмоционального фона, наряду с признаками нейрокогнитивного дефицита (особенно выраженными у пациентов с 1-й и 2-й стадией ПЭ) может определять также проявившееся при использовании методики Крепелина замедление темпа психомоторной активности больных.

Состояние мнестических функций исследованных с помощью многомерной «Шкалы памяти Векслера» (WMS) пациентов представлено в табл. 6.

Таблица 5

Значения коэффициентов корреляции показателей методики «Счет по Крепелину» и степени выраженности энцефалопатии у больных вирусным гепатитом

Интервалы	1-й	2-й	4-й	5-й	6-й	7-й	8-й
r S	–,393**	–,335*	–,479**	–,384**	–,368**	–,526**	–,488**

Примечание. rS – значения коэффициента корреляции Спирмена; * – уровень значимости р<0,05;

**– уровень значимости р<0,01.

Таблица 6

Статистические показатели методики «Шкала памяти Векслера» (WMS) в основной и контрольной группах

Показатели WMS	Группы обследованных		Максимальные значения по субтесту	Достоверность различий
	Клиническая n =50	Контрольная n =50
	M ± m	M ± m
Психический контроль	6,18±0,31	7,20±0,23	9	р=0,01
Логическая память	9,66±0,38	15,84±0,50	23	р=0,00
Воспроизведение цифр	10,76±0,30	12,92±0,21	15	р=0,00
Визуальная репродукция	9,88±0,40	12,72±0,25	14	р=0,00
Парные ассоциации	17,04±0,45	18,16±0,27	21	р=0,04
Абсолютный показатель (АП)	64,52±1,23	77,64±1,05	93	р=0,00

Таким образом, по всем показателям методики Векслера получены высокозначимые статистические различия между результатами в клинической и контрольной группах. Эти различия касаются показателей оперативной, а также механической речеслуховой кратковременной памяти (субтесты «Психический контроль» и «Цифры»), зрительно-пространственной памяти («Визуальная репродукция»), а также смысловой памяти («Логическая память», «Парные ассоциации»). Кроме того, получены высокозначимые различия по значениям абсолютного показателя памяти (АП), отражающего состояние мнестической функции в целом. В то же время, после перевода (в соответствии с алгоритмом обработки данных WMS) значений показателя АП в «Эквивалентный интеллекту показатель памяти» (ЭИПП) у больных гепатитом усредненный групповой показатель составил 114 баллов, что соответствует уровню интеллекта «хорошая норма» (по классификации Д. Векслера, см. Гильяшева, 1987).

Таким образом, результаты многомерного исследования памяти существенно различаются у больных гепатитом и у здоровых лиц. При этом различия обнаруживаются как по отдельным видам (механическая и логическая) и модальностям памяти (речеслуховая и зрительнопространственная), так и по обобщенному ее показателю. Однако мнестические функции у пациентов с заболеваниями печени нельзя признать значительно нарушенными, так как в соответствии с представлениями Д. Векслера, положенными в основу разработки методики WMS, при таких производных показателях состоянии памяти (ЭИПП=114 баллов) можно было бы ожидать хороших показателей общего уровня интеллекта, исключающих выраженные мнестические нарушения.

В результате изучения взаимосвязи показателей памяти у больных гепатитом с их клиническими характеристиками не выявлено каких-либо значимых корреляционных связей между длительностью заболевания, его тяжестью, степенью (стадией) печеночной энцефалопатии, с одной стороны, и результатами исследования характеристик памяти, с другой.

Заключение. Описанные результаты настоящего исследования являются дополнением к материалам публикаций по вопросам изучения психологического статуса пациентов с тяжелыми поражениями печени вирусной и аутоиммунной этиологии, проводимых на базе ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» (руководитель проекта – Т.Г. Михайличенко ). В соответствии с договором о научном сотрудничестве в этих работах активное участие принимают выпускники факультета психологии Санкт-Петербургского государственного университета (Зыкова, 2012; Столярова с со-авт., 2013). В этих исследованиях существенное внимание уделяется эмоциональноличностным характеристикам больных, способам совладания со стрессом болезни, качеству жизни в условиях опасного для жизни хронического заболевания, то есть тем психологическим аспектам заболевания, которые следует учитывать при организации лечебной и социально-реабилитационной работы с больными (нередко относящимися к группам асоциального и рискованного поведения). Очевидно, что эффективность такой работы может определяться и состоянием интеллек-туально-мнестических функций больных. Нейрокогнитивный дефицит рассматривается также как элемент клинической картины и патогенеза названных поражений печени, особенно сопровождающихся циррозом. Результаты исследования когнитивных функций, изученных в сравнении с аналогичными показателями в нормативной выборке и во взаимосвязи с клиническими характеристиками пациентов (длительностью, тяжестью заболевания и степенью выраженности печеночной энцефалопатии, субъективным оценками ими своего статуса) свидетельствуют о существенном отличии показателей активного внимания и памяти у больных с поражениями печени вирусной и аутоиммунной этиологии. Однако снижение когнитивных функций не является при этом тотальным и не может характеризоваться как нарастающее интеллек-туально-мнестическое снижение у таких пациентов. Своеобразие функций внимания и психомоторики у них состоит в том, что при ослаблении концентрации внимания и замедлении темпа психической активности (особенно у больных с клинически определяемой энцефалопатией) не отмечается признаков значительной истощаемости психической деятельности (снижения умственной работоспособности). При этом даже больные со 2-й стадией ПЭ, медленно выполняя корректурную пробу, делают это в равномерном темпе – без резких колебаний темпа и существенного замедления к концу работы.

Полученные в нашем исследовании данные не вполне укладываются в типичную кар- тину психоорганического синдрома, формирующегося при хронических соматических и инфекционных заболеваниях.

Кроме того, изучение избирательности внимания (тесно связанной с мотивационноволевой сферой личности) позволяет сделать предположение о том, что ослабление внимание и психомоторики у пациентов с такими заболеваниями является результатом не только нейрокогнитивного дефицита, но и определенных изменений в личностной и аффективной сфере, поскольку замедление психомоторного темпа сопряжено со снижением эмоционального фона (настроения).

Многомерное исследование различных аспектов мнестической деятельности (способность к запечатлению и воспроизведению стимулов зрительной и слуховой модальности, семантически связанного и несвязанного материала, требующего активного переструктурирования запоминаемого материала и механического воспроизведения) показало существенное отличие показателей памяти у больных по сравнению со здоровыми лицами. В то же время совокупный результат исследования памяти (абсолютный показатель с поправкой на возраст испытуемых), соотнесенный с классификацией уровней интеллекта по Д. Векслеру, оказывается весьма высоким. Учитывая, что память является «краеугольным камнем психического развития» (Сеченов, 1961), при уровне интеллекта «хорошая норма» отсутствуют значительные нарушения мнестической деятельности у больных с поражениями печени.

Таким образом, получены данные о состоянии памяти, внимания, а также психомоторного темпа и умственной работоспособности больных вирусным гепатитом, его отличии от нормативных показателей и связи с клиническими и эмоционально-личностными характеристиками больных. Перспективы выполненного исследования связываются с планируемым лонгитюдным изучением динамики когнитивных функций больных с поражениями печени после проведения им ортотопической трансплантации печени.