Комбинированная терапия хронической сердечной недостаточности с использованием блокады АТ1-рецепторов ангиотензина II вальсакором и альдостероновых рецепторов спиронолактоном

ХСН является финалом многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на значительные достижения в профилактике и лечении ИБС и ХСН, прогноз при данной патологии остается весьма неблагоприятным, в связи с чем по-прежнему актуальна и практически важна ранняя диагностика, своевременная профилактика и лечение ХСН [1].

В настоящее время признанным фактом является важная роль избыточной активации нейрогормональных систем, прежде всего РААС, в патогенезе инициации развития и прогрессирования ХСН [2–5]. Ангиотензин II и альдостерон являются ключевыми факторами РААС [3–7]. Из четырех типов рецепторов к АII (АТ1, АТ2, АТ3, АТ4) наиболее изучены рецепторы АТ1 и АТ2 типов, представляющих собой G-связанные полипептиды, содержащие около 360 аминокислот [2, 4–7]. Активация АТ1-рецепторов АII вызывает: вазоконстрикцию, стимуляцию клеточного роста (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки), усиление реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, избыточный синтез альдостерона корой надпочечников и высвобождения вазопрессина, эндоте-лина-1, ренина, повышенного высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активацию симпатико-адреналовой системы, на тканевом и органном уровнях, стимулируя процессы дезадаптивно-го ремоделирования сердца и сосудов, вызывая апоптоз кардиомиоцитов, гипертрофию, фиброз и дилатацию ЛЖ у больных ХСН [2–5]. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается противоположными эффектами [6, 7].

Альдостерон играет важную роль в патогенезе ХСН: вызывает дисфункцию эндотелия [2, 7], стимулирует процессы фиброза в миокарде и сосудах [8, 9], способствует задержке жидкости в организме и выраженным электролитным нарушениям, провоцируя опасные для жизни нарушения ритма сердца и внезапную сердечную смерть у больных ХСН [10, 11].

Натрийуретический пептид B-типа (BNP), высвобождающийся из кардиомиоцитов предсердий и желудочков сердца в ответ на механическое растяжение и увеличение трансмурального давления миокарда, обладает высокой прогностической ценностью в диагностике дисфункции миокарда и сердечной недостаточности [12].

В последнее время установлено, что миокардиальноартериальная жесткость играет важную роль в патогенезе ХСН, ассоциируемой как с систолической, так и диастолической функцией ЛЖ [13–16]. Показано, что артериальная жесткость повышается с возрастом пациентов, при АГ, коронарном атеросклерозе и ИБС, сахарном диабете (СД), метаболическом синдроме, хронической почечной недостаточности (ХПН) и при ХСН [15].

В единичных работах продемонстрировано, что повышенная миокардиально-артериальная жесткость, ассоциируемая с ишемической дисфункцией ЛЖ со сниженной ФВ ЛЖ, является одним из наиболее неблагоприят- ных прогностических маркеров заболевания у пациентов с ХСН [14]. Клиническое значение миокардиальноартериальной жесткости, идентифицируемой как сердечно-сосудистое сопряжение насосной функции сердца, при ХСН пока не определено [15]. В этой связи патогенетическая терапия, направленная на адекватный контроль РААС, на замедление и/или регресс процессов ремоделирования ЛЖ, может улучшить не только клиническое течение, но и прогноз больных с сердечной недостаточностью (СН) [17–23].

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность длительной (6 мес.) коррекции миокардиально-артериальной жесткости, нейрогормональной медиации и ХСН посредством комбинированной блокады АТ1-рецепторов АРА вальсакром и альдостероновых рецепторов спиронолактоном.

Материал и методы

Проведено открытое, клинически контролируемое, рандомизированное, длительное (6 мес.) проспективное исследование 34 пациентов, в основном (88%) мужчин в возрасте от 43 до 70 лет (в среднем возрасте 62,3±3,9 лет) с клиническими проявлениями ХСН III ФК по NYHA. Причиной развития ХСН являлась ишемическая и/или постинфарктная дисфункция ЛЖ с низкой инотропной функцией сердца с ФВ ЛЖ 33% (табл. 1, 2).

При рандомизации пациентов клинически ИБС проявлялась в большинстве своем (97,05%) стенокардией напряжения III ФК, ассоциированной с выраженной одыш-

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика больных

Показатели	n=34	% соотношения
Возраст, годы	62,3±3,9	-
Пол, м/ж	30/4	88/12
ИМТ, кг/м2	29±3,2	-
Стенокардия напряжения:
II ФК	4	12
III ФК	30	88
Постинфарктный кардиосклероз	23	67,6
Аневризма левого желудочка	11	32,4
Синусовый ритм/фибрилляция предсердий	23/11	67,6/32,4
Перенесенное АКШ	7	20,6
Стентирование коронарных артерий	4	11,8
Артериальная гипертония	30	88,2
Сахарный диабет 2-го типа	2	5,9
II ФК ХСН (NYHA)	1	2,9
III ФК ХСН (NYHA)	33	97,05
ШОКС, баллы	7,94±0,7	-
КЖ, баллы	46±4,7	-
Тест 6-мин. ходьбы, м	280±67,6	-
Терапия:
АРА, %	34	100
β -адреноблокаторы, %	30	88,2
диуретики, %	34	100
статины, %	16	47

Примечание: АКШ – аортокоронарное шунтирование; ФК ХСН – функциональный класс хронической сердечной недостаточности.

кой смешанного характера, возникавшей при малых физических нагрузках. Постинфарктный кардиосклероз регистрировался в 67,6% случаев, постинфарктные аневризмы ЛЖ – у одной трети (32,4%) обследованных, повторные ИМ давностью 6 мес. и более перенесли 11 (32,5%) больных. Длительно существовавшая сопутствующая артериальная гипертония (АГ) с формированием декомпенсированного “гипертонического сердца” диагностировалась у 30 (88%) пациентов. Диагноз ХСН устанавливался в соответствии с рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) [1] и Европейского общества кардиологов. Согласно протоколу, в исследование включались клинически и гемодинамически стабильные (не менее 2 недель) пациенты на фоне терапии иАПФ, β -адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись: врожденные и приобретенные пороки сердца, кардиопатии неишемического генеза, системные заболевания внутренних органов, тяжелые нарушения функции печени и почек, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), онкологическая патология, неконтролируемая АГ (САД>180 мм рт. ст., ДАД>110 мм рт. ст.), индивидуальная непереносимость блокаторов АТ1-рецепторов АII и блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона.

Исходно вальсакор назначался для профилактической патогенетической терапии в дозе 80 мг/сутки (двукратно), при хорошей переносимости доза препарата увеличивалась до 160 мг/сутки в комбинации с фиксированной дозой спиронолактона – 50 мг/сутки. В процессе проспективного наблюдения титрование дозы вальсако-ра проводилось при тщательном контроле артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), динамики симптомов СН, физической толерантности и побочных эффектов патогенетической терапии. В случае возникновения гипотонии со снижением САД<90 мм рт. ст. или при появлении других проявлений неблагоприятного влияния вальсакора возвращались к предыдущей дозе препарата, индивидуально подобранного для данного пациента. Обследование пациентов проводилось исходно перед рандомизацией, через 3 мес. и в конце 6-месячного проспективного наблюдения.

Клинический статус пациента определяли по динамике ФК ХСН с учетом шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева (2000). Оценка функционального состояния осуществлялась по данным регистрации ЭКГ; по показаниям проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ; внутрисердечная гемодинамика оценивалась с определением ФВ ЛЖ по Симпсону и объемов ЛЖ. Ультразвуковое исследование велось в М- и В-режимах на приборе Phillips HD 15. Качество жизни больных ХСН определяли по специализированному Миннесотскому опроснику “Жизнь с сердечной недостаточностью” MLHFO, физическая толерантность оценивалась по тесту 6-минутной ходьбы.

Артериальная жесткость (Еа) и эластичность миокарда (Es) ЛЖ оценивали неинвазивным ЭхоКГ-методом на

Таблица 2

Динамика ФК ХСН, параметров ремоделирования ЛЖ, артериальной жесткости, качества жизни и уровня в крови NT-proBNP и альдостерона у больных ХСН на комбинированной терапии вальсакором со спиронолактоном – M(sd); Me[LQ UQ]

Показатели	Комбинация валсакора с спиронолактоном
	Исходно n=34	6 мес. n=34	%	р
КДО, мл	183 [160; 229]	177 [151; 219]	3,3	0,02
КСО, мл	116 [104; 153]	114 [85; 154]	1,7	0,003
ФВ ЛЖ, %	33 [25; 43]	34 [25; 44]	3,03	0,003
ХСН ФК (NYHA):				0,16
IIФК	1	4	12
IIIФК	33	30	88
ССС	2,3±0,1	2,0±0,1	15	0,02
ШОКС, баллы	7,94±0,7	7,0±0,7	13,4	0,06
КЖ, баллы	46±4,7	40±2,3	21	0,02
Тест 6-минутной ходьбы, м	280±67,6	290±69	13	0,02
NT-proBNP, пг/мл	278,24 [67,07; 434,08]	205,07 [86,24; 562,59]	26	0,2
Альдостерон, пг/мл	156,54 [105,29; 232,13]	138,9 [108,45; 202,65]	11	0,22

Примечание: КДО – конечно-диастолический объем, КСО – конечно-систолический объем, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, ССС – сердечнососудистое сопряжение, КЖ – качество жизни по Миннесотскому опроснику.

основе анализа кривой объема – давления ЛЖ по Iakovou et al. (2004) [13]. Клиническое значение адекватного взаимодействия ЛЖ с артериальной системой, обозначаемого в англоязычной литературе терминами “ventricular-vascular coupling” или “arterial-ventricular interaction” [14], а в отечественной литературе – термином “сердечно-сосудистое сопряжение” [15], определяли при оценке эффективности длительной патогенетической комбинированной терапии вальсакором со спиронолактоном у пациентов с манифестной ХСН.

Мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора фирмы Biomedica Slovakia. Уровень альдостерона в крови определялся исходно до назначения вальсакора и во время финального визита через 6 мес. комбинированной патогенетической терапии.

Сравнительный анализ клинико-функционального состояния пациентов исходно и через 6 мес. проспективного наблюдения позволил определить частоту комбинированной суррогатной конечной точки, включавшей: нефатальные повторные ИМ, мозговые инсульты, прогрессирование СН, повторные госпитализации в клинику, потребность в коронарной реваскуляризации – коронарном шунтировании и эндоваскулярном стентировании коронарных артерий (КА). Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета STATISTICA 10.0 (StatSoft, США).

Результаты и обсуждение

В течение 6 мес. проспективного наблюдения все пациенты, включенные в программу исследования, успешно завершили патогенетическую профилактическую терапию вальсакором со спиронолактоном. В целом по группе на фоне относительно стабильной системной гемодинамики манифестации ХСН III ФК по NYHA сопутствовало исходно выраженное нарушение насосной функции сердца с низкой ФВ ЛЖ – 33%, в связи с чем значение миокардиально-артериальной жесткости (по соотношению Еа/Еs) оказалось явно повышенным (2,3±0,1). Это ассоциировалось с низкой физической толерантностью 280 м по тесту 6-минутной ходьбы и низким качеством жизни (КЖ) – 46±4,7 баллов по данным Миннесотского опросника и 8,0±0,7 баллов – по ШОКС.

Плазматический уровень NT-proBNP и альдостерона исходно составил 278,2 и 156,5 пг/мл соответственно. Комбинированная терапия вальсакором со спиронолактоном обеспечивала регресс симптомов СН, реверсию ремоделирования ЛЖ (р<0,05), повышение физической толерантности по тесту 6-минутной ходьбы на 13% (р=0,02), улучшение качества жизни на 21% (р=0,02), таблица 2. Улучшение клинического соcтояния сопровождалось снижением (р=0,02) миокардиально-артериальной жесткости, в связи с чем на 15% снизился показатель насосной функции сердца Еа/Еs – сердечно-сосудистое сопряжение, на фоне тенденции к снижению плазматического уровня NT-proBNP на 26% и альдостерона на 11% (р=0,22).

Безопасность и переносимость вальсакора в комбинации с фиксированной дозой спиронолактона оценивались клинически и по результатам анализа заполненных пациентами опросников. Все пациенты положительно оценили эффективность длительной патогенетической терапии с использованием вальсакора.

Ингибиторы АПФ признаны одними из основных средств для патогенетической терапии и профилактики ишемической и/или постинфарктной дисфункции ЛЖ, способных обеспечить регресс ремоделирования миокарда, симптомов СН и улучшить прогноз выживания пациентов с манифестацией ХСН [18–28]. Вместе с тем в ряде крупных рандомизированных многоцентровых исследований (VALUE, VAL-HeFT, VALIANT, CHARM и др.) [18–23] признается все возрастающее клиническое значение антагонистов АТ1-рецепторов АII. Валсартан является одним из самых широко используемых в мире препаратов этого класса. В этой связи большой интерес представляют результаты исследования Val-HeFT [18] в особой подгруп- пе больных ХСН, не получавших иАПФ вследствие противопоказаний. Назначение валсартана снижало риск общей смертности на 33,1%, а частоты комбинированной конечной точки (общей смертности + неблагоприятных сердечно-сосудистых событий) – на 44%. По данным ЭхоКГ-исследования, валсартан обеспечивал регресс ремоделирования ЛЖ, уменьшая КДД и увеличивая ФВ к концу 4-месячной профилактической терапии.

В 2008 г. в России зарегистрирован один из дженериков валсартана – вальсакор (KRKA). Вальсакор биоэкви-валентен оригинальному АРА валсартану и является качественным препаратом с хорошей переносимостью [6]. Однако данных о его терапевтической эквивалентности недостаточно, и это стимулирует не только научный, но и практический интерес.

Длительное использование иАПФ или АРА с патофизиологической точки зрения позволяет контролировать избыточную экспрессию АII, но не предотвращает рикошетного повышения синтеза альдостерона [2–3, 7–11]. В связи с этим дополнительное назначение к иАПФ или АРА конкурентного антагониста рецепторов альдостерона спиронолактона (по данным исследования RALES) обеспечивало снижение смертности у 30% больных с тяжелой ХСН III–IV ФК по NYHA [25–28].

В нашем исследовании кардиопротективная, нейрогормональная, гемодинамическая эффективность и безопасность вальсакора оценивались клинически по данным 6-месячного проспективного наблюдения, а также на основе анализа заполнявшихся опросников. Все пациенты положительно оценивали комбинированную патогенетическую терапию вальсакором со спиронолактоном. Длительная профилактическая терапия больных ХСН в основном с III ФК по NYHA с назначением вальса-кора в дозе 160 мг/сутки (в два приема) с однократным приемом спиронолактона в фиксированной дозе 50 мг/сутки обеспечивала улучшение субъективного состояния больных, улучшение КЖ по данным Миннесотского опросника и повышение физической толерантности, а также регресс ремоделирования ЛЖ и симптомов СН. Исследование показало хорошую переносимость данной патогенетической терапии при фактическом отсутствии побочных эффектов. Результаты нашего исследования соответствуют ранее опубликованным данным, касающимся доказанной эффективности и безопасности вал-сартана у больных ХСН [1, 3, 6, 7, 17–20].

Таким образом, дженерический препарат вальсакор является новым фармакологическим средством с доказанной кардиопротективной, гемодинамической и нейрогормональной эффективностью и безопасностью. Вальсакор биоэквивалентен оригинальному валсартану [3, 6], обеспечивающему умеренную кардиопротекцию и положительный прогноз больных с манифестной ХСН. Однако данных о его терапевтической биоэквивалентности недостаточно, что диктует необходимость проведения в дальнейшем солидных, хорошо спланированных рандомизированных исследований.