Комплексная антисекреторная терапия в системе лечебно-реабилитационных мероприятий у больных острым панкреатитом

Результаты лечения острого панкреатита (ОП) вот уже несколько десятилетий не удовлетворяют специалистов ввиду частых ранних и поздних постнекротических осложнений и высокой летальности, несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения воспалительных заболеваний поджелудочной железы (ПЖ). Нет сомнений в необходимости профилактики постнекротических изменений в забрюшинном пространстве при ОП для улучшения результатов лечения [1, 5]. Профилактические мероприятия представляют собой адекватное лечение в фазе энзимной токсемии и промежуточной фазе ОП [3, 9, 24]. Показано, что операции в ранние фазы воспаления сопровождаются высокой летальностью и гнойными осложнениями, что подчеркивает приоритет консервативных методов в эти фазы заболевания [1, 5, 20, 28]. Основными ком- понентами консервативной терапии, носящими профилактический характер развития гнойно-некротических осложнений, признаны подавление секреции ПЖ, в т.ч. путем создания ей функционального покоя при соответствующей нутритивной поддержке, и антибактериальная терапия [4, 5, 9, 20].

В то время как существенных разногласий по поводу анти-биотикотерапии, особенно при деструктивных формах ОП, еще до инфицирования забрюшинного пространства не возникает, то относительно антисекреторной терапии продолжается активная дискуссия [2, 7, 26]. При панкреонекрозе назначение даже идеальных для ПЖ антибиотиков (карбопинемов и фтор-хинолонов) не обеспечивает полноценной лекарственной санации деструктивного очага и профилактики нагноений, что еще больше подчеркивает важность угнетения панкреатической

секреции в ранние сроки ОП для предупреждения прогрессирования деструкции ПЖ [22, 25].

Отсутствует общая точка зрения об оптимальном способе нутритивной поддержки в различные фазы ОП и сроках ее проведения. Большинство авторов подчеркивает особую роль начала антисекреторной терапии именно в ранних фазах ОП (в первые 24 часа заболевания), т.к. на поздних этапах лечения антисекреторная терапия постепенно теряет свою актуальность [25]. Все исследователи признают стимулирующее влияние приема воды и пищи через рот на секрецию ПЖ и недопустимость орального питания в ранних фазах заболевания [7, 9]. В настоящее время бытуют две точки зрения на нутритивную поддержку при ОП. Одни авторы придерживаются мнения о необходимости проведения полного парентерального питания (ППП) в первых 2-х фазах ОП, что, по их мнению, способствует максимальному подавлению секреции ПЖ и профилактике прогрессирования деструкции органа [20, 10]. В последние годы появились многочисленные публикации [33] о благоприятном течении ОП при использовании раннего энтерального питания (ЭП) различными олигопептидными и сбалансированными смесями. Некоторые авторы [39, 40] считают показанием для проведения ППП при ОП лишь случаи толерантности к ЭП и его непереносимости (повышение амилаз- и липаземии, стойкая ДКН, диарея, аспирация), объясняя это результатами исследований об отрицательных аспектах ППП, таких как усиление энтерогенной транслокации бактерий, развитие ангиогенной инфекции, иммуносупрессии [48] и дороговизны ППП. Существует мнение [48], что эффективность ППП и ЭП практически одинакова в плане адекватности снабжения организма энергетическими субстратами. Ряд исследователей [29] при раннем ЭП при начале его через 48 часов от начала приступа ОП не отмечали никаких побочных эффектов. По мнению [30], раннее ЭП способствует снижению частоты развития гнойных осложнений при ОП. Отмечают [4, 48], что раннее ЭП, по сравнению с ППП, имеет преимущество при ОП и может быть использовано при отсутствии пареза кишечника. Включение в смеси для ЭЗП некоторых добавок, например глютатиона, способствует уменьшению транслокации бактерий через кишечную стенку и вероятности инфицирования забрюшинных некрозов [42].

Высказано мнение, что раннее ЭП не вызывает рецидива ферментативной агрессии и ухудшения исходного прогноза ОП, способствует предотвращению атрофии слизистой ЖКТ, сохранению барьерной функции слизистой ЖКТ, препятствует бактериальной транслокации из кишки к очагам панкреоне-кроза, тем самым снижая риск развития инфекционных осложнений и ПОН, а также уменьшая хирургическую активность и летальность при остром деструктивном панкреатите в 2,5 раза (с 26,4% до 11,3%)[18].

Предложено использовать комбинированное питание (ЭЗП и парентеральное питание) [27], поскольку только путем ППП сложно, по их мнению, адекватно обеспечить пациента нутриентами и энергией, особенно при гиперметаболизме. Если вна- чале для ЭЗП использовали еюностому [37], то в последующем стали рекомендовать использовать назоеюнальный зонд, установленный эндоскопически дистальнее связки Трейтца [34].

Одним из наиболее сложных и спорных вопросов в комплексном лечении ОП остается выбор метода угнетения секреции ПЖ, из которых известны как медикаментозные, так и немедикаментозные способы [4].

Основными немедикаментозными способами подавления секреции ПЖ являются лечебное голодание, с исключением приема пищи и воды через рот, назогастральное дренирование и аспирация желудочного содержимого [24]. Помимо этого, выявлено супрессивное действие на внешнесекреторную активность ПЖ ее гипотермия [7] и отмывание кишечника от химуса охлажденным до 14–20оС изотоническим электролитным раствором за счет резкого снижения высвобождения гастроинтестинальных пептидов, стимулирующих экзокринную функцию ПЖ (гастрин, бомбезин, секретин, холецистокинин, вазоинтестинальный пептид) [4, 10, 20].

Несмотря на разнообразие лекарственных средств, влияющих на тот или иной компонент регуляции внешней секреции ПЖ, попытки обеспечения функционального покоя ПЖ путем одностороннего воздействия на механизмы регуляции секреции ПЖ не приносят ожидаемого результата [7, 38].

Холиноблокирующие средства при ОП способствуют снижению секреторной активности ПЖ [35], однако при их применении не отмечено выраженного улучшения течения ОП, и с учетом побочных действий данную группу препаратов используют все реже в последнее время [47].

Для обратного торможения панкреатической секреции предлагают интрадуоденальное введение протеолитических ферментов [11, 16]. Но единичный характер таких исследований препятствует широкому распространению метода в практическом применении.

Для снижения протон-стимулированной секретин-опосредованной секреции ПЖ предложено использовать селективные блокаторы Н2-рецепторов [11], однако есть ученые, скептически относящиеся к применению этих препаратов ввиду их неэффективности при ОП [47].

Отмечено положительное влияние ингибиторов протеаз на течение ранних фаз ОП. В клинической практике накоплен опыт применения ингибиторов протеаз в разных дозах и при различных путях введения (внутривенное, внутриаортальное, селективно в чревную и общую печеночную артерию, внутрибрюшинно, комбинированно) [7, 23]. Полагают целесообразным применение больших доз антиферментов в фазе энзимной токсемии ОП для подавления активности калликреин-кининовой системы [12]. При этом [6] высказывают сомнение о целесообразности применения ингибиторов протеаз при ОП вследствие отсутствия их угнетающего действия на секрецию ПЖ, побочных эффектов и высокой стоимости. В мультицентровом рандоминизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании доказана недостаточная эффективность ингибиторов протеаз при ОП [36].

Успехов в лечении и профилактике ОП удалось достигнуть при использовании с целью торможения панкреатической секреции цитостатиков (5-фторурацил) и панкреатической рибонуклеазы, которые путем блокирования клеточной транскрипции и трансляции угнетают энзимопродуцирующую активность ациноцитов [21, 23]. Рекомендуют использование 5-фторурацила (фторафур) и циклофосфана [7]. Высокая токсичность цитостатиков, угнетение иммунной системы, эритро-и лейкопоэза при их использовании ограничивает широкое использование этих препаратов. Для уменьшения побочных эффектов цитостатиков и повышения их концентрации в паренхиме ПЖ [15] предлагают селективное введение препаратов в чревный ствол и в панкреатический проток.

Есть работы, свидетельствующие о положительном влиянии панкреатической рибонуклеазы при внутримышечном, внутриартериальном и внутрипротоковом введении, на течение ОП вследствие угнетения секреции ПЖ [20]. При этом в многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируе-мых исследованиях не отмечено повышения эффективности лечения и профилактики ОП при применении панкреатической рибонуклеазы и цитостатиков [6].

Подавление панкреатической секреции обеспечивает ней-ропептидный препарат даларгин (природный аналог энкефалинов), снижающий активность ферментов липолиза и протеолиза, базальную и стимулированную секрецию ПЖ и терапевтический эффект которого связан с действием на эндокринные клетки-мишени в ПЖ [13]. Однако показано кратковременное и слабое ингибирующее влияние веществ данной группы на секрецию ПЖ [17].

Мощным ингибитором секреции ПЖ признан соматостатин и его синтетические аналоги – стиламин, октреотид (сандостатин), внедрение которых в практическую панкреа-тологию позволило улучшить результаты лечения острого панкреатита и повысить эффективность консервативного лечения наружных панкреатических свищей ПЖ [3, 44]. Октреотид и соматостатин угнетают базальную и стимулированную секрецию ПЖ, ингибируют выделение гастрина, секретина и холецистокинина [25]. Октреотид, по сравнению с соматостатином (в том числе и эндогенным), обладает более низким клиренсом и улучшенной метаболической стабильностью в циркуляции и органах-мишенях (период полувыведения в 40–45 раз больше, чем у соматостатина), что характеризуется большей продолжительностью действия и увеличением терапевтического эффекта [32]. Октреотид, в отличие от эндогенного соматостатина, повышает тонус сфинктера Одди, что может сопровождаться нарушением оттока панкреатического сока и желчи [52].

Опыт первого использования соматостатина в 1980 году у 14 пациентов, оставил благоприятное впечатление и открыл перспективы улучшения результатов лечения ОП. Но последующие данные контролируемых клинических исследований эффективности соматостатина при ОП оказались весьма спорными [50].

В то время как одни авторы утверждают об эффективности соматостатина и октреотида в лечении ОП [3, 8, 31, 46, 50], то, по мнению других, эти препараты, способствуя уменьшению частоты гнойно-некротических осложнений и продолжительности лечения, не приводят к снижению летальности [17]. Более того, есть авторы, убежденные, что соматостатин и октреотид не приводят не только к существенному уменьшению летальности, но и не предотвращают осложнений ОП [38, 43, 51]. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании выявили [75], что применение соматостатина способствовало снижению летальности с 40% до 20%, и частоты развития осложнений – с 58% до 33%. Однако в метааналитическом исследовании [31] применение соматостатина и октреотида при снижении летальности не отразилось на развитии ранних и поздних осложнений ОП. Отмечает [8], что октреотид способствовал снижению общей летальности среди больных с ОП с 21,7% до 12,8%, но он не предотвращает расширения зоны некроза, прогрессирования процесса в забрюшинной клетчатке и развития гнойно-некротических осложнений. Эти данные подтверждает и исследование [19], по мнению которого, использование сандостатина и октреотида у больных стерильным панкреонекрозом снижает летальность на ранней стадии заболевания, но не влияет на частоту инфицирования забрюшинных некрозов.

Результаты двух зарубежных мультицентровых исследований показали, что соматостатин не способствует достоверному улучшению течения ОП [43, 51].

Отмечено снижение частоты развития респираторного дисстресс-синдрома и циркуляторного шока при применении октреотида [41]. Но при этом достоверной разницы в частоте развития почечной, печеночной, гастроинтестинальной недостаточности, гемостатических и неврологических нарушений, а также гнойно-некротических осложнений в забрюшинном пространстве (абсцесс, флегмона) не выявлено.

Исследование панкреатической секреции у больных с наружными панкреатическими свищами и пациентов с ОП подтверждает выраженное угнетающее влияние октреотида на секрецию ПЖ [15], однако максимальный эффект подавления панкреатической секреции октреотидом может быть достигнуть только на фоне ППП после предварительного отмывания кишечника охлажденным физиологическим раствором и удаления кишечного химуса, т.е. энтерогенного компонента стимуляции секреции ПЖ. Снижение летальности и частоты гнойных осложнений ОП, характерных преимущественно для тяжелого течения заболевания, наблюдали реже при комплексном подавлении секреции ПЖ (кишечный лаваж, октреотид, квамател), чем только при медикаментозном ее угнетении (октреотид и квамател) [10].

Продемонстрированы положительные результаты лечения при продленном в/в введении высоких доз октреотида (0,5 мкг/кг/ч), заключающихся в длительном купировании болей и меньшем снижении гематокрита, альбумина сыворотки, кальция и парциального напряжения кислорода, являющихся прогностическими критериями тяжести течения ОП [33]. В то же время исследования [46] при применении таких же высоких

доз препарата не обнаружили достоверного изменения уровня как указанных критериев (гематокрит, сывороточный альбумин и кальций), так и других показателей (гемоглобин, лейкоциты, ЛДГ, АСТ, мочевина, глюкоза) в общем и биохимическом анализах крови.

В ряде зарубежных обзоров литературы отмечено [45], что, несмотря на многообещающие результаты, эффективность сандостатина при лечении ОП не доказана.

Невысокая эффективность препаратов группы соматостатина при ОП связана с недостаточной тропностью их к ткани ПЖ и апудоцитам ДПК ввиду распределения большей части активного вещества на экстрапанкреатических рецепторах [38].

Недостатком терапии сандостатином и октреотидом является их высокая стоимость, ограничивающую возможность их широкого использования [2, 51]. Однако есть мнение, что октреотид, несмотря на его высокую стоимость, способствует уменьшению общей стоимости лечения в стационаре в 1,7–1,8 раза [8]. Но в то же время при лечении больных ОП средней тяжести эффективность сандостатина и кваматела одинакова (к примеру, частота гнойных осложнений 8,0% и 7,1% соответственно), и применение кваматела, соответственно, экономически более выгодно [2].

Анализ обзоров литературы в рамках доказательной медицины позволил установить, что в настоящее время для подавления секреции ПЖ целесообразным использование сандостатина и цитостатиков признают 91% и 83% авторов соответственно, а использование ингибиторов ферментов отражено в 80% публикаций [14].

Итак, до настоящего времени продолжается дискуссия о клинической эффективности и целесообразности использования различных способов нутритивной поддержки и методов антисекреторной терапии при лечении ранних фаз ОП и определении их роли в профилактике ранних и поздних гнойно-некротических осложнений ОП, что подчеркивает необходимость дальнейшего исследования эффективности существующих методов подавления панкреатической секреции и разработки новых, способных существенно улучшить результаты лечения.