Комплексная оценка параметров цереброваскулярной реактивности

Повышенное АД находится в независимой непрерывной связи с частотой ряда сердечно-сосудистых событий, прежде всего, инсульта, инфаркта миокарда (ИМ), внезапной смерти, сердечной недостаточности (СН) и периферического поражения артерий [12, 15].

По данным регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, синдром АГ регистрируется у 80% больных от общего числа пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) [1]. Инсульты значимо “молодеют”: доля случаев инсульта, развившегося в возрасте до 55 лет, в структуре всех нарушений церебрального кровообращения увеличилась с 12,9 до 18,6%, в те же сроки заболеваемость на 100 тыс. населения увеличилась с 26 до 48 человек [15].

Известно, что пациенты с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения головного мозга и АГ относятся к группе высокого риска развития ОНМК и хронических цереброваскулярных заболеваний [1, 6, 15]. В основе клинических проявлений доинсультных стадий церебральных заболеваний, к которым отнесены функциональные проявления нарушений мозгового кровообращения (НМК), лежит недостаточное гемодинамическое обеспечение повышенной функциональной активности мозга, объясняемое неэффективностью компенсаторноприспособительных реакций [4, 7, 14].

Несомненным является тот факт, что уровень мозгового кровообращения (МК) всегда находится в прямой зависимости от величины перфузионного давления и обратно пропорционален сопротивлению сосудов, поэтому на функциональном уровне всегда лишь эти две составляющие будут определять величину кровотока и запускать механизмы компенсации [19]. Из этого следует понимание патогенетической сущности начальных стадий церебральных артериальных расстройств, от которой зависит успех профилактических мероприятий в отношении манифестных форм НМК и дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), что требует изучения системы церебрального кровотока с детальной характеристикой ее регуляторных и приспособительных механизмов [8].

Оценка ЦВР МК заключается в определении способности и возможности мозговых артерий (МА) изменять свой диаметр и величину кровотока в ответ на стимулы физической, химической природы или психофизиологические стимулы [6]. Современные исследования продемонстрировали, что понятие васкулярного резерва (реакция с увеличением скоростных показателей) и ауторегуляции (спонтанное ее уменьшение после прекращения воздействия) отчетливо различаются, что указывает на возможно различные механизмы и временные особенности сохранности резервных и ауторегуляторных способностей МК [6, 13].

Более изучена зависимость ауторегуляции МК от уров- ня системного АД с непосредственным участием в регуляции интракраниальных артерий [13, 17].

В основе запуска основного механизма ауторегуляции – метаболического – лежит изменение уровня углекислого газа в веществе головного мозга и связанное с этим изменение рН. Метаболические факторы (ионы водорода, карбонат, лактат, аденозин) поддерживают функциональную гиперемию за счет снижения уровня рН в межклеточной жидкости. Лабильным и эффективным фактором, изменяющим рН, является парциальное давление углекислого газа. Влияние изменяющейся гиперкапнии и гипероксии распространяется на все артерии мозга [6].

В последнее время для получения информации о состоянии ЦВР стали применяться транскраниальные допплерографические методы с предъявлением разнообразных физиологических нагрузочных тестов [5, 6]. До настоящего времени нерешенным остается вопрос оценки количественных показателей ЦВР, существует несколько способов количественного отражения церебрального резерва, в основе которых лежит динамическая оценка изменения параметров МК, которые учитывают его исходные значения и изменения (абсолютные или относительные) после воздействия [2, 5, 6]. Как правило, предлагаемые коэффициенты отличаются названиями. Еще не определены комплексные количественные параметры, характеризующие ЦВР МК: ауторегуляция и состояние резерва, а также закономерности последующего прогрессирования дисгемических расстройств. Путаница в терминологии значительно затрудняет оценку научных данных и не позволяет ориентироваться, с помощью какой из многочисленных функциональных проб была оценена ЦВР.

Суммируя имеющиеся данные фундаментальных, экспериментальных и клинических исследований, следует отметить, что многие технические и методические аспекты интракраниальной ультразвуковой оценки резерва и ауторегуляции артерий, включая применение щадящих методов оценки ЦВР, частота, продолжительность и последовательность визуализации каждого нагрузочного и постнагрузочного временного сегмента функциональной пробы, методология комплексного количественного анализа церебрального васкулярного резерва и его ауторегуляции – остаются неизвестными. Цель данного исследования: изучить изменения ауторегуляции кровотока в артериях головного мозга у ЗД и у пациентов молодого возраста с гипертонией с помощью разработанного метода комплексной оценки ЦВР МК в условиях физиологических нагрузочных тестов.

Материал и методы

Исследование выполнено на базе отделения артериальных гипертоний НИИ кардиологии (Томск) в соответствии с принципами Хельсинской декларации и одобре- но локальным этическим комитетом. Было скринирова-но 54 ЗД, 27 человек были отобраны в группу контроля по возрастным критериям и техническому соответствию визуализации, 32 пациента были молодого возраста (18– 36 лет) с ЭАГ.

Дизайн исследования, этапы: 1 – отбор ЗД и пациентов заключался в определении соответствия основным и дополнительным критериям включения и исключения, выявлении факторов риска сердечно-сосудистых осложнений; 2 – проведение общеклинических и специальных методов исследования, который включал: сбор анамнеза, физикальное и клиническое обследование, ультразвуковое исследование артерий с оценкой состояния симметричности кровотока, стенок артерий, другие исследования органов-мишеней; 3 – контрольное ультразвуковое исследование экстра- и интракраниальных артерий и СМА на фоне и после нагрузочных тестов; 4 – расчеты параметров реактивности кровотока, больных распределяли на группы согласно данным исследования, классифицировали нарушения реактивности артерий, проводили анализ и статистическую обработку данных.

Общие противопоказания для включения в исследование: информированное несогласие участвовать в исследовании, нервно-психические заболевания; повреждения головного мозга в анамнезе (перенесенные ОНМК, черепно-мозговые травмы и др.), важные клинические поражения или нарушения функции систем организма, противопоказания или технические препятствия для проведения методов исследования. Критерий включения для ЗД: отсутствие признаков ЭАГ и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, возраст от 20 до 39 лет. ЗД и пациенты не отличались по функциональным показателям дыхания: объем 4,86 и 4,98 л/мин, р=0,62; ЧД 12,3 и 12,6 дыханий/мин, р=0,49; пациенты имели слабое статистическое отличие по ИМТ 26 (24–31) и 27 (25–32), р=0,07; но значимые различия уровней офисного АД 122/74 (118–134/62/82) и 148 (141–156/86–98 мм рт. ст.), что было условием исследования.

Исследуемые были инструктированы о том, что не должны употреблять пищу в течение 6–8 ч до исследования и подвергаться физической нагрузке, употреблять вещества, которые могут повлиять на результаты (кофеин, медикаменты и др.), не должны курить минимум 4 ч до исследования, регистрировалась фаза менструального цикла. До начала исследования пациент находился в горизонтальном положении в покое не менее 20 мин. ТКДС СМА проводили на ультразвуковых машинах экспертного класса с помощью секторального датчика 2,5–4 МГц с использованием режимов TCD через темпоральный доступ. Определяли скоростные параметры и спектральные характеристики кровотока по СМА, а также динамические показатели изменения скорости кровотока по стандартно предлагаемым методам [5, 6]. Проводились предварительные экстра- и интракраниальные исследования сосудов с обеих сторон – дистальный отдел плечеголовного ствола, проксимальный отдел подключичной артерии, общая и внутренняя (от устья до входа в череп), проксимальные отделы наружных сонных артерий, V1-2 сегменты позвоночных артерий, все отделы МА вилизиева круга с оценкой симметричности кровотока. Пациенты с коэффициентом асимметрии СМА более 7–10% и аномальным развитием сосудов в исследование не включались.

Исследование ЦВР проводили в СМА с использованием устройства и методов для оценки ЦВР, разработанных авторами патентов РФ [9–11]. Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ STATISTICA for Windows 10.0 (StatSoft, США). Качество данных проверялось с помощью гистограмм распределения. Основные методы статистического анализа данных включали использование t-критерия Стьюдента для количественных параметрических переменных, для непараметрических вариант использовался U-тест Манна–Уитни. Результаты представлены при правильном распределении как M±SD, где М – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение, при неправильном в виде доверительных интервалов СI 95%. Различие считали статистически значимым при р<0,05.

Результаты

Была разработана комплексная оценка параметров ЦВР, предложены формулы математических расчетов 2 фаз реактивности, характеризующие принципиально разные процессы, составляющие сложный комплекс ЦВР: фаз резерва и ауторегуляции. Показатели резерва МК: параметры, определяющие силу ответной реакции артерии: КИС: абсолютное КИСабс.=V2/V0, или ее относительное изменение КИСотн. = (V2–V0)/V0*100%, где V0 – исходная ЛСК в СМА (см/с), V2 – ЛСК через 2 мин ингаляции газов (см/с); параметры, определяющие скорость ответной реакции артерии во время предъявления тестовой нагрузки: ТСИ ЛСК: ТСИ=(V2–V0)/Т, где V0 – исходная ЛСК в СМА (см/с), V2 – ЛСК через 2 мин ингаляции (см/мин), Т – время ингаляции (мин). Кроме того, были разработаны и предложены коэффициенты, которые позволяют количественно оценить этап восстановительной реакции СМА (параметры ауторегуляции): ее силу – ИВ ЛСК: ИВ=V0/V4, где V0 – исходная ЛСК в СМА (см/с), V4 – ЛСК через 5 мин от начала исследования (см/с); СВ ЛСК: СВ=(V2–V4)/Тв, где V2 – ЛСК через 2 мин ингаляции (см/с), V4 – ЛСК через 2 мин после ингаляции (см/с), Т – время контролируемого восстановления (мин).

Определение параметров, учитывающих изменение системного кровотока: нормализованный к АД НАО. НАО=(V2–V0)/(V0*(САД2–САД0)), где V0 – исходная ЛСК в СМА (см/с), V2 – ЛСК через 2 мин ингаляции (см/с), САД0 – исходное систолическое АД (мм рт. ст.), САД2 – систолическое АД через 2 мин ингаляции (мм рт. ст.).

Далее были определены пороговые значения показателей кровотока в СМА, обеспечивающие нормальное состояние ЦВР ЗД и сравнение с пациентами (таблица). Данные ЗД однонаправлено соотносились с результатами при использовании аналогичных проб ингаляций 5% концентраций СО2 [5, 6].

Полученные данные свидетельствовали о нарушении ЦВР. У пациентов по сравнению со ЗД наблюдалось значимое снижение силы реакции, замедление скоростей ответа на предъявляемое раздражение в процессе восстановления при гипероксии. У пациентов не происходило

Таблица Сравнение параметров ЦВР при проведении функциональных тестов у ЗД и пациентов
Параметры	Здоровые добровольцы		Пациенты
	Гипероксический тест	Гиперкапнический тест	Гипероксический тест	Гиперкапнический тест
Коэффициент изменения скорости абсолютный	0,79±0,16	1,53±0,23	0,91±0,09*	1,43±0,33
Коэффициент изменения скорости относительный, %	–19,90±4,13	52,29±13,94	–16,52±2,30*	42,29±23,92
Тестовая скорость изменения ЛСК, см/с за 1мин	8,99±1,61	19,71±5,42	6,24±1,12*	19,12±7,46
Индекс восстановления ЛСК	1,12±0,11	0,95±0,12	1,16±0,10	0,97±0,17
Скорость восстановления см/с за 1 мин	2,59±0,54	18,27±4,28	1,63±0,76*	18,84±5,28
Нормализованный к АД ауторегуляторный ответ, ед.	1,10–2,86	5,26–8,14	0,54–1,12#	8,56–9,03*

Примечание: ЛСК – линейная скорость кровотока, данные представлены как среднее±стандартное отклонение и 95% СI; * – p<0,05 при сравнении групп ЗД и пациентов; # – p<0,01.

значимого нарушения ответной реакции на гиперкапнию. В данном случае статистически значимые отличия получены только для 2 показателей: у пациентов была значимо ниже скорость восстановления до исходных значений и зависимый от колебания уровня АД коэффициент НАО по сравнению с группой ЗД. Как и ожидалось, этот коэффициент у гипертоников работает в результате значительного активного реагирования на гиперкапнию чрезмерным подъемом АД.

Подтверждением преимущества предлагаемого способа оценки ЦВР служат и клинические примеры обследования ЗД и пациента.

Пример 1. Доброволец С., 34 лет, неврологических жалоб не предъявлял. При ТКДС СМА были получены следующие результаты: пиковая систолическая скорость (Vps) кровотока 107,2 см/с, конечная диастолическая скорость кровотока (Ved) 54,3 см/с, средняя скорость кровотока за сердечный цикл (TAM) 72,9 см/с, что соответствовало норме, но не позволяло судить о состоянии компенсаторно-приспособительных механизмов (ЦВР), которые адаптируют сопротивление МА к меняющемуся перфузионному давлению, химизму крови и повышенной активности мозга, обеспечивая функциональную устойчивость системы мозгового кровообращения.

При исследовании ЦВР, согласно предлагаемому способу, были получены следующие результаты. Гиперокси-ческая реакция: КИСабс. О2=0,81; КИСотн. О2=–19%, ТСИ О2=5,2 см/с за 1 мин, ИВС О2=1,2; СВ О2=2,9 см/с за 1 мин, НАО О2=1,12 Ед. Гиперкапническая реакция: КИ-Сабс. СО2=1,36; КИСотн. СО2=46%, индекс ТСИ СО2=5,1 см/с за 1 мин, ИВС СО2=0,98: СВ СО2=12,49 см/с за 1 мин НАО СО2=6,17 ед.

Пример 2. Пациент К. с АГ 2-й степени, 36 лет, проходил клиническое обследование там же. Неврологических жалоб не предъявлял. При ТКДС СМА: Vps=103,0 см/с, Ved=33,1 см/с, TAM=55,9 см/с, что соответствовало норме. Компьютерная томография головного мозга не выявила органических изменений. С целью оценки ЦВР было проведено исследование согласно предлагаемому способу. Были получены следующие результаты: КИСабс. О2=0,96, КИСотн. О2=–3,0%, ТСИ О2=4,1 см/с за 1 мин, ИВС О2=0,76, СВ О2=1,02 см/с за 1 мин, НАОО2=2,24 ед. КИСабс. СО2=1,12, КИСотн. СО2=12%, индекс ТСИ СО2=5,1 см/с за 1 мин, ИВС СО2=0,98, СВ СО2=12,49 см/с за 1 мин, НАО СО2=1,24 ед. Полученные данные соответствовали групповым показателям ЦВР ЗД и пациентов.

Выводы

Данное исследование, предлагающее оценку комплекса количественных показателей ЦВР, продемонстрировало как на клинических примерах, так и в группах сравнения ЗД и пациентов молодого возраста с АГ признаки формирования нарушений ЦВР в виде снижения ответных силы и скоростей реакций ответа, а также восстановления при гипероксическом тесте и нарушения процесса ауторегуляции в виде снижения скорости восстановления при гиперкапнии. Предлагаемый для исследований коэффициент НАО позволил выявить двунаправленные нарушения адаптивных возможностей артерий головного мозга.

Обсуждение

Термин ЦВР ранее рассматривался как количественный показатель, косвенно характеризующий способность МА к дополнительному изменению своего диаметра в ответ на действие раздражителей [6]. Ключевым моментом в данном определении ЦВР являлось достаточно узкое понимание процессов реактивности. По мнению ряда исследователей, понятие ЦВР следует рассматривать гораздо шире по нескольким причинам: прежде всего, в общем понимании процесса регуляции кровотока, который многокомпонентен и включает не только процесс ответной реакции на раздражитель, т.е. силу ответной реакции на предъявляемое раздражение, но и скорости ответных реакций и процессы их возврата к исходным значениям. И наше глубокое убеждение состоит в том, что реактивность – это сумма ответных реакций подвижных систем организма в виде непрерывных и взаимосвязанных процессов резерва (потенциальные возможности ответа на предъявляемое изменение условий функционирования системы) и ауторегуляции (способность к восстановлению прежнего состояния или генетически детерминированное поддержание гомеостаза). Такой многосторонний подход с анализом различных граней процесса реактивной способности сосудов позволяет выявить более тонкие нарушения на ранних стадиях формирования АГ, что и продемонстрировало данное иссле- дование. При кажущемся внешнем благополучии показателей кровотока в покое совсем иную картину видит исследователь при тщательном изучении процессов, происходящих при нагрузке и в восстановительном периоде. Причем исследователи обращают внимание на то, что в данной группе пациентов с начальными формами АГ при уровне АД до 2-й степени мы наблюдали нарушение параметров резерва и ауторегуляции при создании гипе-роксических ситуаций. И лишь два параметра (скорость восстановления и НАО) были нарушены при гиперкапнии. Эти факты позволяют предположить, что генетически программированная устойчивость головного мозга к гиперкапническим состояниям на начальных этапах развития АГ и у молодых пациентов сохраняется дольше, нежели механизмы регуляции кровотока при гиперок-сии, т.к. она опасна в меньшей степени. Тем не менее, отчетливо прослеживаются изменения ЦВР, особенно зависимые от реактивности системного кровотока, что удалось обнаружить только при применении НАО.

В работах E. Carrera et al. и L.K. Lee et al. (2009), как и в данном исследовании, не было получено различий исходных значений показателей кровотока СМА. Авторами было выдвинуто предположение о различии физиологических механизмов и необходимости дальнейших исследований для определения параметров, отражающих состояние церебрального резерва и/или процессы ауторегуляции, выбора самых рациональных показателей в прогностическом направлении и для лечения патологических состояний [4, 6, 11, 16]. Кроме того, в ряде работ было показано, что пациенты с начальными проявлениями ЦВР относятся к группе высокого риска развития ОНМК и хронических цереброваскулярных заболеваний [18]. Это повышает ценность и практическую значимость данного исследования, которое продемонстрировало, что комплексная оценка ЦВР на фоне 2 разнонаправленных тестов позволяет на ранней доклинической стадии выявить уязвимость циркуляторно-метаболического обеспечения деятельности головного мозга и свидетельствует о формировании 2 компонентных нарушений адаптивных процессов ЦВР; позволяет разработать и дать пациентам практические рекомендации для уменьшения риска развития нарушения цереброваскулярного кровообращения, например, исключить работу в экстремальных условиях (высокогорье, подводные работы и др.); избегать нахождения в помещениях с высокой загазованностью и повышенным содержанием СО2 или, наоборот, в условиях усиленной оксигенации (лечение в барокамерах и др.) проводить нормализацию АД под контролем параметров ЦВР.