Комплексное лечение местнораспространенных сарком мягких тканей с применением авастина

COMPREHENSIVE TREATMENT OF LOCALLY ADVANCED SOFT TISSUE SARCOMAS USING AVASTIN

Использование Авастина (Бевацизумаба) – моноклонального антитела, подавляющего сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), приобретает особую значимость в подавлении неоангиогенеза для лечения злокачественных опухолей, которые находят свое подтверждение в клинических исследованиях [3, 7]. Одним из подходов в лечении местнораспространенных сарком мягких тканей (МСМТ) служит поиск новых методов к терапии этих больных. Для решения данной задачи новым направлением явилось применение препаратов таргетной молекулярной терапии, которые прямо воздействуют на специфические молекулярные мишени, блокируя различные белковые продукты онкогены в МСМТ.

Наиболее эффективным прямым ангиогенным фактором из всех известных является VEGF. К особенностям VEGF относится повышение проницаемости сосудов, что является одним из дополнительных механизмов неоангиогенеза и может приводить к накоплению фибрина плазмы крови в тканях. Он стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, увеличивает их миграционную способность и частично активирует гены, участвующие в протеолизе. Выживаемость активированных эндотелиальных клеток и, соответственно, вновь сформированных микрососудов также является VEGF-зависимой. Использование VEGF in vivo позволило добиться выраженной стимуляции образования сосудов [1].

Кроме того, VEGF не только активно участвует в неоангиогенезе, но и является фактором выживаемости для вновь образованных капилляров в опухоли. Показано, что при искусственном снижении уровня VEGF происходит регрессия недавно образованных капилляров, но не капилляров нормальной ткани [2]. Существует множество механизмов регуляции клеточного синтеза VEGF. Гипоксия является основным стимулятором выработки VEGF как в злокачественных, так и в нормальных клетках. Транскрипция мРНК VEGF также индуцируется различными факторами роста и цитокинами, включая тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор некроза опухоли альфа (TNF- α ), трансформирующий фактор роста бета (TGF- β 1) и интерлейкин 1- β [2]. Рецепторы семейства VEGF состоят из 3 тирозин-киназных рецепторов: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) и VEGFR-3 (Flt-4). Кроме того, имеется ряд дополнительных рецепторов, таких как нейролипины, которые участвуют в модуляции связывания VEGF с основными рецепторами. VEGFR-3 может играть роль в развитии сосудов, и его экспрессия показана на лимфатических сосудах, для которых он, вероятно, играет основную митогенную роль. Активация тирозинкиназных рецепторов инициирует стимуляцию внутриклеточных сигнальных путей и, соответственно, пролиферативную активность опухоли [4].

З.Х. ХУСЕЙНОВ

Эффективность Бевацизумаба (Авастин) доказана при лечении больных колоректальным раком [5], немелкоклеточным раком легкого, раком почки, раком молочной железы [6]. В 2005 г. опубликована серия работ, в которых представлены результаты последних исследований эффективности Авастина при различных солидных опухолях, но данных по применению препарата при саркомах мягких тканей очень мало. В частности, D.R. D'Adamo et al. [3] оценивали противоопухолевую активность комбинации Авастин + Доксорубицин у 17 больных с метастатической саркомой, из них у 11 – лейомиосаркома. Авастин вводился в дозе 15 мг/кг, Доксорубицин – 75 мг/м2 каждые 3 нед. У 2 больных с лейомиосаркомой матки был отмечен частичный эффект, у 11 – стабилизация заболевания. Двое больных наблюдались без прогрессирования в течение более 10 мес. Общая эффективность составила 12 %, медиана времени до прогрессирования – 8 мес, медиана общей выживаемости – 16 мес. Показатели времени до прогрессирования при лечении Ава-стином создают предпосылки для дальнейших исследований.

Для оценки эффективности комплексного лечения МСМТ с применением препарата Авастин нами проведено исследование VEGF, характеризующих ангиогенную активность, у 62 пациентов с МСМТ. Для выполнения иммуногистохимического исследования с парафиновых блоков, окрашенных гематоксилином и эозином, изготовляли срезы толщиной 4–5 мк, которые помещали на стеклах, обработанных поли-L-лизином. Затем материал обрабатывался по общепринятому протоколу. Экспрессия определялась по уровню окраски препарата в оранжевый цвет. У 15 пациентов уровень экспрессии VEGF был умеренно положительным (++), у 9 – резко положительным (+++). Все больные были с местнораспространенным процессом Т2а или Т2b стадии. С учетом повышенной экспрессии VEGF 24 больным проводилось лечение с использованием таргетного препарата Авастин в сочетании со следующей комбинацией цитостатиков: Доксорубицин в дозе 75 мг/м2, в 1-й день, Винкристин – 2 мг, внутривенно, в 1-й и 8-й дни, Циклофосфан – 1,0 г, внутривенно, в 1-й и 8-й дни. Авастин в дозе 10 мг/кг вводили в один день с химиопрепаратами. В 13 из 24 случаев Авастин назначался при комплексном лечении МСМТ в предоперационном периоде.

Установлено, что после применения Авасти-на у 14 больных отмечалась частичная резорбция опухоли, у 8 – стабилизация опухолевого процесса. У одного больного наблюдалась полная резорбция опухоли грудной клетки после первого курса комплексной терапии. В одном случае эффекта не получено. В послеоперационном периоде у 9 пациентов при сравнительном ИГХ исследовании фактора VEGF в удаленной опухоли обнаруживали слабую экспрессию (-/+ или +) фактора неоангиогенеза. У 7 больных, которым был применен препарат Авастин, мы не смогли провести контрольное ИГХ исследование макропрепарата, поскольку операции выполнялись в других лечебных учреждениях. Следует отметить, что после 2 курсов лечения Авастином в комбинации с химиотерапией при контрольной ангиографии отмечалось снижение объема сосудистой сети в опухоли по сравнению с исходными ангиографическими данными. У 2 пациентов препарат Авастин применили при лечении генерализованной формы МСМТ с метастазами в легких. При исследовании фактора сосудистого роста уровень VEGF был резко положительным (+++). В результате 3 курсов паллиативной химиотерапии в сочетании с Авастином удалось добиться стабилизации первичной опухоли и метастатических очагов в легких в течение 11 мес.

Клинический пример. Больная П., 16 лет, обратилась в Онкологический научный центр МЗ РТ с жалобами на наличие массивной опухоли, размером 22×14 см, занимающей мягкие ткани средней и нижней трети левого бедра, по задней поверхности, доходящей до подколенной ямки. Опухоль заметила 2 года назад, не лечилась. При пальпации опухоль плотноэластичной консистенции, ограниченно подвижна, исходит из толщи мыщц задней поверхности бедра. На основании гистологического исследования (№ 3738) выставлен диагноз: Высокодифференцированная фибросаркома мягких тканей задней поверхности левого бедра Т2bN0M0. При ИГХ исследовании уровень экспрессии фактора VEGF +++. С учетом данных ИГХ исследования больной проведено 2 курса вну-

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ триартериальной химиотерапии в сочетании с Авастином по схеме АСОР. Отмечалась частичная резорбция опухоли. После терапии произведено футлярно-фасциальное иссечение опухоли задней поверхности левого бедра. В макропрепарате имелись выраженные фиброзные и склеротические изменения опухоли, которая местами была представлена очагами муцинозного перерождения.

Таким образом, предварительные данные позволяют положительно оценить результаты применения таргетного препарата Авастин в комплексном лечении МСМТ в зависимости от экспрессии VEGF.