Комплексный подход к лечению и профилактике остеонекроза челюстей, индуцированного бисфосфонатами

Остеонекроз челюстей (ОНЧ) является тяжёлым осложнением, связанным с применением бисфосфонатов — препаратов, используемых для лечения остеопороза и метастатического поражений костей. Бисфосфонаты ингибируют активность остеокластов, предотвращая резорбцию костной ткани и улучшая прочность костей [1]. Однако эти препараты также могут приводить к ОНЧ, который характеризуется некрозом костной ткани челюсти, воспалением окружающих мягких тканей, хронической болью и увеличенным риском патологических переломов [2]. ОНЧ чаще всего развивается после стоматологических процедур, таких как экстракция зубов или установка имплантатов, что делает данное состояние важной проблемой для стоматологов и челюстно-лицевых хирургов [3]. Повышенная частота ОНЧ связана с ростом числа пациентов, принимающих бисфосфонаты, и увеличением продолжительностью их жизни благодаря современным методам лечения онкологических заболеваний. Поэтому понимание патогенеза, факторов риска и методов лечения ОНЧ является критически важным для разработки эффективных стратегий профилактики и лечения этого состояния.

Эффективные стратегии профилактики и лечения ОНЧ важны в том числе и для улучшения качества жизни пациентов, поскольку развитие этого осложнения сопровождается значительными физическими и психологическими страданиями. Данное состояние вызывает хроническую боль, затрудняет приём пищи и гигиену полости рта, увеличивает риск инфекций и патологических переломов. Лечение ОНЧ часто требует комплексного подхода, включающего хирургическое вмешательство, антибактериальную терапию и применение инновационных методов лечения, таких как стволовые клетки и факторы роста [4].

Профилактика ОНЧ позволяет в ряде случаев предотвратить его развитие у пациентов, принимающих бисфосфонаты. К профилактическим мерам относятся предоперационные мероприятия, регулярное наблюдение за состоянием полости рта и информирование пациентов о возможных рисках и мерах предосторожности [5].

Целью данной работы стало изучение и систематизация современных научных данных о патогенезе, факторах риска, диагностике, лечении и профилактике ОНЧ, вызванного применением бисфосфонатов.

Проведён обзор отечественной и зарубежной научной литературы по теме ОНЧ. Поиск осуществлялся в поисковых системах Pubmed и Cochrane Controlled Clinical Trials Register за последние десять лет. Для отбора статей также был применён метод поиска по ссылкам литературы. Особое внимание уделялось различиям в частоте возникновения ОНЧ при применении различных типов бисфосфонатов, а также дозировкам и продолжительности лечения.

ИСТОРИЯ И ЭВОЛЮЦИЯ ЗНАНИЙОБ ОСТЕОНЕКРОЗЕ ЧЕЛЮСТЕЙ

ОНЧ впервые привлёк внимание медицинского сообщества в начале 2000-х годов, когда были задокументированы случаи некроза костной ткани у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Первоначально эти случаи рассматривались как редкие и необычные, но со временем количество задокументированных случаев значительно увеличилось, в результате чего проблема получила признание. В 2003 году ОНЧ был описан как серьёзное осложнение лечения бисфосфонатами, что привело к более широкому изучению этого состояния [6, 7]. С течением времени стало очевидным, что ОНЧ является многофакторным процессом, затрагивающим преимущественно пациентов, получающих бисфосфонаты для лечения остеопороза и метастатического поражения костей. Основные механизмы, лежащие в основе ОНЧ, включают подавление активности остеокластов, снижение костного ремоделирования и повышенную уязвимость к механическим травмам и бактериальным инфекциям [8, 9].

Определение и классификация ОНЧ претерпели значительные изменения с момента первого описания этого состояния. В 2007 году Американская ассоциация хирургов-стоматологов (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, AAOMS) предложила диагностические критерии для ОНЧ, вызванного бисфосфонатами

(Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws, BRONJ), которые включают наличие некроза костной ткани челюсти у пациентов, получающих бисфосфонаты, при отсутствии лучевой терапии головы и шеи и отсутствии признаков метастазов в челюсти. Эти критерии стали основой для диагностики и классификации ОНЧ в клинической практике [10]. В 2014 году было введено понятие медикаментозного остеонекроза челюсти (Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw, MRONJ), которое описывает состояние, связанное не только с бисфосфонатами, но и с другими анти-резорбтивными и антиангиогенными препаратами. AAOMS предложила обновлённые критерии, включающие четыре стадии заболевания: от подверженности риску (стадия 0) до тяжёлого некроза с патологическими переломами и экстраоральны-ми свищами (стадия 3). Эта классификация помогает клиницистам в выборе оптимальных стратегий лечения пациентов с MRONJ [3].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота ОНЧ значительно варьирует в зависимости от типа и дозировки применяемых бифосфонатов, а также от группы пациентов. Исследования показывают, что наиболее подвержены риску пациенты, получающие высокие дозы внутривенных бифосфонатов для лечения метастатических поражений костей, — частота возникновения ОНЧ в таких случаях составляет около 2–5%, тогда как у пациентов, принимающих пероральные бисфосфонаты для лечения остеопороза, частота составляет менее 1% [11].

В южнокорейском исследовании, включавшем 164926 пациентов, которым впервые назначили бисфосфонаты, кумулятивные показатели заболеваемости ОНЧ за 4 года наблюдения составили 20,9 на 100000 человек в основной группе и 6,9 на 100000 человек в контрольной, что свидетельствует о значительном увеличении риска (ОР 3,72; 95% ДИ 2,70–5,11). В качестве дополнительных факторов риска были выявлены: возраст старше 70 лет, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, ревматоидного артрита, а также стоматологические процедуры (экстракция зубов) и наличие пародонтита [3].

В систематическом обзоре и мета-анализе, включавшем 42003 пациента с различными солидными опухолями, общая заболеваемость ОНЧ у пациентов, получающих деносумаб или бисфосфонаты, составила 2,08% (95% ДИ 1,37–2,91). У пациентов, получающих деносумаб, частота ОНЧ была выше, чем у пациентов, получающих бифосфонаты (ОР 1,64; 95% ДИ 1,10–2,44). Анализ подгрупп показал, что больные раком предстательной железы, получающие деносумаб и золедроновую кислоту, имели наивысшую заболеваемость ОНЧ, составляющую 5,0% и 3,0% соответственно [11].

Исследование, проведённое на тайваньской популяции, показало, что пациенты с синдромом Шегрена имеют значительно повышенный риск развития ОНЧ после экстракции зубов. За трехлетний период наблюдения пациенты с синдромом Шегрена демонстрировали значительно повышенную кумулятивную заболеваемость ОНЧ по сравнению с контрольной группой (0,08% vs. 0,03%). Анализ с использованием модели Кокса показал, что пациенты с синдромом Шегрена имеют в 7,869 раз больший риск развития ОНЧ (95% ДИ 3,2–19,1) [12].

Эпидемиологические данные также указывают на ассоциации повышенного риска развития ОНЧ с возрастом пациента, наличием в анамнезе сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет и ревматоидный артрит, и стоматологических процедур, таких как экстракция зубов. В исследовании, которое включало женщин из Великобритании, принимавших пероральные бисфосфонаты, было установлено, что риск госпитализации с ОНЧ был в шесть раз выше у тех, кто когда-либо принимал бисфосфонаты, по сравнению с теми, кто никогда их не принимал (ОР 6,09, 95% ДИ 3,83–9,66). Дополнительные факторы риска включали наличие онкологических заболеваний в анамнезе (ОР 3,40, 95% ДИ 2,22–5,22) [13].

Эпидемиологические данные показывают, что риск развития ОНЧ у пациентов, принимающих бисфосфонаты, значительно варьирует в зависимости от типа препарата, дозировки, длительности лечения и сопутствующих факторов риска. Эти данные подчёркивают необходимость проведения более масштабных исследований для точного определения факторов риска и разработки эффективных профилактических мер, направленных на уменьшение заболеваемости ОНЧ среди пациентов, принимающих бисфосфонаты.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯБИСФОСФОНАТОВ

Бисфосфонаты являются эффективными ингибиторами активности остеокластов, что приводит к уменьшению костной резорбции и увеличению плотности костной ткани. Эти препараты, особенно содержащие азот, высоко сродни гидроксиапатиту костей, что позволяет им связываться с участками активного костного ремоделирования и ингибировать функции остеокластов путём индукции их апоптоза [14]. Бисфосфонаты также ингибируют ферменты мевалонатного пути, что дополнительно способствует уменьшению активности остеокластов и увеличению костной плотности. Роль остеокластов и клеточной токсичности в патогенезе ОНЧ является ключевым аспектом. Бисфосфонаты оказывают прямое токсическое воздействие на остеокласты, индуцируя их апоптоз и снижение активности, что приводит к накоплению микроповреждений в костной ткани, которые в совокупности с уменьшением костного ремоделирования увеличивают риск развития остеонекроза [15, 16].

Бисфосфонаты вызывают также накопление активных форм кислорода в клетках, что способствует клеточной токсичности и повреждению тканей. В частности, периодонтальные связочные фибробласты показали значительное повышение уровня активных форм кислорода и снижение пролиферации и миграции клеток под воздействием бисфосфонатов, что значительно задерживает заживление ран после экстракции зубов [15].

Этиология ОНЧ включает комбинацию системных и местных факторов. Важную роль играют локальные изменения, такие как кислотность и микробная флора в полости рта. Бисфосфонаты способствуют хроническому воспалению и инфекциям в области челюсти, что увеличивает риск некроза костной ткани [17]. Одним из важных факторов в патогенезе ОНЧ является нарушение местного иммунитета и воспалительные процессы. Бисфосфонаты могут способствовать нарушению барьерной функции слизистой оболочки полости рта, что увеличивает риск проникновения патогенов и развития инфекций. Исследования показали, что у мышей, получавших бисфосфонаты, наблюдалась хроническая воспалительная реакция и нарушение заживления ран после экстракции зубов [17]. В результате воздействия азотсодержащих бисфосфонатов костная ткань становится менее способной к адаптации и восстановлению, что увеличивает риск остеонекроза при механическом стрессе или инфекции [18].

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ОСТЕОНЕКРОЗА ЧЕЛЮСТЕЙ

Тип и дозировка бисфосфонатов оказывают значительное влияние на риск развития ОНЧ. Внутривенные бисфосфонаты (такие как золедроновая кислота и памидронат), которые чаще используют в лечении метастатического поражения костей, ассоциированы с более высоким риском развития ОНЧ по сравнению с пероральными формами (алендронат и ибандронат) [19]. Исследования показывают, что у пациентов, получающих золедроновую кислоту, риск развития ОНЧ был в 7 раз выше, чем у тех, кто получал пероральные бисфосфонаты [20].

Длительность лечения бисфосфонатами также играет важную роль. Пациенты, получающие бисфосфонаты более трёх лет, имеют значительно более высокий риск развития ОНЧ по сравнению с теми, кто получает эти препараты менее года [21, 22].

Предшествующие стоматологические процедуры, такие как экстракция зубов, установка имплантатов и пародонтологические операции, существенно увеличивают риск ОНЧ [13, 23]. Установлено, что экстракция зубов увеличивает риск ОНЧ в 9,85 раз [2].

Наличие заболеваний пародонта, таких как гингивит и периодонтит, увеличивает риск ОНЧ в 4,78 раза [3]. Наличие патологии периодонта без экстракции зубов также увеличивают риск ОНЧ, что подчёркивает важность профилактического стоматологического ухода у пациентов, принимающих бисфосфонаты [24].

Наличие сахарного диабета увеличивает риск ОНЧ в 1,5 раза [3], ревматоидного артри- та — в 1,3 раза, назначение кортикостероидов — в 3,4 раза [11], артериальная гипертензия повышает его в 1,2 раза [3], применение ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаб) — в 5,15 раз [20], заболевания печени и почек также потенциально повышают риск развития ОНЧ [12].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯИ ДИАГНОСТИКА

ОНЧ представляет собой серьёзное осложнение, которое проявляется рядом специфических симптомов. На ранних стадиях заболевания пациенты могут испытывать лишь незначительный дискомфорт и лёгкую боль в области челюсти. По мере прогрессирования заболевания боль усиливается и становится постоянной, особенно выраженной при жевании или надавливании на поражённую область. Одним из характерных признаков ОНЧ является обнажение некротизированной кости, которое можно наблюдать на слизистой оболочке полости рта [25]. Этот симптом обычно сопровождается воспалением и отёком мягких тканей вокруг поражённой области. Пациенты часто жалуются на подвижность зубов, что обусловлено разрушением костной ткани, поддерживающей зубы. В некоторых случаях могут образовываться фистулы, через которые выделяется гной, что указывает на наличие инфекции. Неприятный запах изо рта также является частым симптомом, связанным с деструкций тканей и инфекцией. В более тяжёлых случаях может возникать тризм — состояние, при котором затруднено открывание рта из-за болевых ощущений и воспаления. Все эти симптомы могут значительно ухудшать качество жизни пациентов и требуют своевременного проведения диагностических мероприятий и лечения [26].

Диагностика ОНЧ основывается на комплексном подходе, включающем клинические, рентгенографические и гистологические методы исследования. AAOMS разработала диагностические критерии для ОНЧ, которые включают наличие некроза кости в полости рта в течение более 8 недель у пациентов, получавших бисфосфонаты, при отсутствии облучения головы и шеи. Эти критерии являются основой для постановки диагноза и позволяют классифицировать заболевание по стадиям [10].

Клинический осмотр является первым и важнейшим этапом диагностики. Врач проводит визуальный осмотр полости рта, оценивает состояние слизистой оболочки, наличие обнажённой некротизированной кости, воспаление и другие характерные признаки ОНЧ. Важную информацию можно получить и при опросе пациента о симптомах, анамнезе заболевания и применении бисфосфонатов [10].

Рентгенография остаётся основным методом визуализации, используемым для диагностики ОНЧ, который позволяет выявить участки разрушения костной ткани (остеолиз) и уплотнения (остеосклероз). Однако на ранних стадиях заболевания изменения могут быть незначительными и трудно различимыми. Компьютерная томография (КТ) обеспечивает более детальную визуализацию костной структуры и позволяет выявить микроскопические изменения, невидимые на обычных рентгеновских снимках. КТ информативна для оценки степени поражения кости и планирования хирургического вмешательства. Магнитнорезонансная томография используется для оценки изменений мягких тканей и воспалительных процессов, что помогает в дифференциальной диагностике и выявлении сопутствующей патологии [10].

Гистологическое исследование является окончательным методом подтверждения диагноза ОНЧ. Для этого проводится биопсия поражённой области. Основные гистологические признаки ОНЧ включают наличие участков некроза костной ткани без остеоцитов в лакунах, замещение костного мозга фиброзной тканью, хроническое воспаление с участием лимфоцитов, плазматических клеток и гистиоцитов, а также наличие бактериальных колоний в некротизированной кости, что указывает на вторичную инфекцию [26].

Диагностика ОНЧ требует комплексного подхода и использования различных методов исследования для точного определения стадии заболевания и планирования эффективного лечения. Клинические признаки, рентгенологические данные и результаты гистологического исследования в совокупности позволяют установить правильный диагноз и выбрать оптимальную тактику лечения для каждого пациента.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Выбор стратегии лечения (оперативной или консервативной) остаётся индивидуальным для каждого пациента. Ключевым моментом является тщательное взвешивание соотношения «риск-польза», что приобретает особую значимость при рассмотрении инвазивных процедур [27].

Консервативные методы играют важную роль в профилактике и лечении ОНЧ, особенно на ранних стадиях. Основная цель консервативного лечения — контроль симптомов, предотвращение инфекций и повышение качества жизни пациента [28]. Консервативные методы включают использование антибактериальных ополаскивателей, анальгетиков и местного ухода.

Применение ополаскивателей, содержащих 0,12% хлоргексидина, два раза в день является стандартной процедурой для уменьшения бактериальной нагрузки в полости рта и предотвращения вторичных инфекций. Показано, что регулярное использование ополаскивателей с хлоргексидином значительно снижает риск развития инфекционных осложнений у пациентов с ОНЧ [29, 30].

Нестероидные противовоспалительные препараты ибупрофен и напроксен часто используются для купирования болевого синдрома. В некоторых случаях может потребоваться назначение более сильных обезболивающих средств, таких как опиоиды. Установлено, что применение НПВП и опиоидов значительно улучшает качество жизни пациентов с ОНЧ за счёт эффективного купирования болевого синдрома [31].

Регулярный гигиенический уход за полостью рта, включая чистку зубов мягкой щёткой и использование флосса, помогает поддерживать здоровье слизистой оболочки и уменьшать риск инфекций. Пациентам рекомендуется избегать травматичных процедур, таких как интенсивная чистка зубов и использование жёстких щёток, чтобы не повредить слизистую оболочку вокруг некротизированных участков кости. Применение противомикробных средств местного действия, таких как гель с метронидазолом, помогает снизить местную бактериальную нагрузку и предотвратить инфекционные осложнения [32].

Хирургическое вмешательство показано в тех случаях, когда консервативное лечение не приводит к улучшению состояния или имеются выраженные симптомы, такие как интенсивная боль, подвижность зубов или наличие крупных участков некроза кости [33]. Санация некротизированных участков проводится под местной анестезией и включает удаление нежизнеспособных тканей и санацию раневого канала. Пациентам назначают антибактериальные препараты, такие как амоксициллин или клиндамицин, для предотвращения инфекционных осложнений, что существенно улучшает прогноз у пациентов с ОНЧ [34].

Использование лазера позволяет более точно и щадяще удалять некротизированные участки кости. Лазерная терапия также способствует купированию воспаления и ускорению заживления [35].

В тяжёлых случаях, когда наблюдается значительный объём поражения, может потребоваться пересадка костной ткани или использование заменителей костной ткани. Реконструктивные операции часто выполняются с применением современных технологий, таких как 3D-печать и использование биоматериалов [36].

В настоящее время ведутся экспериментальные исследования эффективности других лекарственных препаратов, преимущественно местного применения, для профилактики и лечения ОНЧ [37, 38].

Изменение или прекращение терапии бисфосфонатами является важным аспектом ведения пациентов с ОНЧ. Решение о прекращении терапии должно быть взвешенным и основанным на оценке рисков и преимуществ для конкретного пациента. Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие признаков ОНЧ. В случаях прогрессирования заболевания или значительных симптомов может быть принято решение о временном или постоянном прекращении терапии бисфосфонатами. Например, временное прекращение лечения данными препаратами на 3–6 месяцев может снизить риск прогрессирования ОНЧ [32].

Для некоторых пациентов рекомендуется введение периодических перерывов в терапии бисфосфонатами. Это помогает снизить кумулятивную токсичность препарата и уменьшить риск развития ОНЧ. Длительность и частота таких перерывов должны определяться лечащим врачом на основе клинических данных и общего состояния пациента. Например, пациентам с низким риском переломов может быть рекомендован перерыв после 5 лет непрерывного лечения бисфосфонатами [39].

В случаях необходимости прекращения терапии бисфосфонатами может рассматриваться замена на альтернативные препараты, такие как деносу-маб. Однако следует учитывать, что лечение дено-сумабом также ассоциировано с риском развития остеонекроза. Необходимо тщательное наблюдение пациентов, переведённых на деносумаб, в том числе регулярные стоматологические осмотры [3].

Решение о прекращении или изменении терапии бисфосфонатами должно приниматься индивидуально для каждого пациента, с учётом всех факторов риска и общего состояния здоровья. Это требует координации между различными специалистами, включая терапевтов, онкологов, эндокринологов и стоматологов, для обеспечения комплексного и эффективного лечения [25, 40].

Перед началом терапии бисфосфонатами важно санировать все очаги инфекции в полости рта для минимизации риска развития ОНЧ. Это включает лечение кариеса, удаление зубов с плохим прогнозом, санацию пародонтальных карманов и другие стоматологические процедуры [14]. Уменьшает риск развития ОНЧ применение основных факторов роста фибробластов (bFGF) на месте экстракции зуба — это способствует заживлению ран и предотвращает развитие остеонекроза после удаления зубов [41, 42].

Регулярный мониторинг состояния полости рта и поддержание надлежащей гигиены являются важными компонентами профилактики ОНЧ. Пациенты, получающие бисфосфонаты, должны проходить регулярные стоматологические осмотры и следить за состоянием полости рта. Развитие междисциплинарного подхода и координация действий различных специалистов являются обязательными условиями совершенствования помощи пациентам с ОНЧ [43].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОНЧ, вызванный применением бисфосфонатов, представляет собой серьёзное осложнение, которое существенно влияет на качество жизни пациентов, проходящих лечение остеопороза и метастатических поражений костей. Несмотря на эффективность бисфосфонатов в ингибировании активности остеокластов и повышении прочности костей, их использование связано с серьёзными рисками, включая некроз костной ткани, воспаление окружающих мягких тканей и хроническую боль. Эти побочные эффекты особенно актуальны для пациентов, получающих длительное лечение бисфосфонатами, что подчёркивает необходимость разработки эффективных стратегий профилактики и лечения ОНЧ.

В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что локальное применение патчей с bFGF может существенно снизить риск развития ОНЧ после экстракции зубов. Этот подход продемонстрировал свою эффективность в улучшении заживления ран и предотвращении остеонекроза, что открывает новые перспективы профилактики и лечения ОНЧ. Предоперационные мероприятия, такие как устранение очагов инфекции и проведение необходимых стоматологических процедур перед началом терапии бисфосфонатами, являются критически важными для снижения риска развития ОНЧ. Кроме того, важны информирование пациентов о рисках и мерах предосторожности и обучение медицинских работников распознаванию ранних признаков ОНЧ, а также применению профилактических мер.

Комплексный подход к профилактике и лечению ОНЧ, включающий использование bFGF, предоперационную подготовку, регулярный мониторинг состояния полости рта и информирование пациентов, может существенно улучшить качество жизни пациентов и снизить частоту возникновения этого серьёзного осложнения. Необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения эффективности bFGF и разработки новых стратегий, направленных на профилактику и лечение остеонекроза челюстей у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Внедрение данных мер в клиническую практику может значительно уменьшить риски, связанные с применением бисфосфонатов, и обеспечить более безопасное и эффективное лечение пациентов с остеопорозом и метастатическими поражениями костей.

Финансирование: Авторы заявляют об отсут- Вклад авторов: Все авторы внесли существен-ствии финансирования.                          ный вклад в разработку концепции, проведение