Конденсация s-замещенных 6-амино-2-тиоурацилов с бензальдегидами

Высокую медико-биологическую активность проявляют разнообразные производные урацила. Известно, что синтетические аналоги урацила обладают противовирусной [1, 2], противоопухолевой [3–5] и антимикотической [6–8] активностью. В частности среди производных пиримидинов найдены антиметаболиты фолиевой кислоты [9], доказано, что некоторые производные проявляют противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 в микромолярных концентрациях [10].

Из литературных данных известно, что конденсация 6-метил(фенил, амино, алкиламино, бензиламино)пиримидин-4-онов с альдегидами может привести к образованию дипиримидинов

[11–17]. В случае наличия в 6 положении первичной аминогруппы возможно протекание дальнейшей внутримолекулярной циклизации с образованием замещенных пиридо[2,3- d :6,5- d ’]дипиримидинов [15, 16], которые также могут быть получены трехкомпонентной циклизацией барбитуровой кислоты с ароматическими альдегидами и аммиаком (или анилином) [17]. В то же время в литературе отсутствуют данные об исследовании 2-бензилсульфанил- ( 1a ), 2-пропаргилсульфанил- ( 1b ), 2-аллилсульфанил- ( 1c ) и 2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3 Н )-онов ( 1d ) в реакциях с ароматическими альдегидами, что является целью настоящей работы.

Обсуждение результатов

Органилсульфиды 1a-d получены нами в водно-спиртовой среде в присутствии щелочи по методике, описанной в работе [19]. В литературе алкилированием 6-амино-2-тиоурацила получены различные S-замещенные производные, в том числе пропаргилсульфид 1a [19], аллилсульфид 1b [19, 20], металлилсульфид 1c [19, 20] и бензилсульфид 1d [18].

Нами найдено, что взаимодействие сульфидов 1a-c с бензальдегидом в соотношении 2:1 протекает с образованием 5,5’-(фенилметилен) бис (6-аминопиримидин-4(3 H )-онов ( 2a-c ). Все попытки получить трициклическую систему А оказались безуспешными (схема 1).

CHO

1a-d

A

Схема 1

1a, 2a, 3a R 1 = CH 2 C≡CH; 1b, 2b, 3b R 1 = CH 2 CH=CH 2 ; 1c, 2c R 1 = CH 2 C(CH 3 )=CH 2 ; 1d, 3c, 4 R 1 = CH 2 C 6 H 5 ; 2a-c R 2 = H, R 3 = H; 3a-c R 2 = N(CH 3 ) 2 , R 3 = H; 4 R 2 = R 3 = OCH 3

О протекании реакций с образованием дипиримидинов 2a-c свидетельствует отсутствие в ЯМР ¹H спектрах синглетов при 4,90–5,05 м.д., принадлежащих протону в 5 положении пиримидинового кольца, а также наличие однопротонного сигнала CHPh в области 5,35–5,50 м.д. и пятипротонного мультиплета фенильного кольца в области 7,00–7,25 м.д. (табл. 1).

Таблица 1

Спектральные данные соединений 2а-с, 3а-с, 4

Соединение	Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. ( J , Гц)
2a	3,21 с (2H, ≡CH), 4,02 c (4H, SСН 2 ), 5,50 с (1Н, CНPh), 7,03 д (2Н, орто -Ph, J 7,6 Гц), 7,11 д (1Н, пара -Ph, J 6,7 Гц), 7,21 м (2Н, мета -Ph, J 7,6; 6,7 Гц), 12,07 c (2Н, NH)
2b	3,80 д (4H, SСН 2 , J 5,7 Гц), 5,14 д (2Н, =CHH, J 9,9 Гц), 5,35 д (2Н, =CHH, J 17,0 Гц), 5,50 с (1Н, СHPh), 5,95 м (2Н, =СH, J 5,7; 9,9; 17,0 Гц), 7,06–7,21 м (5Н, Ph), 11,91 c (2Н, NH)
2c	1,80 с (6H, CH 3 ), 3,85 c (4H, SСН 2 ), 4,89 и 5,10 c (2H, CHH), 5,45 с (1Н, CНPh), 7,01–7,23 м (5Н, Ph), 12,00 c (4Н, NH)
3a	2,82 c (6H, NCH 3 ), 3,16 c (2H, ≡CH), 4,00 c (4H, SCH 2 ), 5,42 c (1H, CHPh), 6,59–6,87 м (4Н, Ph), 11,91 (4H, NH 2 )
3b	3,76 д (4H, SСН 2 , J 6,1 Гц), 5,11 д (2Н, =CHH, J 10,0 Гц), 5,32 д (2Н, =CHH, J 16,9 Гц), 5,40 с (1Н, СHPh), 5,92 м (2Н, =СH, J 6,1, 10,0, 16,9 Гц), 6,55 д (2Н, мета -Ph, J 8,4 Гц), 6,87 д (2Н, орто -Ph, J 8,4 Гц), 11,81 c (2Н, NH)
3c	2,87 c (6H, NCH 3 ), 4,37 c (4H, SCH 2 ), 5,35 c (1H, CHPh), 6,56 д (2Н, мета -Ph, J 8,4 Гц), 6,89 д (2Н, орто -Ph, J 8,4 Гц), 7,23 д (2Н, пара -Ph, J 7,5 Гц), 7,30 т (4Н, мета -Ph, J 7,5, 7,6 Гц), 7,42 д (2Н, орто -Ph, J 7,6 Гц), 11,41 (2H, NH)
4	3,66 с (3Н, пара- OCH 3 ), 3,72 с (3Н, мета- OCH 3 ), 4,35 с (4Н, SCH 2 ), 5,45 c (1H, CHPh), 6,59 д (1H, J 8,1 Гц), 6,61 с (1H), 6,71 д (1H, J 8,1 Гц), 7,22 т (2Н, орто -Ph, J 7,3 Гц), 7,28 т (4Н, мета -Ph, J 7,3 Гц), 7,42 т (2Н, пара- Ph, J 7,3 Гц), 11,87 (4H, NH 2 )

В масс-спектрах дипиримидинов 2a-c присутствует пик молекулярного иона, характерным является образование фенил-катионов и разрыв связи С⁵-CHPh, обуславливающий наличие в масс-спектрах пиков характерных для фрагментации исходных 2-органилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3 Н )-онов.

Найдено, что взаимодействие сульфидов 1a, b, d c 4,4-диметиламинобензальдегидом приводит к образованию 5,5'-((4-(диметиламино)фенил)метилен) бис (2-органилсульфанил-6-амино-пиримидин-4(3 H )-онов) ( 3a - c ), а реакция бензилсульфида 1d с 3,4-диметоксибензальдегидом – к образованию 5,5'-((3,4-диметоксифенил)метилен) бис (2-бензилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3 H )-она) ( 4 ).

В спектрах ЯМР ¹H дипиримидинов 3a - c и 4 , как и в спектрах соединений 2а-с , присутствует однопротонный сигнал CHPh. Сигналы ароматических колец проявились в более сильном поле – при 6,55–6,90 м.д., что обусловлено влиянием электронодонорных заместителей в кольце.

В масс-спектре соединения 4 отсутствует пик молекулярного иона, но присутствует пик с m/z 383, обусловленный разрывом связи С⁵-CHAr. Максимальной интенсивностью обладает пик тро-пилий-катиона ( m/z 91).

При взаимодействии сульфида 1c с бензальдегидом при эквимольном соотношении образуется смесь 6-амино-5-(гидрокси(фенил)метил)-2-металлилсульфанилпиримидин-4(3 H )-она ( 5 ) и дипиримидина 2c (схема 2). По-видимому, реакция протекает в две стадии: на первой происходит образованием 5-(гидрокси(фенил)метил)-2-органилсульфанилпиримидинонов, которые на второй стадии реагируют со второй молекулой пиримидина, что сопровождается элиминированием воды и образованием дипиримидинов 2–4 .

AcOH

1c + PhCHO

Схема 2

Из литературных данных [17, 18] известно, что аллилсульфид 1c с иодом вступает в реакцию иодциклизации с образованием тиазолопиримидиновых систем.

На примере дипиримидина 2c нами изучено взаимодействие с иодом. Реакция приводит к образованию иодида 6,6'-(фенилметилен) бис (5-амино-3-(иодометил)-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидро-тиазоло[3,2- a ]пиримидиния) ( 6 ) (схема 3). В спектре ЯМР ¹Н иодида 6, в отличие от спектра ал-лилсульфида 2b , отсутствуют сигналы терминальных протонов аллильной группы, но присутствует сигнал CH 2 I при 3,62 м.д. и появляется сигнал протона NCH⁺ при 5,29 м.д.

1) I 2 , AcOH 2)NaI, Me₂CO

HN

2I

I

I

Схема 3

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н (500 МГц) соединений 3c , 3b , 4 записаны на приборе Bruker AVANCE-500. Спектры ЯМР 1Н (400 МГц) соединений 2a-c , 3a , 5 , 6 записаны на приборе Bruker DRX-400. Внутренний стандарт – ТМС, растворитель – ДМСО-d6.

Масс-спектры электронного удара соединений 2a–c и 4 сняты на газовом хромато-масс-спектрометре GCMS-QP2010 UltraShimadzu (ЭУ, 70 эВ).

Синтез соединений 2a-c, 3a-c, 4. Общая методика

К раствору 0,5 ммоль сульфидов 1a-d в 5 мл ледяной уксусной кислоты добавляли раствор 0,25 ммоль бензальдегида, 4,4-диметиламинобензальдегида или 3,4-диметоксибензальдегида в 5 мл ледяной уксусной кислоты и оставляли на 48 часов. Полученный осадок отфильтровывали, сушили.

5,5'-(фенилметилен)бис(2-пропаргилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-он) (2a)

Выход 0,105 г (93 %), белый порошок, т. пл. 225–226 ºС. ИК-спектр, ν, см ^{- 1}: 3444 o.c (NH 2 ), 3342 o.c (NH 2 ), 3184 (NH 2 ), 3292 (≡СH), 3026 (C-H), 1614 (C=O), 1568 (C-С аром ), 1494 (C-С аром ), 1290 (≡С-H), 651 (≡С-H). Масс-спектр, m/z ( I отн. , %): 450 [ M ]^+• (10,3), 336 (5,1), 309 (5,0), 269 [С 14 H 11 N 3 OS]^+• (10,2), 181 [ M – С 14 H 11 N 3 OS]^+• (35,9), 156 (20,5), 153 (15,4), 141 (9,8), 127 (12,8), 114 [С 3 H 4 N 3 S]⁺ (100), 105 (10,0), 77 (15,4), 72 (41,0), 71 (50,3), 68 (24,6), 45 (27,3).

5,5'-(фенилметилен)бис(2-аллилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-он) (2b)

Выход 0,082 г (72 %), бежевый порошок, т.пл. 279–282 ºС. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3,80 д (4H, SСН 2 , J 5,7 Гц), 5,14 д (2Н, =CHH, J 9,9 Гц), 5,35 д (2Н, =CHH, J 17,0 Гц), 5,50 с (1Н, СHPh), 5,95 м (2Н, =СH, J 5,7, 9,9, 17,0 Гц), 7,06–7,21 м (5Н, Ph), 11,91 c (2Н, NH). Масс-спектр, m/z ( I отн. , %): 454 (100) [ M ]^+•, 413 [ M – С 3 H 5 ]⁺ (14,6), 396 (7,3), 354 [ M – СO – C 3 H 4 ]^+• (24,4), 337 [ M – СO – C 3 H 4 – NH 3 ]^+• (68,3), 311 [ M – СO – C 3 H 4 – NH 3 – C 2 H 2 ]^+• (9,8), 297 [ M – СO – C 3 H 4 – NH 3 – C 3 H 4 ]^+• (15,1), 272 [C 14 H 14 N 3 OS]⁺ (19,5), 254 (10,4), 238 (10,8), 230 (14,6), 221 (6,3), 210 (5,4), 195 (9,8), 183 (22,4), 168 (49,31), 155 (21,0), 150 (24,4), 143 (19,0), 140 (12,2), 128 (19,5), 122 (9,8), 117 (29,3), 115 (17,0), 110 (17,2), 105 (16,9), 95 (12,2), 91 (20,0), 85 (14,6), 83 (14,1), 77 [C 6 H 5 ]⁺ (25,0), 68 (43,4), 60 (12,7), 55 (14,6), 51 (14,1), 45 (24,3).

5,5'-(фенилметилен)бис(2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-он) (2c)

Выход 0,090 г (75 %), белый порошок, т. пл. 251–254 ºС. Масс-спектр, m/z ( I отн. , %): 482 [ M ]^+• (9,5), 351 (7,1), 285 (9,4), 270 (11,9), 268 (14,3), 230 (22,4), 197 (33,3), 182 (90,5), 172 (8,5), 164 (59,5), 143 (69,0), 128 (16,7), 115 (45,2), 110 (50,0), 104 (16,7), 102 (9,5), 97 (23,8), 95 (19,5), 91 (32,4), 85 (28,6), 77 (14,3), 68 (100), 59 (17,1), 55 (69,0), 53 (23,8), 51 (13,3), 45 (16,7). ИК-спектр, ν, см ^{- 1}: 3178 (NH 2 ), 3082 (=CH 2 ), 3026 (C-H), 1687 (C=C), 1614 (C=O), 1562 (C-С аром ), 1492 (C-С аром ).

5,5'-((4-(диметиламино)фенил)метилен)бис(2-пропаргилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-он) (3a)

Выход 0,092 г (74 %), масло.

5,5'-((4-(диметиламино)фенил)метилен)бис(2-аллилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-он) (3b)

Выход 0,108 г (87 %), голубой порошок, т. пл. 267–268 ºС.

5,5'-((4-(диметиламино)фенил)метилен)бис(2-бензилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-он) (3c)

Выход 0,120 г (80 %), голубой порошок, т. пл. 208–210 ºС.

5,5'-((3,4-диметоксифенил)метилен)бис(2-бензилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3H)-он) (4)

Выход 0,115 г (75 %), бежевый порошок, т. пл. 272–273 ºС.

Взаимодействие 2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3 H )-она с бензальдегидом

К раствору 0,099 г (0,5 ммоль) 2-металлилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3 H )-она 1c в 5 мл ледяной уксусной кислоты добавляли раствор 0,05 мл (0,5 ммоль) бензальдегида в 5 мл ледяной уксусной кислоты и оставляли на 48 часов. Полученный осадок смеси соединений 2с и 4 отфильтровывали, сушили. Выход смеси 0,089 г (59 %).

6-Амино-5-(гидрокси(фенил)метил)-2-металлилсульфанилпиримидин-4(3 H )-он (5) (в смеси с 2с). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,91 с (3H, CH 3 ), 3,33 c (2H, SСН 2 ), 4,71 и 5,36 c (2H, CHH), 6,36 с (1Н, CHPh), 6,77 с (2Н, NH 2 ), 6,80 с (1Н, OH), 7,05–7,23 м (5Н, Ph).

Иодид 6,6'-(фенилметилен)бис(5-амино-3-(иодометил)-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2- a ]пиримидиния (6). К раствору 45 мг (0,1 ммоль) cоединения 2b в 2 мл уксусной кислоты при перемешивании прибавляют раствор 102 мг I₂ (0,4 ммоль) в 3 мл того же растворителя. Смесь выдерживают 24 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряют, остаток обрабатывают раствором NaI в ацетоне. Выпавший желтый осадок отфильтровывают. Выход 0,030 г (32 %), желтый порошок, т. пл. 219–220 ºС. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3,46 д (2H, SСН 2 , J 9,0 Гц), 3,62 м

(4H, СН 2 I), 3,99 д (2H, SСН 2 , J 9,0 Гц), 5,29 м (2Н, NCН), 5,63 c (1Н, СНPh), 7,11–7,28 м (5Н, Ph), 7,97 c (4Н, NН 2 ).

Выводы

Таким образом, 2-алкенил(бензил, пропаргил)сульфанил-6-аминопиримидин-4(3 Н )-оны вступают в реакцию конденсации с ароматическими альдегидами с образованием замещенных 5,5’-(арилметилен) бис (2-алкенил(бензил, пропаргил)сульфанил-6-аминопиримидин-4(3 H )-онов. Реакция 5,5'-(фенилметилен) бис (2-аллилсульфанил-6-аминопиримидин-4(3 H )-она с иодом приводит к образованию иодида 6,6'-(фенилметилен)бис(5-амино-3-(иодометил)-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2- a ]пиримидиния).