Консенсусная оценка in silico общей безопасности мультитаргетных RAGE-ингибиторов
Автор: Васильев П.М., Спасов А.А., Кочетков А.Н., Перфильев М.А., Королева А.Р., Голубева А.В., Мартынова Д.О., Бабков Д.А., Литвинов Р.А.
Журнал: Волгоградский научно-медицинский журнал @bulletin-volgmed
Статья в выпуске: 2 (66), 2020 года.
Бесплатный доступ
На основе нейросетевой модели с использованием докинга среди 87 соединений разных химических классов найдено 10 веществ с возможной высокой RAGE-ингибирующей активностью. Для этих соединений с применением систем Microcosm ADMET, IT Microcosm, PASS, QikProp и on-line ресурсов admetSAR, ProTox, pkCSM, ADMET-PreServ, SwissADME, GUSAR, GEB выполнена консенсусная оценка in silico 12 токсикологических ADMET-характеристик, рассчитаны интегральные оценки общей безопасности и найдены вещества с низким уровнем токсикологических показателей.
Мультитаргетные rage-ингибиторы, консенсусный прогноз, интегральная оценка общей безопасности, сахарный диабет, болезнь альцгеймера
Короткий адрес: https://sciup.org/142225981
IDR: 142225981
Текст научной статьи Консенсусная оценка in silico общей безопасности мультитаргетных RAGE-ингибиторов
В настоящее время доказана определяющая роль рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGE) и связанных с ними сигнальных путей в развитии осложнений сахарного диабета и ускорении болезни Альцгеймера [5, 8, 14]. Мультитаргетные ингибиторы RAGE, активные в отношении нескольких биомишеней сигнального пути RAGE–NF-kB, могут рассматриваться как весьма перспективные лекарственные вещества для лечения данных патологий.
Общепризнано, что лекарственные соединения не могут обладать сколько-нибудь выраженными токсическими свойствами. Таким образом, одной из актуальных задач при направленном поиске новых лекарственных препаратов для лечения осложнений при сахарном диабете и болезни Альцгеймера является оценка in silico токсикологических характеристик высоко активных RAGE-ингибиторов.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Консенсусный прогноз in silico спектра токсикологических ADMET-характеристик и расчет на их основе интегральных оценок общей безопасности соединений с возможной высокой мультитаргетной RAGE-ингибирующей активностью.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Десять веществ с ожидаемой высокой мультитаргетной RAGE-ингибирующей активностью были найдены с помощью ранее построенных классификационных моделей с применением докинга и технологии искусственных нейронных сетей среди 87 структурно разнородных соединений десяти различных химических классов [9]. В результате предварительно проведенных исследований in silico было установлено, что указанные десять соединений яв- ляются малотоксичными [1] и не обладают канцерогенностью [2].
Для этих 10 соединений был выполнен консенсусный прогноз следующих токсикологических свойств: острой токсичности (с уточнением оценок, ранее полученных в [1]), канцерогенности (с уточнением оценок, полученных в [2]), мутагенности, генотоксичности, гепатотоксичности, цитотоксичности, иммунотоксичности, кардиотоксичности, нефротоксичности, нейротоксичности, гематотоксичности и способности проникать через ГЭБ (влиять на ЦНС).
Прогноз указанных 12 токсикологических ADMET-характеристик для данных 10 соединений проводили с использованием четырех компьютерных систем Microcosm ADMET [1, 7], IT Microcosm [2, 7], PASS [3], QikProp [12] и семи on-line ресурсов admetSAR [4], ProTox [11], pkCSM [10], ADMET-PreServ [16], SwissADME [15], GUSAR [13], GEB [6].
Для каждого прогнозируемого соединения по каждой токсикологической ADMET-характеристике по каждому вычисляемому в используемой программе параметру этой характеристики, в соответствии с рассчитанным значением этого параметра, устанавливался индекс отсут-ствия/наличия данного токсического свойства: 0 – отсутствует; 1 – присутствует. Если в конкретной программе для данного токсического свойства рассчитывалось несколько параметров, то вычисляли консенсусный индекс отсут-ствия/наличия указанного токсического свойства, как среднее арифметическое единичных индексов отсутствия/наличия этого токсического свойства.
Ниже для каждой из 12 токсикологических ADMET-характеристик приведены программы, с помощью которых выполнялся прогноз, параметры, вычисляемые в каждой программе, а также граничные значения для индексирования расчетных величин каждого из ADMET-параметров.
-
1. Острая токсичность (класс токсичности LD 50 перорально для крыс).
-
2. Microcosm ADMET: «ATC»: "4, 5, 6" – 0; "1, 2, 3" – 1.
-
3. admetSAR: «Acute Oral Toxicity (c)»: "IV, V, VI" – 0; "I, II, III" – 1.
-
4. ProTox: «Predicted Toxicity Class»: "4, 5, 6" – 0; "1, 2, 3" – 1.
-
5. pkCSM: «Oral Rat Acute Toxicity (LD 50 , mmol/kg)»: "LD 50 ·MW > 300" – 0; "LD 50 ·MW ≤ 300" – 1.
-
6. GUSAR: «Rat Oral LD 50 Classification»: "Class 4, 5, 6" – 0; "Class 1, 2, 3" – 1.
-
7. Канцерогенность.
-
8. IT Microcosm: «И»: "N" – 0; "A" – 1.
-
9. PASS: «Carcinogenic»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
10. admetSAR: «Carcinogenicity (binary)»: "– " – 0; "+" – 1.
-
11. ProTox: «Carcinogenicity»: "Inactive" – 0; "Active" – 1.
-
12. Мутагенность.
-
13. PASS: «Mutagenic»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
14. admetSAR: «Ames mutagenesis»: "–" – 0; "+" – 1.
-
15. ProTox: «Mutagenicity»: "Inactive" – 0; "Active" – 1.
-
16. pkCSM: «AMES toxicity»: "No" – 0; "Yes" – 1.
-
17. Генотоксичность.
-
18. PASS: «DNA damaging»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
19. admetSAR: «micronuclear»: "–" – 0; "+" – 1.
-
20. Гепатотоксичность.
-
21. PASS: «Hepatotoxic»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
22. admetSAR: «Hepatotoxicity»: "–" – 0; "+" – 1.
-
23. ProTox: « Hepatotoxicity»: "Inactive" – 0; "Active" – 1.
-
24. pkCSM: «Hepatotoxicity»: "No" – 0; "Yes" – 1.
-
25. Цитотоксичность.
-
26. PASS: «Cytotoxic»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
27. ProTox: «Cytotoxicity»: "Inactive" – 0; "Active" – 1.
-
28. Иммунотоксичность.
-
29. PASS: «Immunotoxin»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
30. ProTox: «Immunotoxicity»: "Inactive" – 0; "Active" – 1.
-
31. Кардиотоксичность.
-
32. PASS: «Cardiotoxic»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
33. admetSAR: «Human either-a-go-go inhibi-tion»: "-" – 0; "+" – 1.
-
34. pkCSM: «hERG I inhibitor»: "No" – 0; "Yes" – 1.
-
35. pkCSM: «hERG II inhibitor»: "No" – 0; "Yes" – 1.
-
36. ADMET-PreServ: «hERG affinity (pK i )»: "pK i < 6, > 50 %" – 0; "pK i ≥ 6, ≤ 50 %" – 0.
-
37. ADMET-PreServ: «hERG affinity (pIC 50 )»: "pIC 50 < 5, > 50 %" – 0; "pIC 50 ≥ 5, ≤ 50 %" – 0.
-
38. QikProp: «HERG K+ Channel Blockage: log IC 50 »: "log IC 50 > –5" – 0; "log IC 50 ≤ –5" – 1.
-
39. Нефротоксичность.
-
40. PASS: «Nephrotoxic»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
41. Нейротоксичность.
-
42. PASS: «Neurotoxic»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
43. Гематотоксичность.
-
44. PASS: «Hematotoxic»: "P a < P i " – 0; "P a ≥ P i " – 1.
-
45. Проникновение через ГЭБ, влияние на ЦНС.
-
46. admetSAR: «Blood Brain Barrier»: "–" – 0; "+" – 1.
-
47. pkCSM: «BBB permiability (log BB)»: "log BB < 0" – 0; "log BB ≥ 0" – 1.
-
48. pkCSM: «CNS permiability (log PS)»: "log PS < 0" – 0; "log PS ≥ 0" – 1.
-
49. SwissADME: «BBB permiant»: "No" – 0; "Yes" – 1.
-
50. ADMET-PreServ: «Blood-brain barrier permiability (LogBB)»: "LogBB < 0" – 0; "LogBB ≥ 0" – 1.
-
51. GEB: «LogBB»: "LogBB < 0" – 0; "LogBB ≥ 0" – 1.
-
52. QikProp: «log BB for brain/blood»: "log BB < 0" – 0; "log BB ≥ 0" – 1.
-
53. QikProp: «Predicted CNS Activity (– – to ++)»: "–, – –" – 0; "+/–, +, ++" – 1.
Консенсусная интегральная оценка общей безопасности каждого соединения рассчитывалась как среднее арифметическое консенсусных прогнозных индексных оценок 12 токсикологических ADMET-характеристик данного соединения, полученных с помощью 11 вышеуказанных компьютерных программ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Десять веществ с ожидаемым выраженным мультитаргетным RAGE-ингибирующим действием были найдены с помощью нейросетевых моделей [9] при прогнозе уровней активности 87 новых соединений 10 различных химических классов.
В соответствии с результатами ранее выполненных исследований [1, 2], активные соединения, структуры которых представлены на рисунке, предположительно являются малотоксичными и не обладают канцерогенными свойствами.
OO




I


Рис. Структурные формулы веществ с RAGE-ингибирующей активностью
В таблице приведены значения консенсусных индексов отсутствия/наличия 12 различных видов ADMET-токсикологических свойств и консенсусные интегральные оценки общей безопасности Int соединений (I–X), полученные по данным прогноза с помощью 11 программных средств: Microcosm ADMET [1, 7], IT Microcosm [2, 7], PASS [3], QikProp [12], admetSAR [4], Pro-
Tox [11], pkCSM [10], ADMET-PreServ [16], SwissADME [15], GUSAR [13], GEB [6].
Шесть соединений (I–IV, VII, IX) имеют достаточно низкие значения интегрального показателя общей безопасности Int ≤ 0,25 (первая квартиль), что позволяет рассматривать их как весьма перспективные для дальнейшего углубленного изучения.
Консенсусные интегральные оценки общей безопасности высокоактивных RAGE-ингибиторов
Веще- |
Консенсусные индексы ADMET-токсикологических показателей |
||||||||||||
ство |
Acute |
Carcino |
Mutagen |
Geno \ |
Hepato |
Cyto |
Immuno |
Cardio |
Nephro 1 |
Neuro 1 |
Hemato 1 |
BBBP |
Int |
I |
0,20 |
0,00 |
0,00 |
0,50 |
0,50 |
0,00 |
0,50 |
0,20 |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,17 |
0,17 |
II |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,50 |
0,50 |
0,00 |
0,50 |
0,40 |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,17 |
0,17 |
III |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,50 |
0,50 |
0,00 |
0,50 |
0,30 |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,33 |
0,18 |
IV |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,50 |
0,50 |
0,00 |
0,00 |
0,20 |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,17 |
0,11 |
V |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,50 |
0,75 |
0,50 |
0,50 |
0,20 |
1,00 |
0,00 |
1,00 |
0,33 |
0,40 |
VI |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,50 |
0,75 |
0,50 |
0,50 |
0,20 |
1,00 |
0,00 |
1,00 |
0,17 |
0,38 |
VII |
0,00 |
0,00 |
0,25 |
0,50 |
0,50 |
0,00 |
0,00 |
0,20 |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,17 |
0,13 |
VIII |
0,00 |
0,50 |
0,50 |
0,50 |
0,75 |
0,00 |
0,50 |
0,70 |
1,00 |
1,00 |
1,00 |
0,92 |
0,61 |
IX |
0,00 |
0,00 |
0,25 |
0,50 |
0,25 |
0,00 |
0,50 |
0,70 |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,67 |
0,24 |
X |
0,00 |
0,25 |
0,50 |
0,50 |
0,75 |
0,00 |
0,50 |
0,70 |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,50 |
0,31 |
I–IV, VII, IX |
0,03 |
0,00 |
0,08 |
0,50 |
0,46 |
0,00 |
0,33 |
0,33 |
0,00 |
0,00 |
0,00 |
0,28 |
0,17 |
V, VI, X |
0,00 |
0,08 |
0,17 |
0,50 |
0,75 |
0,33 |
0,50 |
0,37 |
0,67 |
0,00 |
0,67 |
0,33 |
0,36 |
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
-
• Для десяти высокоактивных мультитар-гетных RAGE-ингибиторов с помощью
одиннадцати компьютерных программ проведен консенсусный прогноз in silico двенадцати ADMET-токсикологических характеристик.
-
• По совокупности этих двенадцати прогнозных токсикологических показателей вычислены консенсусные интегральные оценки общей безопасности десяти указанных соединений.
-
• По значениям интегральных оценок общей безопасности отобраны девять соединений, рекомендованных для дальнейшего экспериментального исследования, с целью создания на их основе принципиально новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 18-015-00499).
Список литературы Консенсусная оценка in silico общей безопасности мультитаргетных RAGE-ингибиторов
- Консенсусная оценка in silico острой токсичности мультитаргетных RAGE-ингибиторов [Текст] / П. М. Васильев [и др.] // Вестник ВолгГМУ. - 2020. -№ 1 (73). - С. 31-33.
- Консенсусный прогноз in silico канцерогенной опасности мультитаргетных RAGE-ингибиторов [Текст] / П. М. Васильев [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2020. - № 1. - С. 55-57.
- Прогноз спектра биологической активности органических соединений [Текст] / Д. А. Филимонов [и др.] // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). - 2006. - Т. 50. - № 2. - С. 66-75.
- AdmetSAR: a comprehensive source and free tool for evaluating chemical ADMET properties [Text] / F. Cheng [et al.] // J. Chem. Inf. Model. - 2012. -Vol. 52, Iss. 11. - P. 3099-3105.
- Common neurodegenerative pathways in obesity, diabetes, and Alzheimer's disease [Text] / S. Pugazhenthi [et al.] // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. - 2017. - Vol. 1863. - Iss. 5. - P. 1037-1045.
- Computer modeling of blood brain barrier permeability for physiologically active compounds [Text] / O. A. Raevsky [et al.] // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2013. -Vol. 7. - № 2. - P. 95-107.
- Consensus Drug Design Using IT Microcosm [Text] / P. M. Vassiliev [et al.] // Application of Computational Techniques in Pharmacy and Medicine / еds. L. Gorb, V. Kuz'min, E. Muratov // Challenges and Advances in Computational Chemistry and Physics / еd. J. Leszczynski. - Vol. 17. - Dordrecht (Netherlands): Springer Science + Business Media, 2014. - P. 369-431.
- Mechanisms of disease: advanced glycation end-products and their receptor in inflammation and diabetes complications [Text] / S. F. Yan [et al.] // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 4. -Iss. 5. - P. 285-293.
- Neural network modeling of multitarget RAGE inhibitory activity [Text] / P. M. Vassiliev [et al.] // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2019. - Vol. 13, №. 3. -P. 256-263.
- pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic properties using graph-based signatures [Text] / D. E. V. Pires [et al.] // J. Med. Chem. - 2015. -Vol. 58, Iss. 9. - P. 4066-4072.
- ProTox: a web server for the in silico prediction of rodent oral toxicity [Text] / M. N. Drwal [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. - Iss. 42. - P. 53-58.
- QikProp 3.5: User Manual [Text] // Schrodinger Press. - New York (USA): Schrodinger Press, 2012. - 42 p.
- QSAR modelling of rat acute toxicity on the basis of PASS prediction [Text] / A. Lagunin [и др.] // Mol. Informatics. - 2011. - Vol. 30, Iss. 2-3. - P. 241-250.
- Receptor for AGEs (RAGE) as mediator of NF-kB pathway activation in neuroinflammation and oxidative stress [Text] / J. C. Tobon-Velasco [et al.] // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2014 -Vol. 13. - Iss. 9. - P. 1615-1626.
- SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules [Text] / A. Daina [et al.] // Sci. Rep. - 2017. Iss. 7. - Art. 42717.
- System for prediction of pharmacokinetic properties and toxicity of drug compounds [Text] / E. V. Radchenko [et al.] // XX Mendeleev Congress on general and applied chemistry. - 2016. -Vol. 4. - P. 424.