Коррекция последствий инфаркта миокарда при помощи интрамиокардиальных инъекций аутологичных стволовых клеток-предшественниц костного мозга

ВАК 14.01.05

Поступила в редколлегию 21 октября 2013 г.

И.О. Гражданкин, Р.Т. Камиев, А.Н. Туров,

Е.А. Покушалов, 2013

Работа «Миокардиальная имплантация стволовых клеток при инфаркте миокарда для профилактики хронической сердечной недостаточности» выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009–2013 годы.

Применена комбинированная технология однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) сочетанно с эндокардиальной электрофизиологической 3D-системой реконструкции сердца у пациентов с дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда с целью оценки функционального восстановления и ремоделирования поврежденного миокарда. Ключевые слова: сцинтиграфия; электрофизиологическое картирование; стволовые клетки.

Несмотря на использование самых современных инвазивных и фармакологических стратегий лечения, острый инфаркт миокарда (ИМ) – одна из самых распространенных патологий. В отдаленных же периодах инфаркта миокарда у пациентов с трансмуральным поражением в клинической картине начинает превалировать тяжелая сердечная недостаточность, причина которой – прогрессирующее ремоделирование миокарда левого желудочка с падением его систолической функции.

За последнее десятилетие несколько нерандомизированных и рандомизированных исследований показали, что имплантация стволовых клеток костного мозга вскоре после острого инфаркта миокарда может привести к улучшению систолической функции и снижению размера инфаркта [1–5]. Однако большинство этих исследований в качестве ключевого критерия оценки использовали лишь один инструментальный метод исследования.

Цель работы – оценка результатов долгосрочного наблюдения пациентов с неблагоприятными последствиями инфаркта миокарда, получивших интрамиокарди-альные инъекции костномозговых стволовых клеток, на основе комбинированного анализа данных однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и эндокардиальной электрофизиологической 3D-системы реконструкции сердца.

Материал и методы

В исследование включены 35 пациентов с неблагоприятными последствиями инфаркта миокарда, выраженной явлениями хронической ишемической сердечной недостаточностью и без показаний к интервенционной или хирургический реваскуляризации.

Критерии включения: инфаркт миокарда в анамнезе; наличие клинических симптомов сердечной недостаточности; отсутствие показаний (невозможность) реваскуляризации; резистентность симптомов сердечной недостаточности к оптимальной медикаментозной терапии; фракция выброса левого желудочка менее 35% (ФВ ЛЖ).

Критерии исключения: возможность процедуры реваскуляризации; предшествующее протезирование клапана сердца, кардиомиопластика, имплантация кардиоресинхронизирующей системы; геморрагические симптомы; тяжелые заболевания почек и печени; злокачественные онкологические заболевания.

Первичной конечной точкой исследования послужил процент обратного ремоделирования поврежденного миокарда после интрамиокардиальной имплантации аутологичных мононуклеарных костномозговых клеток. Вторичную конечную точку составили: класс стенокардии по классификации Канадского обще- ства кардиологов (CCS), функциональный класс сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (ФК СН по NYHA), функция левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), наличие нарушений ритма сердца, смертность. Клинические характеристики пациентов представлены ниже.

Возраст, лет	59±8
Мужчины, %	83
Давность ИМ, лет	8±7
Предшествующие ЧТКА, %	39
Предшествующее АКШ, %	67
Гипертония, %	55
Сахарный диабет, %	8
Гиперлипидемия, %	95
ФК NYHA	3,2±0,5
ФВ ЛЖ, %	26,7±4,3
КДО, мл	251±38
КС, мл	144±36
Число ИМ	2,3±0,8

Протокол клинического исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Всем пациентам проведены 24-часовое холтеровское мониторирование, ЭхоКГ для оценки функции ЛЖ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) для оценки дефекта перфузии миокарда, лабораторные анализы (С-реак-тивный белок, креатин киназа, тропонин Т).

Клиническую и лабораторную оценку осуществляли в сроки 1, 3, 6, 10 мес. после включения в исследование. Контрольное эндокардиальное электрофизиологическое исследование и SPECT выполняли через 6 и 10 мес. после имплантации стволовых клеток.

Забор костного мозга выполняли пункцией подвздошной кости в операционной под местной анестезией по стандартной технологии. Мононуклеарные клетки изолировали путем центрифугирования (системы Ficoll-Paque Plus, Amersham Pharmacia Biotech) с последующей трехкратной пошаговой отмывкой и взвешиванием в гепаринизированном физиологическом растворе для дальнейшего использования. Жизнеспособность клеток тестировалась трипановым синим (метод исключения) и достигала более чем 98% для каждой инъекционной дозы.

Имплантацию аутологичных мононуклеарных костномозговых клеток выполняли при помощи 3D-электро-анатомической, электрофизиологической системы Noga XPTM (Biosense Webster, США). Система Noga XP предназначена для построения, анализа и просмотра вольтаж-ных карт, карт сократимости миокарда и электроанато-мических карт сердца человека и позволяет непрерывно контролировать положение катетера на построенной трехмерной цифровой карте. Зоны с униполярным вольтажом (УВ) менее 6,9 мВ отражали области, где произошел инфаркт [4], и проводилась корреляция с зонами дефек- тов перфузии, выявленными по данным двухэтапной перфузионной сцинтиграфии миокарда. Эти зоны включали ишемизированный, но жизнеспособный миокард (УВ≥6,9 мВ, биполярный вольтаж более 1,5 мВ) [6–8]. Система Noga XP позволяет проводить интрамиокардиаль-ные инъекции активных веществ в зоны рубца и гиберни-рующего миокарда, которые определяются с помощью построения соответствующих карт при использовании навигационного катетера. Для интрамиокардиальных инь-екций используют инъекционный эндокардиальный катетер МиоСтар (Biosense Webster, США). Катетер МиоСтар, как и навигационный катетер, визуализируется системой Nоga XP. Внутри кончика катетера имеется инъекционная игла, которая может выдвигаться для осуществления инъекции на заданное расстояние, максимальное расстояние от кончика катетера до кончика иглы 6 мм [9–10].

Результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии интерпретировали по 20-сегментарной балльной системе со шкалой от 0 до 4 баллов (0 – нормальная активность; 4 – нет активности). Эти баллы складывались и давали суммарные значения при покое и стрессе [11].

Все анализы проводили с использованием статистической программы компании SPSS Inc (Чикаго, США) для ОС Windows. Выполняли анализ категориальных и некатегориальных параметров с применением соответствующих статистических методов, а также парный корреляционный анализ Пирсона. Значимым считали доверительный интервал р<0,05.

Результаты

В исследование вошли 35 пациентов с последствиями перенесенного инфаркта миокарда – выраженной сердечной недостаточностью и хронической ишемической болезнью сердца. Все пациенты получали адекватную медикаментозную терапию, которая не изменялась в течение всего периода наблюдения.

Ни у одного из 35 пациентов не выявлено значимых перипроцедуральных осложнений, в том числе гемо-и гидроперикарда, отклонений от исходного уровня в лабораторных анализах. В течение всего периода наблюдения, по данным контрольного холтеровского мониторирования, появления нового вида или прогрессирования исходных аритмий не отмечалось. В период 10 мес. наблюдения умерли 2 пациента (5,7%).

Отмечалось снижение функционального класса СН по NYHA (3,2±0,5 исходно, 2,5±0,3 через 10 мес.; p = 0,007). Класс стенокардии по CCS снизился с исходного 3,1±0,4 до 1,6±0,4 через 10 мес. (p = 0,001). Изменение ФВ ЛЖ от 26,7±4,3 исходно до 32,3±4,1% через 10 мес. (p = 0,04).

По данным SPECT, выявлено уменьшение суммарного индекса дефекта перфузии как во время покоя, так и во время фармакологического стресса: от 30,2±5,6 к 27,2±5,1 (p = 0,032) и от 34,5±5,4 к 28,1±5,2 (p = 0,016).

Соотношение данных SPECT и амплитудных карт левого желудочка системы Noga XP.

Эндокардиальное электрофизиологическое картирование ЛЖ системой Noga XP показало соответствующие SPECT результаты, тотальное увеличение вольтажа пограничной зоны инфаркта составило 5,6±1,2 мВ исходно к 11,2±2,1 мВ через 10 мес.; p = 0,006; рисунок). При проведении корреляционного анализа взаимосвязи суммарного индекса дефекта перфузии и тотального вольтажа зоны инфаркта при картировании системой Noga XP коэффициент корреляции составил 0,911 с p = 0,03, что подтверждает взаимосвязь улучшения перфузии миокарда и повышения электропотенциала в пограничной инфаркту зоне.

Обсуждение

Дизайн этого исследования разработан для оценки эффекта интрамиокардиальной имплантации аутологичных мононуклеарных костномозговых клеток на основе комбинированного анализа данных однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и эндокардиальной электрофизиологической 3D-системы реконструкции сердца. По результатам наблюдения и анализа данных можно констатировать ряд преимуществ этой процедуры: 1. Безопасность и эффективность: хорошо переносится пациентом и не вызывает перипроцеду-ральных осложнений. 2. Существенное снижение симптомов стенокардии и улучшение функции ЛЖ. 3. Улучшение перфузии пораженных миокардиальных сегментов. 4. Данные двух указанных методов четко скоррелированы, их комбинация более точно отражает эффект инт-рамиокардиальной имплантации стволовых клеток.

К сожалению, в настоящее время нет другой альтернативы адекватного лечения больных с выраженной ишемической сердечной недостаточностью [12–15], облада- ющей таким же минимальным количеством осложнений, негативных последствий и предоставляющей пациентам реальный шанс улучшить качество своей жизни.