Коррекция ранних расстройств памяти у больных с алкогольной зависимостью с применением инсулинотерапии и антидепрессантов класса сиозсин (дулоксетин)

ББК Р645.021.11-3+Р64-321

КОРРЕКЦИЯ РАННИХ РАССТРОЙСТВ ПАМЯТИ У БОЛЬНЫХ С АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ И АНТИДЕПРЕССАНТОВ КЛАССА СИОЗСиН (ДУЛОКСЕТИН) Букановская Т. И.^*, Дзапарова Л. К.

ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская ГМА» Минздрава России 362020, Владикавказ, ул. Леваневского, 22а

С целью изучения возможности терапевтической коррекции расстройств запоминания у больных алкогольной зависимостью (АЗ) с использованием инсулинотерапии в сочетании с антидепрессантом класса СИОЗиН (дулоксетин) были обследованы 114 больных с диагнозом «алкогольный абстинентный синдром». Методы исследования: 1) методика Э. Тулвинга для определения объема эпизодической и семантической памяти (произвольного и непроизвольного запоминания); 2) опросник САН для оперативной оценки самочувствия, активности и настроения; 3) рисуночный тест «Дом-Дерево-Человек»; 4) динамический гликемический контроль. Установлено, что у больных АЗ при сохранной семантической памяти отмечается выраженное снижение эпизодической памяти, которое в значительной мере обусловлено явлениями гипергликемии и эмоциональной нестабильностью. Инсулинотерапия в сочетании с назначением антидепрессантов класса СИОЗСиН (дулоксетина) оказывает стабилизацию гликемического и эмоционального статуса, что сопровождается улучшением произвольного запоминания. Ключевые слова : алкогольная зависимость, гипомнезия, гиперликемия, инсулинотерапия, дулоксетин.

CORRECTION OF INITIAL MEMORY DISORDERS IN PATIENTS WITH ALCOHOL ADDICTION USING INSULIN THERAPY IN COMBINATION WITH AN SSNRI ANTIDEPRESSANT (DULOXETINE). Bukanovskaya T. I., Dzaparova L. K. North-Ossetian State Medical Academy, 362020, Vladikavkaz, Livanevsky’s Street, 22a. In order to study the possibility of therapeutic correction of memory disorders in patients with alcohol addiction (AА) using insulin therapy in combination with an SSNRI antidepressant (Duloxetine) 114 patients with diagnosis of «alcohol withdrawal syndrome» were examined. Research methods: 1) the E. Tulving method for distinction between episodic and semantic memory (voluntary and involuntary memory); 2) questionnaire for assessment of well-being, activity and mood; 3) drawing-test «House-Tree-Man»; 4) dynamic glycemic control. It has been found that patients with AA with intact semantic memory show a marked decrease of episodic memory, that is largely due to the hyperglycemia and emotional instability. Insulin therapy in combination with SSNRI antidepressant (Duloxetine) has a stabilizing effect for blood glucose and emotional state, which is accompanied by improvement of voluntary memory. Keywords: alcohol addiction, hypomnesia, hyperglycemia, insulin therapy, Duloxetine.

Характер нарушений памяти у больных алкогольной зависимостью связан, прежде всего, со снижением запоминания текущего – начиная с выпадений памяти в состоянии алкогольного опьянения и кончая фиксационной амнезией в структуре корсаковского синдрома. Грубые расстройства памяти, как правило, рассматриваются как проявления алкогольной энцефалопатии при реализации токсикогенных нейробио-логических эффектов этанола [27, 28] с каскадом металкогольных процессов (дефицит тиамина, снижение содержания и активности ГАМК в ткани мозга, избыточная активность глутамата, проявляющего эксайтотоксические эффекты и др.). Менее выраженные расстройства памяти в виде банальной забывчивости на фоне искажений мотивационных установок личности обычно рассматриваются как проявления алкогольной личностной деградации [1, 6, 16, 19].

Расстройство запоминания выражается, прежде всего, в нарушении фиксации следов памяти. Последняя, как известно, происходит на высоком уровне активности мозга, обусловленном активирующими влияниями ретикулярной формации. Согласно А. М. Лурия, существует прямая зависимость вербальной мнести-ческой деятельности от колебаний уровня бодрствования [7]. Согласно другой точке зрения, основу памяти составляют структурнохимические изменения синапсов, обеспечивающие длительное сохранение функциональных связей между нейронами [8]. Относительно недавно было установлено, что возможной причиной развития корсаковского синдрома может являться значительное сокращение серотонинергических нейронов, вызванное алкогольной интоксикацией [22]. Кроме того, когнитивные расстройства могут быть обусловлены другими изменениями метаболизма, например, быть связаны с нарушением углеводного обмена, как это бывает при диабетической энцефалопатии [15, 17].

О возможной связи алкогольных мнестиче-ских расстройств с нарушением углеводного обмена говорит тот факт, что многие авторы, начиная с М. Блейлера, отмечают высокий уровень коморбидности алкоголизма с панкреатитами и сахарным диабетом [11, 12, 16, 23, 26]. Установлено, что во время опьянения сахар в крови выше нормы, при отрезвлении уровень сахара падает ниже нормы [18, 25, 2], причем иногда до степени гипогликемической комы [20], в период же похмелья нередко отмечается гипергликемия. В общих схемах лечения алкоголизма гликемическому фактору не придается особого значения. Тем не менее в свое время в рекомендациях по лечению алкогольного абстинентного синдрома [10] предлагалось проводить инсулинотерапию, особенно в случаях наличия выраженной астении. Как известно, астения – это достаточно объемный симптомоком-плекс в виде явлений физической и психической астении, включая когнитивные нарушения.

Цель исследования – изучение расстройств запоминания у больных алкогольной зависимостью (АЗ) и возможности их медикаментозной коррекции с применением инсулинотерапии в сочетании с антидепрессантом класса СИО-ЗиН (дулоксетин).

Материал и методы. Обследовано 114 человек (все мужчины), находившихся на стационарном лечении с диагнозом «алкогольная зависимость средней степени, алкогольный абстинентный синдром» (F10.24, F10.30 – по МКБ-10). При установлении диагноза использовались критерии А. Г. Гофмана, Н. Н. Иванца и др., И. Н. Пятницкой [1, 6, 13]. Средний возраст больных – 36,6 года (от 21 до 55 лет). Длительность периода алкоголизации не могла быть точно оценена в силу субъективизма больных в оценке своей зависимости от алкоголя. Из исследования исключались лица, страдающие алкоголизмом, сочетающимся с другими психическими заболеваниями (шизофрения и заболевания шизофренического спектра, биполярное аффективное расстройство, эпилепсия, тяжелые органические поражения головного мозга,), больные алкоголизмом третьей стадии (включая больных с алкогольной деменцией), пациенты, у которых злоупотребление алкоголем сочеталось с систематическим приемом других психоактивных веществ, а также больные сахарным диабетом.

Общий дизайн исследования был следующим. Со дня поступления больные распределялись по 2 группам (методом случайной выборки). В 1-й группе (38 чел.) лечение абстинентного синдрома проводилось по общей схеме, во 2-й группе (76 чел.) дополнительно назначался инсулин (4-6 ед. с последующим введением 40 % р-ра глюкозы ежедневно). Исследование функции памяти проводилось на 3-4-й день от момента госпитализации после снятия острых явлений абстиненции. На следующем этапе исследования в связи с отказом многих больных продолжить лечение повторное обследование было осуществлено только в 32 наблюдениях, которые, в свою очередь, были разделены на 3-ю и 4-ю группы (также методом случайной выборки). В 3-й группе (14 чел.) больные еще в течение 10 дней продолжали ежедневно получать инсулин (максимальная доза инсулина – 10 ед.). В 4-й группе (18 чел.) больным дополнительно назначался антидепрессант дулоксетин (симбалта) в дозе 30-60 мг в сутки в течение 10 дней.

Для оценки объема и качества запоминания использовалась методика Э. Тулвинга по дифференциации двух видов памяти: произвольного и непроизвольного запоминания или, по терминологии зарубежных авторов, эпизодической и семантической памяти. Экспериментальные исследования по разграничению двух видов памяти в разное время проводились разными авторами – Е. Стронгом, Дж. Мандлером [5], Э. Тулвингом [29]. Последний разработал методическую процедуру разграничения двух состояний сознания, сопровождающихся обращением к памяти – воспоминание и узнавание. Первое отражает работу эпизодической памяти, второе – памяти семантической. Испытания валидности данной методики подтвердили не только самостоятельность существования двух видов памяти, но также выявили факторы, влияющие на объем того или иного вида памяти. К примеру, было установлено, что алкоголь и лоразепам существенно сокращают объем эпизодической памяти при относительной сохранности семантической памяти [21].

Суть метода заключается в том, что сначала испытуемым предлагают заучить 30 слов, а затем (через 1 час) просят отыскать запомнившиеся слова в списке из 100 слов и записать их в двух графах: 1) «это слово я помню точно» («хорошо запомнил»); 2) «это слово мне кажется знакомым» («смутное ощущение, что оно было в списке»). Количество воспроизведенных слов в первой графе отражает продуктивность эпизодической памяти (ЭП), во второй – памяти семантической (СП). Качество запоминания оценивалось также по числу ошибочных ответов (О ш ) – воспроизведение слов, которых не было в списке для заучивания, и представлявших собой, по сути, парамнезии. В наших собственных исследованиях [3, 4] было установлено, что у больных АЗ по сравнению со здоровыми лицами отмечается значительное снижение объема памяти, но только за счет снижения объема ЭП, тогда как объем СП бывает даже чуть выше, чем у здоровых лиц. Также было установлено, что у больных АЗ функция запоминания зависит от возраста (существенное снижение объема ЭП у больных свыше 45 лет), от гликемического фактора (снижение объема ЭП при гипергликемии, рост парамнезий при гипогликемии), от эмоционального состояния больных (снижение объема ЭП при плохом самочувствии и колебаниях настроения).

В силу всего перечисленного исследование включало в себя не только испытание процессов запоминания, но также учитывало состояние эмоциональной сферы, последнее анализировалось по данным опросника САН, предназначенного для оперативной оценки самочувствия, активности и настроения [9].

Кроме того, по данным рисуночного теста «Дом-Дерево-Человек» оценивался характер линий (нажим, неровность, разрывы, продлен-ность). Одновременно проводился двойной гликемический контроль – до начала тестирования и повторно через 40—60 минут, который повторялся в процессе терапии.

При статистическом анализе использовались критерий Стьюдента, критерий Пирсона, критерий Фишера, однофакторный дисперсионный анализ ANOVA.

Обсуждение результатов. Возраст больных 1-й и 2-й групп был почти одинаков. По своим клиническим характеристикам больные обеих групп также почти не отличались, лишь по некоторым проявлениям можно было судить о том, что алкоголизм у больных 2-й группы протекал несколько тяжелее (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных с АЗ 1-й и 2-й групп наблюдения

Характеристика больных	1-я группа (n=38)	2-я группа (n=76)	Стат. критерий	ρ
Возраст, лет	34,5	37,6	-
Число предыдущих госпитализаций	2,0±2,3	3,2±2,7	t=2,50*
Наследственная отяго-щенность алкоголизмом	10 (26,3 %)	16 (21,1 %)	φ* 0,63	-
ЧМТ в анамнезе	10 (26,3 %)	34 (44,7 %)	1,95*	0,026
Личностные аномалии в преморбиде
Гипертимно-экспло-зивная психопатия Истероидное расстройство личности	0,0 2 (5,3 %)	2 (2,6 %) 10 (13,5 %)	1,66* 1,44	0,048 0,075
Характер опьянения
Эйфорический Тонизирующий Депрессивный	16 (42,1 %) 6 (15,8 %) 2 (5,3 %)	10 (13,2 %) 28 (36,8 %) 10 (13,2 %)	3,36*** 2,44** 1,40	0,001 0,006 0,081
Проявления абстиненции
Тремор, озноб Головная боль Слабость	12 (31,6 %) 2 (5,3 %) 1 (2,6 %)	38 (50,0 %) 18 (23,7 %) 18 (23,7 %)	1,86* 2,78** 3,48***	0,031 0,002 0,001
Нравственн о-этическая деградация
Эгоизм Безразличие к судьбе Огрубленность Вспыльчивость Своевольность	8 (21,1 %) 2 (5,3 %) 2 (5,3 %) 6 (15,8 %) 16 (42,1 %)	30 (39,5 %) 12 (15,8 %) 10 (13,2 %) 20 (26,3 %) 16 (21,1 %)	2,03* 1,78* 1,40 1,30 2,30**	0,021 0,038 0,081 0,097 0,010

Примечание. Статистическая значимость критерия Фишера (φ*) и Стьюдента (t): * – ρ<0,05; **ρ<0,01; *** – ρ<0,001.

Значение гликемического фактора для процесса запоминания, причем в обеих группах, проявлялось в том, что соотношение ЭП/СП, которое можно рассматривать как качественный показатель запоминания, высокий у здоровых лиц и низкий у больных АЗ, был еще ниже при гипергликемии (рис. 1).

Общий объем запоминания у больных 1-й группы был выше, чем у больных 2-й группы, но только за счет объема СП, тогда как объем ЭП был даже несколько ниже (табл. 2). В целом показатель ЭП/СП у больных 2-й группы был в 4 раза выше, чем у больных 1-й группы, и именно у больных 2-й группы, получавших инсулин, уровень сахара крови был, естественно, ниже, чем у больных 1-й группы (табл. 3), тем самым еще раз подтверждался факт влияния гипергликемии на снижение объема ЭП у больных АЗ.

ЭП

СП

—*— Ош

Рис. 1. Объем ЭП и СП, число ошибочных ответов (О ш ) в зависимости от уровня гликемии у больных АЗ

Таблица 2

Показатели запоминания у больных АЗ 1-й и 2-й групп наблюдений

Показатель	1-я группа	2-я группа	Стат. критерий
Общий объем памяти, число слов	11,5±6,54	8,2±4,27	t=2,82**
Объем ЭП, число слов	5,9±6,61	6,7±4,95	t=0,66
Объем СП, число слов	5,6±6,71	1,5±2,45	t=3,66***
Соотношение ЭП/СП	1,05±0,99	4,5±2,02	t=12,3***
Число ошибочных ответов (О ш )	3,1±3,35	3,5±4,50	-

Таблица 3

Показатели гликемии у больных АЗ 1-й и 2-й групп наблюдений

Показатель	1-я группа (n=38)	2-я группа (n=76)	Стат. критерий
Сахар до, ммоль/л	6,14±1,00	5,46±0,86	t=3,58***
Гипергликемическая реакция (n)	10 (26,3 %)	6 (7,9 %)	χ²=5,25*
Гипогликемическая реакция (n)	10 (26,3 %)	28 (36,8 %)	χ²=0,64
Гипергликемия → норма (n)	8 (21,1 %)	4 (5,3 %)	χ²=5,01*
Гипогликемия → норма (n)	2 (5,3 %)	6 (7,9 %)	χ²=0,26
Норма → норма (n)	8 (21,1 %)	32 (42,1 %)	χ²=2,51

Статистическая значимость критерия Стьюдента (t) и Пирсона (χ²): * – ρ<0,05; **ρ<0,01; *** – ρ<0,001.

Особое внимание привлекал другой клинический факт, когда в процессе тестирования, представляющего собой определенную умственную нагрузку, у больных происходила неоднозначная динамика уровня сахара крови – у одних больных отмечалась гипергликемическая реакция (в среднем до 8,5±1,85 ммоль/л), у других пациентов – гипогликемическая реакция (в среднем до 4,3±0,39 ммоль/л), у части пациентов прежде высокий или низкий уровень гликемии восстанавливался до нормативных значений (5,0-6,6 ммоль/л), у остальных уровень гликемии до и после тестирования был нормальным (табл. 3).

У пациентов, получавших инсулинотерапию (2-я группа), гипергликемический тип реагирования на умственную нагрузку отмечался гораздо реже, при этом явления гипогликемии развивались не намного чаще, чем у больных 1-й группы; нормативные показатели гликемии чаще встречались у больных 2-й группы. В целом можно было судить о том, что инсулиноте-рапия не только предотвращала возникновение гипергликемии, но и оказывала стабилизирующий эффект на уровень сахара крови. Связанное с последним улучшение качества запоминания, скорее всего, носило опосредованный характер путем стабилизации уровня бодрствующего сознания.

Сравнение показателей опросника САН показало, что оценки самочувствия и настроения в обеих группах практически не различались, оценка активности имела более высокие значения во 2-й группе – особенно заметные различия отмечались по таким параметрам, как «быстрый» (2,6±1,61 балла – в 1-й группе и 4,1±1,91 балла – во 2-й группе; t=4,41;ρ<0,001), «собранный» (3,7±1,97 балла в 1-й группе и 4,7±1,90 балла во 2-й группе; t=2,56;ρ<0,01). Сравнение характера линий в рисунках теста ДДЧ показало, что у больных 2-й группы чаще отмечались так называемые продленные линии (23,7 % – во 2-й группе и 5,3 % – в 1-й группе, χ²=4,41; ρ<0,05), указывавшие на наличие напряжения [14].

Анализ факторной связи между показателями САН и объемом памяти показал, что в обеих группах объем памяти зависел от субъективной оценки самочувствия, активности и настроения, с той лишь разницей, что в 1-й группе данная зависимость касалась объема СП, а во 2-й группе – объема ЭП. Бросался в глаза тот факт, что при высоких показателях самооценки активности (свыше 5,5 балла) и настроения (свыше 6,3 балла) отмечалось значительное снижение объема ЭП (рис. 2). Речь шла о переоценке своего состояния по таким параметрам, как «сильный», «увлеченный», «жизнерадостный», «оптимистичный», «полный надежд», что указывало на тенденцию смены аффекта в сторону гипертимии.

Рис. 2. Объем ЭП и СП у больных 1-й и 2-й групп в зависимости от оценки активности

□ ЭП

□ СП

Сравнение мнестических показателей у больных 3-й и 4-й групп в результате дальнейшего лечения с просто продолжением инсу-линотерапии (3-я группа) и в сочетании с назначением дулоксетина (4-я группа) показало, что в обеих группах отмечалось заметное увеличение объема ЭП (рис. 3); у больных 4-й группы, в отличие от больных 3-й группы, выявлено существенное снижение объема СП (от 2,8±2,4 до 1,0±2,1 слова; t=2,37;ρ<0,05), а также существенное снижение числа О ш (от 8,2±6,5 до 3,4±3,0 слова; t=2,84;ρ<0,01).

□ после

□ до число слов

Рис. 3. Динамика показателей объема ЭП и СП у больных 3-й и 4-й групп до и после терапии

В целом можно судить о том, что больные 3-й и 4-й групп после проведенной терапии отличались не по количеству объема запоминания, а по его качеству – заметная динамика соотношения ЭП/СП в сторону его повышения (в 3,5 раза) наряду со снижением числа О ш наблюдалась именно у больных 4-й группы. Улучшение качества процесса запоминания у больных 4-й группы определенно ассоциировалось с назначением дулоксетина – ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина, антидепрессанта с так называемым сбалансированным действием [2], обладающего широким спектром терапевтической активности (антидепрессивной, анксиолитической, активирующей и нормотимической), в целом оказывающей эмоционально стабилизирующий эффект. Выше было показано, что оптимальные показатели запоминания отмечались у больных со средними показателями оценки самочувствия, активности и настроения. Поэтому отрицательная динамика числа лиц, как с пониженной, так и завышенной самооценкой состояния, рассматривалась нами не только как показатель эмоциональной стабильности, но и как косвенный показатель улучшения процесса запоминания. В этом аспекте динамика эмоциональной самооценки больных 3-й и 4-й групп имела существенные различия (табл. 4). В 3-й группе отмечался рост числа больных с «разбалансированной» оценкой самочувствия, активности и настроения, тогда как у больных 4-й группы подобной динамики не отмечалось, а в отношении активности произошла стабилизация оценки состояния.

О большей степени стабилизации эмоционального состояния у больных 4-й группы свидетельствовали также показатели повторного рисуночного теста. При этом наблюдалась позитивная динамика в плане более частого использования прямых линий (от 55,5 до 88,9 % наблюдений, φ*=2,31; ρ=0,010) и более редкого – кривых (от 100 до 66,7 % наблюдений, φ*=3,69; ρ=0,000); у больных 3-й группы в отношении частоты исполнения рисунка прямыми или неровными (зубчатыми) линиями не отмечалось заметной динамики.

Таблица 4 Динамика числа больных с пониженной и завышенной самооценкой самочувствия, активности и настрое- ния у больных 3-й и 4-й групп в процессе терапии

Самочувствие, балл		≤ 3,7	3,8-5,7	≥ 5,8	Стат. крит.
3-я группа (n=14)	до лечения	4	10	0
	после	6	4	4	χ²=7,25*
4-я группа (n=18)	до лечения	4	10	4
	после	2	12	4	χ²=0,84
Активность балл		≤ 3,0	3,1-5,4	≥ 5,5
3-я группа (n=14)	до лечения	2	8	4
	после	0	6	8	χ²=3,65
4-я группа (n=18)	до лечения	4	8	6
	после	2	14	2	χ²=4,32
Настроение, балл		≤ 3,8	3,9-6,2	≥ 6,3
3-я группа (n=14)	до лечения	6	8	0
	после	4	6	4	χ²=4,73
4-я группа (n=18)	до лечения	4	12	2
	после	2	14	2	χ²=0,81

Примечание. Статистическая значимость критерия Пирсона (χ²): * – ρ<0,05; **ρ<0,01; *** – ρ<0,001.

На основании вышеизложенного можно заключить, что нарушение произвольного запоминания у больных АЗ патогенетически связано с нестабильностью гликемического статуса и нестабильностью эмоционального состояния. Заметное улучшение качества запоминания в результате инсулинотерапии в сочетании с назначением антидепрессантов класса СИ-ОЗСиН (дулоксетин), оказывающих нормотимический эффект, дает основание рассматривать данные терапевтические подходы как патогенетические обоснованные методики коррекции ранних расстройств памяти у больных алкогольной зависимостью.