Корреляционные связи сывороточного уровня трансформирующего ростового фактора с клинико-инструментальными и лабораторными маркерами хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире: ни по какой другой причине ежегодно не умирает столько людей, сколько от ССЗ [1]. Эпидемиологические исследования, выполненные в Российской Федерации в течение последних 10 лет, в частности ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН, свидетельствуют о том, что распространенность составляет 7% среди населения нашей страны [2]. Выявлено, что у пациентов с вновь диагностированной ХСН в 43–54% случаев имеется сохраненная систолическая функция ПЖ [3]. ХСН СФВ ЛЖ – это сложный клинико-патофизиологический синдром, многие аспекты которого на данный момент не изучены. Продолжается поиск новых биомаркеров ХСН, которые могут служить инструментом для мониторинга эффективности фармакотерапии, ранней диагностики заболевания, прогноза его клинических исходов и играть важную роль в стратификации риска пациентов.

Трансформирующий ростовой фактор β (TGF- β 1) – это новый перспективный биологический маркер семейства цитокинов, отражающий миокардиальный стресс, участвующий в регуляции дифференцировки клеток и реконструкции миокарда. Его могут продуцировать многие клетки, в том числе кардиомиоциты, в ответ на метаболический стресс. TGF- β 1 является независимым предиктором гипертрофии миокарда ЛЖ. Ввиду того, что гипертрофия и интерстициальный фиброз миокарда ЛЖ, как правило, выявляются при гистологическом исследовании миокарда больных ХСН СФВ ЛЖ, повышение уровня TGF- β 1 в крови может отражать тяжесть заболевания у данной категории пациентов.

Цель: изучить корреляционные взаимосвязи сывороточного уровня TGF- β 1 с клинико-инструментальными и лабораторными маркерами ХСН СФВ ЛЖ.

Материал и методы

Обследование и лечение больных проводилось на базе отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии (Томск). Было выполнено клинико-патофизиологическое исследование. Критерии включения:

• 1.    Мужчины и женщины через 1 год после острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

• 2.    Наличие ХСН СФВ ЛЖ ≥ 45%. В исследование включено 27 пациентов, основные характеристики данных пациентов представлены в таблице 1.

Определяли сывороточные значения лабораторных маркеров: мозговой натрийуретический пептид (BNP), N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), предшественник предсердного натрийуретического пептида (proANP), карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа (CTP), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (FGFb), матриксную металлопротеиназу 3 (MMP-3), карбокситерминальный тело-пептид коллагена I типа (CTT), тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 (TIMP-1), матриксную металлопротеиназу 9 (MMP-9), тканевой ингибитор металлопротеиназ-2 (TIMP-2), матриксную металлопротеиназу 2 (MMP-2),

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациентов

Клинические показатели Количественная характеристика показателей, M±SD Возраст, годы 65,8±8,6 Мужчины/женщины, n (%) 14 (51,9%)/13 (48,1%) Площадь поверхности тела, м2 1,9±0,2 АГ, n (%) 24 (88,9%) Сахарный диабет, n (%) 7 (25,9%) ИМ в анамнезе, n (%) 27 (100%) ФК I/II/III n (%) 29,63%/37,04%/33,33% КДО ЛЖ, мл 102,4±44,1 КСО ЛЖ, мл 48,0±24,6 ФВ ЛЖ,% 52,7±5,8 TGF-β1, pg/ml 10073,52±12378,8 BNP, pg/ml 121,9074±105,2 предшественник матриксной металлопротеиназы-1 (proMMP-1), сульфатированные глюкозаминогликаны (sGAG), фактор некроза опухоли (TNFα), ИЛ-1β (IL-1β), С-реактивный белок (CRP), Эластин (Elastin), трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β1), ИЛ-10 (IL-10), галектин-3 (Galectin-3). Исследование проводилось конкурентным иммуноферментным методом (ELISA) стандартными наборами реактивов.

Проведено эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), трансторакальное исследование на ультразвуковой системе “Vivid E9, GE Healthcare”. Все измерения осуществлялись не менее чем в трех сердечных циклах, полученные данные усреднялись. ЭхоКГ выполнялась в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии [4], а также по стандартным методикам, изложенным в руководствах по эхокардиографии. Подробная клинико-инструментальная характеристика обследованных больных описана нами ранее [5, 6]. Анализ данных осуществлялся с использованием пакета прикладных программ STATISTICA for WINDOWS, version 10 фирмы “Stat Soft, Inc”. Проверка нормальности распределения проводилась методом Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Оценка взаимосвязей между парами количественных показателей проводилась с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона (г). Множественный регрессионный анализ проводился методом использования пошаговых процедур. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

У обследованных больных установлены множественные корреляционные взаимосвязи сывороточного уровня TGF- β 1 с клинико-лабораторными и инструментальными маркерами ХСН СФВ ЛЖ. Результаты анализа представлены в таблице 2.

Далее для выявления независимого влияния на содержание TGF- β 1 сыворотке крови составлено уравнение множественного регрессионного анализа. В анализ включали показатели, показавшие наличие линейной связи с сывороточным уровнем TGF- β 1 (табл. 3).

Таблица 2

Коэффициенты корреляции сывороточного уровня TGF- β 1 с клинико-лабораторными и инструментальными маркерами ХСН СФВ ЛЖ

Показатели	R	р
Тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 (TIMP-1)	0,5	0,008477
Толщина задней стенки ЛЖ	0,43	0,026532
Толщина межжелудочковой перегородки	0,39	0,045336
Матриксная металлопротеиназа 3 (MMP-3)	0,42	0,033148
Масса миокарда ЛЖ	0,4	0,044483

Таблица 3

Результаты множественного регрессионного анализа

Multiple R	df	Fp
0,69933862	5,20	3,828930 0,013507
Показатели	b	p
Тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 (TIMP-1)	0,404879	0,032250
Толщина задней стенки ЛЖ	0,163384	0,498919
Толщина межжелудочковой перегородки	0,150414	0,592216
Матриксная металлопротеиназа 3 (MMP-3)	0,217020	0,225307
Масса миокарда ЛЖ	0,158792	0,488975

При проведении множественного регрессионного анализа методом использования пошаговых процедур было установлено, что значение тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1) обладает взаимосвязью со значением сывороточного уровня TGF- β 1.

Таким образом, не была установлена значимая корреляционная связь между TGF- β 1 и BNP, являющимся “золотым стандартом” определения ХСН [7], хотя по результатам исследования Y. Izumiya с соавт. выявлены положительные корреляционные связи TGF- β 1 и BNP у пациентов с ХСН СФВ ЛЖ [8]. Вместе с тем результаты недавно выполненных исследований [9–12] свидетельствуют о том, что содержание в крови BNP значительно выше у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, чем у пациентов с СН СФВ ЛЖ. Нами было выявлено, что у пациентов с ХСН СФВ ЛЖ сывороточный уровень TGF- β 1 достоверно коррелирует со значениями толщины задней стенки ЛЖ, массы миокарда ЛЖ и толщины межжелудочковой перегородки, а также с сывороточным уровнем тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1) и матриксной металлопротеиназы 3 (MMP-3) у больных ХСН СФВ ЛЖ. В данной работе не были установлены корреляционные взаимосвязи TGF- β 1 с массой миокарда ЛЖ, индексом массы миокарда ЛЖ, соотношением Е и А (Е/А), объемом левого предсердия, что не согласуется с данными обсервационного исследования DIAST-CHF [13].

Выводы

Обнаружена взаимосвязь сывороточного уровня трансформирующего ростового фактора β с клинико-инструментальными показателями гипертрофии миокарда, в частности с такими, как толщина задней стенки ЛЖ, масса миокарда ЛЖ и толщина межжелудочковой перегородки, а также с сывороточным уровнем тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1) и матриксной металлопротеиназы 3 (MMP-3) у больных ХСН СФВ ЛЖ.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ №1604-01268 и программы повышения конкурентоспособности Томского государственного университета. Работа ведется на базе Томского регионального центра коллективного пользования научным оборудованием при финансовой поддержке государства в лице Минобрнауки России в рамках Соглашения 14.594.21.0001 (RFMEFI59414X0001).