Критерии для установления величин референтных концентраций вредных веществ при хроническом ингаляционном поступлении с помощью экстраполяции существующих параметров

По данным государственного доклада «О состоянии и об охране окружающей среды Российской Федерации в 2022 году»1, суммарный объем выбросов загрязняющих веществ в атмосферный воздух от стационарных источников в 2022 г. составил 17 173,9 тысячи т, включающих в себя более чем 100 химических веществ и их соединений. Для минимизации вредных последствий использования химических веществ для здоровья человека и обеспечения химической безопасности населения необходимо проведение оценки риска [1, 2].

Методология оценки риска здоровью является востребованным инструментом для обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации с помощью оптимизации контрольно-надзорных мероприятий, социально-гигиенического мониторинга, экспертизы и проведения обоснованных профилактических мероприятий [2–4].

Согласно Указу Президента РФ «Об основах государственной политики Российской Федерации в области обеспечения химической и биологической безопасности на период до 2025 года и дальнейшую перспективу» необходимо создание такого состояния защищенности населения и окружающей среды от негативного воздействия опасных химических

Шур Павел Залманович – доктор медицинских наук, главный научный сотрудник – ученый секретарь (e-mail: ; тел.: 8 (342) 238-33-37; ORCID: .

Хасанова Анна Алексеевна – научный сотрудник отдела анализа риска для здоровья (e-mail: ; тел.: 8 (342) 238-33-37; ORCID: .

факторов, при котором формируются допустимые уровни химического риска2.

Методическая база Российской Федерации достаточна для применения методологии оценки риска здоровью в обеспечении санитарно-эпидемиологического благополучия населения, необходимо только дополнение отдельных ее аспектов, в том числе расширение перечня референтных концентраций ( RfC ) в условиях хронического ингаляционного поступления [5, 6].

В соответствии с Федеральным законом № 195-ФЗ «О проведении эксперимента по квотированию выбросов загрязняющих веществ и внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в части снижения загрязнения атмосферного воздуха» Федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий федеральный государственный санитарно-эпидемиологический надзор, осуществляет расчет и оценку риска для здоровья человека3. Актуальность проведения оценки риска при поступлении химических веществ с атмосферным воздухом подчеркивается также задачами федерального проекта «Чистый воздух» национального проекта «Экология»4.

При анализе перечней химических веществ, присутствующих в выбросах от стационарных и передвижных источников по четырем городам-участникам ФП «Чистый воздух» (г. Братск, Красноярск, Норильск, Чита), курируемых ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», установлено, что в соответствии с Р 2.1.10.3968-23 «Руководство по оценке риска здоровью населения при воздействии химических веществ, загрязняющих среду обитания» (далее Руководство)5 RfC не установлены более чем для половины химических ве- ществ. При анализе перечней приоритетных загрязняющих веществ для территорий, входящих в ФП «Чистый воздух», определено, что RfC отсутствуют для 18 химических веществ и смесей из 56, в том числе для кадмия оксида, натрия гидроксида, диЖелезо триоксида (железа оксид), сульфата никеля, керосина и др.6 Необходимо отметить, что в Руководстве RfC могут быть установлены для одних соединений химического вещества, а для других – отсутствовать. Например, установлена RfC для кадмия, а в списках приоритетных веществ для контроля – кадмия оксид; есть RfC для натрия дихромата и натрия фторида, а необходима RfC для натрия гидроксида; определены RfC для кремния диоксида (содержание SiО2 ниже 20 %) и кремния диоксида (содержание SiО2 более 70 %), а в перечне для контроля – пыль неорганическая, содержащая двуокись кремния от 20 до 70 %, и др.

Отсутствие ряда RfC не позволяет в практической деятельности в полной мере оценивать риски для здоровья населения. Это обусловливает необходимость расширения перечня RfC химических веществ, оценка влияния которых на здоровье населения наиболее актуальна.

В соответствии с Руководством для некоторых соединений химических веществ установлены одинаковые численные значения RfC , что косвенно свидетельствует о возможности экстраполяции параметров для оценки неканцерогенного риска от одних соединений к другим. Например, одинаковые RfC и критические органы и системы определены для соединений бария, марганца, меди, свинца, сурьмы, гидразина и др.

Целесообразно предположить, что соединения одного и того же химического вещества могут обладать аналогичным действием на здоровье человека.

Подтверждением этих данных является то, что Управлением по защите окружающей среды США (Environmental Protection Agency (EPA)) при разработке RfC в качестве отправных точек используются значения, установленные при проведении экспериментальных исследований с использованием соединений того химического вещества, для которого проводится установление норматива. Например, при разработке RfC марганца была использована величина отправной точки, полученная при проведении токсикологических исследований диоксида марган-ца⁷. При установлении значений минимальных уровней риска (MRL) Федеральным агентством общественного здравоохранения при Министерстве здравоохранения и социальных служб Соединенных Штатов (Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR)) также используются результаты исследований, проведенных с использованием соединений химических веществ, для которых производится разработка MRL. Такой подход реализован, например, для гидразина (на основе 1,1-диметил-гидразина и 1,2-диметилгидразина), для кадмия (на основе оксида кадмия и сульфида кадмия), никеля (с использованием результатов исследований влияния оксида никеля, хлорида никеля, субсульфида никеля, никеля сульфата гексагидрата) и др.⁸ Во всех указанных случаях величина отправной точки была выбрана на основе минимального действующего или недействующего значения из всех анализируемых химических соединений.

Необходимо отметить, что развитие токсического процесса напрямую связано со строением действующего вещества. В настоящее время в ряде исследований отмечена зависимость биологической активности химических соединений от строения и состава их молекул, наличия и вида заместителей, типа и кратности химической связи. Например, полярные молекулы более склонны растворяться в воде и взаимодействовать с биологическими молекулами, что может сделать их более токсичными, так как они легче проникают в клетки и взаимодей- ствуют с клеточными структурами; наличие двойных и тройных связей может сделать молекулу более реакционноспособной и токсичной; с увеличением молекулярной массы затрудняется процесс поступления токсиканта в организм и распределения его в органах и тканях; нестабильные вещества, склонные к разложению, могут быть более токсичными, поскольку если вещество нестабильно, то развивающийся эффект может быть связан с воздействием продуктов его превращения, которые могут быть более токсичными; наличие в составе тех или иных функциональных групп, например, введение в молекулу органического соединения нитрогрупп (–NО2) и нитрозогрупп (–NO) обычно придает ему токсичные свойства, а гидроксильной группы – приводит, как правило, к ослаблению токсичности химических веществ, что объясняется увеличением их растворимости в биологических средах и др.9 [7, 8]. Это свидетельствует о том, что физико-химические свойства вещества в конечном счете определяют его токсичность.

Таким образом, актуальным является дополнение базы применяемых в оценке неканцерогенного риска здоровью при хроническом ингаляционном поступлении RfC химических соединений на основе использования экстраполяции параметров от химических веществ / соединений, обладающих идентичными характеристиками токсического влияния. В связи с этим целесообразно предложить критерии, позволяющие выбрать параметры, которые могут быть экстраполированы.

Цель исследования – предложить критерии для установления величин референтных концентраций, применяемых в оценке неканцерогенного риска здоровью при хроническом ингаляционном поступлении химических веществ, с помощью экстраполяции существующих параметров.

Материалы и методы. В рамках экстраполяции выделялись химические вещества (доноры), численное значение RfC которых может быть экстраполировано для других химических соединений (акцепторов).

Критерии экстраполяции параметров, применяемых в оценке неканцерогенного риска здоровью при хроническом ингаляционном поступлении химических веществ, разработаны на основе данных о токсикологических и физико-химических свойствах. Учитывалась классификация веществ по влиянию на здоровье на основе ГОСТ 32419-2022 «Классификация опасности химической продукции. Общие требования» (далее ГОСТ)10 и согласованная на глобальном уровне Система классификации опасности и маркировки химических веществ (СГС, англ. Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals (GHS)) (далее система СГС), созданная ООН с целью приведения к единому стандарту критериев оценки опасности веществ, используемых в разных странах, позволяющая провести классификацию веществ по факторам опасности, основанную на известных данных об опасных свойствах химических веществ, в том числе с точки зрения влияния на организм человека [9]11.

При апробации предложенных критериев были использованы данные о кадмии (CAS 7440-43-9), оксиде кадмия (CAS 1306-19-0) и сульфате кадмия (CAS 10124-36-4), опубликованные в базах данных PubChem, European Chemicals Agency (ECHA), CAMEO Chemicals, Haz-Map (Information on Hazardous Chemicals and Occupational Diseases), Hazardous Substances Data Bank (HSDB), Toxin and Toxin Target Database (T3DB), Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR), eChemPortal. Также были использованы результаты систематического обзора 112 опубликованных токсикологических и эпидемиологических исследований на русском и английском языках. Критериями включения данных исследования было индексирование источника в Scopus / Web of Science / ВАК / РИНЦ, наличие статистически достоверных данных о влиянии анализируемых химических веществ на возникновение ответов со стороны здоровья населения.

При верификации RfC оксида кадмия были использованы подходы, разработанные на основе методики установления референтных концентраций Агентства по охране окружающей среды США (US EPA)¹² [10]. Установление факторов неопределенности осуществлялось на основе подходов Международной программы по химической безопасности (IPCS) Всемирной организации здравоохранения¹³ [11].

Результаты и их обсуждение. Разработана система критериев экстраполяции на основе оценки общности токсикологических и физико-химических характеристик, включающая в себя оценку сходства избирательной токсичности в отношении органов-мишеней и / или систем при хроническом воздействии, сравнение критических органов и систем, специфических эффектов (сенсибилизирующее, мутагенное действие и репродуктивная токсичность) и анализ физико-химических свойств, способных вызывать отличия в токсикокинетике и механизме действия химических веществ.

Критерий избирательной токсичности в отношении органов-мишеней и / или систем при хроническом воздействии характеризует способность химических веществ оказывать токсическое действие на определенные органы-мишени и / или биологические системы, не затрагивая другие органы и / или системы в результате многократного или продолжительного воздействия. Для сопоставления акцептора и донора по данному критерию проводится отнесение их к классам 1–2 в соответствии с ГОСТ на основе наличия достаточного или ограниченного количества доказательств токсичности для органа-мишени и / или системы человека или животных на основе анализа и оценки результатов токсикологических и / или эпидемиологических исследований, а также диапазонов воздействующих концентраций в условиях токсикологических экспериментов. Также осуществляется присвоение кодов и / или классов по системе СГС на основе специфической токсичности для органов-мишеней при многократном воздействии: H372 (класс 1) – вещество вызывает поражение органов при многократном или продолжительном воздействии; H373 (класс 2) – может вызывать поражение органов при многократном или продолжительном воздействии. Вместе с этим для акцептора и донора должны быть установлены органы-мишени14 [9].

В качестве критических принимаются органы и системы, которые доказанно и достоверно первыми реагируют на влияние минимально действующих концентраций изучаемых химических веществ. Для оценки в соответствии с данным критерием для акцептора должны быть определены критические органы и системы и сопоставлены с теми, которые указаны для донора в Руководстве. Экстраполяция может быть проведена только в том случае, если акцептор и донор обладают одинаковыми критическими органами и системами.

Критерий оценки химических веществ по сенсибилизирующему действию определяет их способность вызывать аллергические реакции, то есть повышенную чувствительность организма к повторному контакту с этим веществом. Донор и акцептор должны быть отнесены к одному из классов / подклассов опасности химических веществ при ингаляционном поступлении в соответствии с ГОСТ (класс 1, подклассы 1А или 1В) на основе наличия доказательных данных о развитии аллергической реакции у людей в виде астмы, ринита / конъюнктивита, альвеолита, проявлении иммунологических механизмов аллергической реакции у людей или животных, в том числе в зависимости от частоты попадания в организм. По системе СГС в отношении характеристики респираторной сенсибилизации акцептор и донор должны быть проанализированы по наличию / отсутствию кода H334 – вещество при вдыхании может вызвать аллергические реакции или астматические симптомы, или затрудненное дыхание, а также относится к одному и тому же классу опасности – класс 1 (вещество характеризуется как респираторный сенсибилизатор), подклассы 1А или 1В (вещество характеризуется высокой или низкой / умеренной частотностью или вероятностью развития реакции у человека на основе испытаний на животных или иных испытаний).

Критерий мутагенного действия определяет способность химического вещества вызывать изменения в генетическом материале. Для сопоставления по данному критерию акцептор и донор должны быть отнесены к одному из классов / подклассов опасности по мутагенному действию в соответствии с ГОСТ (1 (А и В) и 2) на основе приведенных в нем критериев, включающих в себя наличие данных о мутациях или мутагенной активности в зародышевых клетках человека или млекопитающих, мутагенности соматических клеток и др. Вместе с этим акцептору и донору должны быть присвоены одинаковые коды СГС, характеризующие химические вещества в отношении наличия мутагенного действия, – H340 или H341 – может или предположительно вызывает генетические дефекты, и соответствующие классы опасности для мутагенов – 1 (вещества, которые известны своей способностью вызывать наследуемые мутации или которые следует считать способными вызывать мутации в зародышевых клетках) 1А (вещества, которые способны вызывать наследуемые мутации в зародышевых клетках человека) и 1В (вещества, которые следует рассматривать как вызывающие наследуемые мутации) или 2 (вещества, которые вызывают опасение за состояние здоровья людей в связи с возможной способностью вызывать наследственные мутации в зародышевых клетках человека).

В соответствии с критерием репродуктивной токсичности вещества оцениваются с точки зрения наличия тератогенного, гонадотропного и / или эм-бриотропного действия. Акцептор и донор должны быть отнесены к одному из классов / подклассов опасности химических веществ, воздействующих на репродуктивную функцию, в соответствии с ГОСТ (1 (А и В), 2 и химическая продукция, оказывающая влияние на лактацию или через нее), на основе наличия данных о влиянии на репродуктивную функцию человека или животных, вероятности присутствия в грудном молоке вещества на потенциально токсичных уровнях, об опасности для детей в течение периода грудного вскармливания. По системе СГС репродуктивная токсичность описывается кодами H360 – может нанести вред фертильности или нерожденному ребенку (плоду), H361 – вероятно может нанести вред фертильности или нерожденному ребенку (плоду), H362 – может нанести вред детям, находящимся на грудном вскармливании. При этом для каждого из кодов есть буквенные подклассы, характеризующие специфику воздействия. Например, H360F – может нанести вред фертильности, H360D – может нанести вред плоду, H360FD – может нанести вред и фертильности и плоду, H360Fd – может нанести вред фертильности, предположительно, может нанести вред плоду и т.д. Также донор и акцептор должны быть отнесены к классам опасности репродуктивных токсикантов – 1 (известный или предполагаемый токсикант для репродуктивной системы человека (1А – на основе данных на человеке и 1В – на основе данных на животных)) и 2 (предполагаемые репродуктивные токсиканты для человека).

Акцептор и донор должны быть сопоставимы как по общему классу, так и по подклассу (в том случае, если он установлен) в соответствии с ГОСТ, а также одинаковым кодом и классом по системе СГС.

По критерию физико-химических свойств, способных вызывать отличия в токсикокинетике и механизме действия, акцептор и донор должны обладать схожими свойствами, способными оказывать влияние на способность проникать через клеточные мембраны, взаимодействовать с ферментами и другими клеточными структурами, а также на его распределение и выведение из организма. Они могут включать агрегатное состояние вещества, растворимость в воде и липидах, летучесть, химическую реакционную способность и др.

Таким образом, экстраполяция референтных уровней от донора к акцептору возможна в том случае, если они относятся к одним и тем же классам опасности по ГОСТ, имеют одинаковые коды и классы по системе СГС, характеризующие их влияние на здоровье в условиях хронического ингаляционного поступления с учетом специфических эффектов, обладают одинаковыми критическими органами и системами и не имеют критических отличий в физико-химических свойствах.

Оксид кадмия и кадмий сульфат относятся к актуальным для проведения экстраполяции RfC , так как они присутствуют в выбросах городов, входящих в ФП «Чистый воздух», а кадмия оксид также входит в список приоритетных загрязняющих веществ, и для них отсутствуют параметры для оценки риска при хроническом ингаляционном поступлении, в соответствии с Руко-водством¹⁵.

В качестве вероятного донора был выбран кадмий, так как в соответствии с Руководством для него установлена RfC .

По результатам сопоставления донора и акцепторов с предлагаемыми критериями экстраполяции установлено:

• 1.    По критерию избирательной токсичности в отношении органов-мишеней и / или систем при хроническом ингаляционном воздействии и донор и акцепторы относятся к классу 1 по ГОСТ¹⁶ [12–14]. По системе СГС – им присвоен код H372 (класс 1) (вызывает повреждение органов при длительном или многократном воздействии, специфическая токсичность для целевых органов при многократном воздействии)¹⁷, органы-мишени – почки, органы дыхания, костная система.

• 2.    В качестве критических органов для оксида и сульфата кадмия при хроническом ингаляционном поступлении установлены почки и органы дыхания, так как в соответствии с Руководством для кадмия не указано влияние на костную систему, в связи с чем она не может быть включена в область экстра-поляции¹⁸.

• 3.    По критерию сенсибилизирующего действия и донор, и акцепторы отнесены к классу 1 по ГОСТ, так как в доступных отечественных и зарубежных источниках информации недостаточно данных для

• 4.    По критерию мутагенного действия донор и акцепторы относятся к классу 1B (положительный результат испытаний in vivo на предмет мутагенности соматических клеток млекопитающих в сочетании с данными о потенциальной способности химической продукции вызывать мутации зародышевых клеток) [15, 16]. По системе СГС код для кадмия и оксида кадмия – H341 (класс 2).

• 5.    По критерию репродуктивной токсичности донор и акцепторы относятся к классу 2 (ограниченные положительные свидетельства воздействия на репродуктивную функцию человека и / или животных, которые являются недостаточно убедительным для отнесения данной химической продукции к классу 1) [18, 19]. По системе СГС кадмию и кадмию оксиду присвоены коды H361 (вероятно может нанести вред фертильности или плоду) + H361fd (предположительно может нанести вред фертильности; предположительно может нанести вред плоду), класс 2.

• 6.    По результатам анализа физико-химических свойств установлено, что и кадмий, и кадмия оксид, и кадмия сульфат при стандартных условиях (25 °C и 1 атм) находятся в твердом агрегатном состоянии, обладают низкой молекулярной массой (кадмий = 112,41 г/моль, кадмия оксид = 128,41 г/моль,

отнесения их к подклассам, H-код и классы по системе СГС не определены16, 17.

Сульфат кадмия по критерию мутагенного действия не идентичен кадмию, так как является более токсичным, о чем свидетельствует присвоение ему кода H340 (класс 1B) [17]19.

Кадмий сульфат по критерию репродуктивной токсичности более токсичен, чем кадмий, и по системе СГС имеет код H360fd (может нанести вред фертильности, может нанести вред плоду) (класс 1В).

кадмия сульфат = 208,47 г/моль), не растворимы в липидах, стабильны в нормальных условиях20.

Кадмий и кадмия оксид нерастворимы в воде, а сульфат кадмия хорошо растворим в воде. Различия в растворимости между кадмием и сульфатом кадмия способны оказывать влияние на токсикоки-нетику и токсикодинамику данных веществ, так как растворимость сульфата кадмия делает его более доступным при поступлении в организм. По критерию физико-химических свойств сульфат кадмия не является идентичным кадмию.

По результатам проведенного анализа установлено, что кадмий и кадмия оксид являются идентичными по всем указанным критериям, следовательно, численное значение RfC кадмия может быть экстраполировано на кадмия оксид и использовано при проведении оценки неканцерогенного риска для здоровья при хроническом ингаляционном поступлении. Таким образом, RfC оксида кадмия, установленная с использованием критериев экстраполяции, составила 2·10^-5 мг/м³.

Экстраполяция референтной концентрации от кадмия к сульфату кадмия недопустима, так как сульфат кадмия является более токсичным по критериям мутагенного действия и репродуктивной токсичности, а также обладает отличиями в физикохимических свойствах с донором.

Для верификация величины, полученной с использованием критериев экстраполяции, была проведена разработка RfC для оксида кадмия. В качестве отправной точки выбрано значение LOAEL = 1,8 мкг/м³ оксида кадмия, установленное на основе моделей прогнозирования содержания кадмия в воздухе на основе внутренней дозы, приводящей к увеличению креатинина в моче на уровне 0,5 мкг/г в условиях профессионального воздействия, проведенного ATSDR на основе работы L. Järup et al.²¹ [20, 21]. Суммарный фактор неопределенности составил 100 (2 – экстраполяция с управляемого режима воздействия на реальные условия, 5 – фактор внутривидовой экстраполяции, учитывающий контингент исследования, 10 – фактор, учитывающий отправной пункт).

Рассчитанная референтная концентрация оксида кадмия составила:

RfC = 0,0018 / 100 = 0,000018 = 0,00002 мг/м³.

Результаты верификации подтвердили данные, полученные при установлении RfC оксида кадмия с использованием критериев экстраполяции, что свидетельствует об их применимости для указанных задач.

Таким образом, использование предложенных критериев, позволяющих оценить идентичность в от- ношении токсикологических свойств с учетом специфических эффектов и физико-химических свойств, обеспечивает надежность экстраполяции существующих референтных концентраций в условиях хронического ингаляционного поступления на другие соединения. При проведении экстраполяции целесообразен выбор доноров, имеющих в основе одинаковый химический элемент с акцептором.

Предлагаемые критерии экстраполяции могут быть использованы при формировании баз данных, обеспечивающих обучение нейронных сетей и последующее распознавание образов химических веществ, для цифровизации процесса экстраполяции референтных концентраций.

Выводы. По результатам проведенного исследования предложены критерии для установления величин референтных концентраций для оценки неканцерогенного риска здоровью при хроническом ингаляционном поступлении химических веществ с помощью экстраполяции существующих параметров. Они включают в себя идентичность избирательной токсичности в отношении органов-мишеней и / или систем при хроническом воздействии, одинаковые критические органы и системы, тождественность специфических эффектов (сенсибилизирующее, мутагенное действие и репродуктивная токсичность) и схожесть физико-химических свойств.

Использование предложенных критериев экстраполяции позволило предложить RfC оксида кадмия, составившую 2·10^-5 мг/м³, в качестве донора для экстраполяции был использован кадмий. Результаты верификации подтвердили, что величина RfC , обоснованная традиционным способом, соответствует полученной при экстраполяции.

Определено, что установление RfC сульфата кадмия путем экстраполяции от кадмия недопустимо, так как сульфат кадмия в соответствии с предложенными критериями является более токсичным по критериям мутагенного действия и репродуктивной токсичности, а также обладает отличиями в физико-химических свойствах с донором.

Предлагаемые критерии экстраполяции могут быть использованы при обучении нейронных сетей и последующем распознавании образов химических веществ, для цифровизации процесса экстраполяции референтных концентраций.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.