Лабораторный мониторинг пациентов с гетеретопической оссификацией после эндопротезирования тазобедренного сустава

Гетеротопическая оссификация возникает у пациентов после эндопротезирования тазобедренных суставов от 25 % до 87 % случаев [9, 12]. Рентгенонегативная стадия длится в течение 4 недель, а рентгенопозитивная – с 5-6-й недели после вмешательства [10]. Дальнейшее прогрессирование процесса, как известно, может привести к ограничению движений в суставе, что наблюдается при 3-4-й стадии по рентгенологической шкале Brooker [10].

Факторами, предрасполагающими к возникновению оссификации, являются болезнь Бехтерева [2], двусторонний коксартроз [10, 12], травма тазобедренного сустава [1], мужской пол, длительность операции, тип доступа [12, 13].

В патогенезе гетеротопической оссификации (ГО) большую роль играют костные морфогенетические белки (КМБ-2, КМБ-3, КМБ-4, КМБ-6). Они способствуют дифференцировке мезенхимальных клеток в остеобласты и стимулируют пролиферацию клеток [2]. Обнаружены два типа полипотентных стромальных клеток, локализующихся в костном мозге и в параартикуляр-ных тканях, которые после оперативного вмешательства могут дифференцироваться, в том числе и в остеобласты, продуцирующие кост- ный матрикс, служащий основой для формирования оссификатов [14].

В клиническом плане важна профилактика таких послеоперационных осложнений, как ГО. Известно, что для снижения риска развития ГО в пред- и послеоперационный период назначают нестероидные противовоспалительные препараты [5, 8], либо проводят рентгенотерапию [9]. Однако вопрос предпочтения того или иного метода до сих пор активно обсуждаем.

Тем не менее, актуальна оценка риска развития ГО именно на дооперационном этапе. В литературе есть сведения об информативности некоторых биохимических показателей, коррелирующих с развитием эктопических образований. К маркерам гетеротопической остеогенной дифференцировки в сыворотке крови относят щелочную фосфатазу (может увеличиваться до 3,5 раз по сравнению с референсными значениями в период 2-10-й недели после операции) [2, 13], С-реактивный протеин [15], в моче – простагландин (PGE2) [16]. В связи с чем, цель настоящего исследования - провести анализ динамики маркеров ремоделирования костной ткани у пациентов при эндопротезировании тазобедренного сустава.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Клинический материал исследования составили 44 пациента, поступившие на лечение в клинику в период с 2008 по 2009 г. Всем пациентам выполнено тотальное бесцементное эндопротезирование тазобедренных суставов (имплантаты «De Puy», «Biomet»). При операции использовался наружнобоковой доступ. В пред- и послеоперационном периоде профилактические мероприятия (нестероидно-противовоспалительные препараты, рентгенотерапия) не проводились. Срок наблюдения составил от 3 месяцев до года после вмешательства.

Через три месяца после операции выполнялось рентгенологическое исследование сустава в двух стандартных проекциях. У 16 пациентов в этот срок выявлена гетеротопическая оссифика-ция, соответствующая 1 стадии по рентгенологической шкале Brooker. В срок 6 месяцев у 3 пациентов отмечена динамика прогрессирования процесса (2 стадия по Brooker). Однако следует отметить, что ни первая, ни вторая стадии оссифи-кации не имели клинических проявлений. К году после оперативного вмешательства в данной группе прогрессирования процесса не наблюдали. Группу сравнения составили 28 пациентов без оссификации после аналогичной операции.

Группа с ГО: 12 мужчин, 4 женщины. Средний возраст составил 53,5±7,5 года. Распределение по нозологическим формам следующее: двусторонний коксартроз – 10 пациентов, односторонний коксартроз – 5 пациентов, псевдоар-тоз шейки бедра – 1. В среднем кровопотеря составила 835±367 мл. Длительность операции – 155,5±36,5 мин.

Группа сравнения: 20 мужчин, 8 женщин. Средний возраст – 53,5±9,2 года. Распределение по нозологическим формам следующее: односторонний коксартроз – 12 пациентов, двусторонний коксартроз – 8 пациентов, аваскулярный некроз головок бедер – 6, псевдоартоз шейки бедра – 1. В среднем кровопотеря составила 560±265 мл. Длительность операции – 125±20 мин.

В группе с оссификацией имеют значение следующие факторы риска: длительность вмешательства и объем операционной кровопотери. Такие факторы риска как пол, двусторонний коксартроз, травма тазобедренного сустава у наших пациентов оказались не значимы, хотя в литературе на них обращают внимание.

В сыворотке крови всех пациентов (до операции, на 7-е и 14-е сутки после нее) определяли маркеры ремоделирования костной ткани: активность термолабильной щелочной (ЩФтерм) и тартратрезистентной кислой фосфатаз (КФтарт) c расчетом фосфатазного индекса (ФИ = ЩФтерм/КФтарт), концентрацию основного неколлагенового белка – остеокальцина (ОК), концентрацию RANKL и остеопротегери-на (OPG), концентрацию ионизированного кальция (Са2+). Также в сыворотке крови определяли активность одного из ключевых антиоксидантов – супероксиддисмутазы (СОД). Всем пациентам выполнены стандартные гематологические обследования.

Исследования выполнены на селективном биохимическом анализаторе Express Plus (Bayer), иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2100 (Medica), ион-селективном анализаторе Easylyte Ca (Medica), гематологическом анализаторе CELL DYN 1700 (Abbott) унифицированными методами с использованием фирменных наборов реагентов, калибраторов и контрольных материалов: Bayer, Quidel, Nordic Bioscience, Medica, Streck Labs [7].

Статистическая обработка результатов проведена с использованием параметрического Т-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов с ГО и группы сравнения уже       верные отличия некоторых лабораторных пока- при фоновом обследовании обнаружили досто-       зателей (табл.1).

Таблица 1

Динамика лабораторных показателей у пациентов при эндопротезировании тазобедренного сустава

Примечание: * - р≤0,05 по отношению к группе сравнения; ** - р≤0,05 по отношению к предыдущему сроку исследования

Значение фосфатазного индекса сыворотки крови в 2,8 раз достоверно выше на фоне более высоких значений RANKL/OPG (выше в 2,1 раза, р≤0,05) и более высокой активности СОД (выше в 2 раза, р≤0,05). В связи с тем, что ФИ считают интегральным показателем оценки ремоделирования костной ткани [3], можно предположить, что у пациентов с ГО скорость ремоделирования выше, что, возможно, является одной из предпосылок развития патологического процесса, и может быть связана с индивидуальной предрасположенностью к гетеротопической оссификации [5]. С такими данными коррелирует высокое значение индекса RANKL/OPG, возможно, указывающее либо на активацию остеокластогенеза, либо на повышение метаболической функции остеокластов у данной категории пациентов. Информативно анализировать соотношение данных остеотроп-ных цитокинов, поскольку остеопротегерин (OPG) – остеокластингибирующий фактор, «ловушка» для RANKL – конечного регулятора активности, дифференцировки и апоптоза остеокластов. Именно дисбаланс системы RANKL/RANK/OPG способствует нарушениям ремоделирования костной ткани [11], что мы и обнаружили при обследовании пациентов с ГО.

Анализ динамики этих параметров показал, что через неделю после операции при формировании «мягкотканного» оссификата обнаружили снижение фосфатазного индекса сыворотки крови в 2 раза с последующим его ростом до исходного уровня к 14-м суткам наблюдения (p≤0,05). Кроме того, в этот же период отметили тенденцию роста сывороточной концентрации RANKL в 1,9 раза на фоне незначительного увеличения содержания остеопротегерина (4,38±1,26 нг/мл, 4,97±1,42 нг/мл соответственно срокам исследования), что отражено в увеличении индекса RANKL/OPG (табл. 1). В группе сравнения концентрация RANKL в сыворотке крови снижена в 2,7 и в 1,2 раза соответственно на 7-е и 14-е сутки после операции, что соответствует динамике индекса RANKL/OPG. Данные изменения, вероятно, характеризуют активацию остеокластов у пациентов с ГО. Эти результаты, с одной стороны, коррелируют с данными литературы о стимуляции костеобразования продуктами распада клеток и тканей [4], происходящей при травматизации параартикулярных тканей при эндопротезировании сустава; с другой стороны, возможно, являются компенсаторной реакцией на инициацию оссификации.

Активность СОД до операции у пациентов разных групп достоверно отлична: в группе сравнения она в два раза ниже, чем в группе с ГО (табл. 1). В динамике наблюдения активность одного из основных маркеров антиоксидантной защиты (СОД) снижалась, в то время как в группе сравнения практически не изменялась во все сроки наблюдения. Эти данные свидетельствуют о различном уровне антиради-кальной защиты у пациентов разных групп. Известно, что экспрессия гена СОД стимулируется не только медиаторами оксидантного стресса, но и провоспалительными цитокинами [6, 17]. Поэтому более высокие величины СОД при формировании ГО также можно отнести к компенсаторному ответу.

Достоверных отличий сывороточных концентраций остеокальцина и ионизированного кальция между группами не выявлено (см. табл. 1). Однако в группе с ГО концентрация Ca2+ несколько ниже, что не исключает его тканевое потребление, о чем свидетельствовали проведенные нами параллельно тканевые исследования мышечных гомогенатов.

Таким образом, анализ динамики лабораторных показателей на дооперационном этапе у пациентов при эндопротезировании тазобедренного сустава выявил информативные лабораторные тесты: фосфатазный индекс (ЩФтерм/КФтарт), индекс RANKL/OPG, активность СОД, свидетельствующие о возможном развитии «мягкотканного» оссификата. Следовательно, при обнаружении изменений данных показателей целесообразно проведение соответствующих профилактических мероприятий как в до- так и в послеоперационном периоде.