Ламотриджин в лечении эпилепсий с сопутствующими когнитивным, эмоционально-волевым и поведенческим дефицитами у девочек

Введение. Развитие когнитивного и поведенческого дефицита - одно из частых осложнений эпилепсий [1]. Развивающийся мозг наиболее уязвим для формирования сочетанных психопатологических нарушений, которые могут как предшествовать дебюту приступов, так и возникать и прогрессировать на фоне течения заболевания [1, 2]. По данным исследования CESS, 80 % детей с эпилепсией имеют когнитивные расстройства, 21 % - аутистические, 33 % - синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [3]. Комбинацию данных синдромов на сегодняшний день объясняют действием первичного фактора забо- левания, непосредственно судорожными приступами, интериктальной эпилептической активностью, а также побочным действием про-тивоэпилептических препаратов [4].

Нередкое сочетание эпилепсии и психопатологических расстройств зачастую приводит к полипрагмазии, может формировать нежелательные побочные реакции и ухудшать качество жизни пациентов в связи с необходимостью соблюдения графика приема различных лекарств. Это может снижать комплаенс и формировать плохой контроль над приступами и недостаточный эффект коррекции сопутствующих симптомов. Выходом из этой ситуации является подбор препаратов, способных качественно снижать количество приступов и нивелировать когнитивные и поведенческие нарушения. Таким препаратом может являться ламотриджин (ЛТД).

В основе действия ЛТД лежит блокирование вольтажзависимых натриевых каналов и торможение патологической волны возбуждения за счет подавления выброса глутамата и аспартата [5, 6], что приводит к снижению гиперактивности глутаматных СА1-нейро-нов гиппокампа, являющихся функциональными структурами эмоций и когнитивных функций, а также регуляторами корково-подкорковых отношений [7]. Таким образом, ЛТД не только активно купирует судорожную готовность, но и способствует профилактике когнитивных и эмоциональных расстройств [8]. Кроме того, ЛТД блокирует L-, P- и N-типы кальциевых каналов и подавляет 5-HT3-рецептор [9], что препятствует выходу глутамата в полосатое ядро лимбической системы [10]. Этот механизм обусловливает нейропротекторное влияние и обеспечивает контроль над эмоциями [11].

ЛТД стимулирует сигма-рецепторы [12], что активирует нейрогенез, снижает тревожность, оказывает протекторное действие на память и обучаемость, уменьшает стрессовую и обсессивно-компульсивную симптоматику [13].

Также предполагается регулирующие воздействие ЛТД на ГАМК-систему [14].

Цель исследования. Оценка эффективности влияния ЛТД на сопутствующие когнитивные, эмоционально-волевые и поведенческие расстройства у девочек с эпилепсией.

Материалы и методы. С апреля 2019 г. по июнь 2021 г. под наблюдением находились 17 девочек 4-11 лет (средний возраст - 7,4 года) с эпилепсией, когнитивным и/или эмоционально-волевым и поведенческим дефицитами. У всех детей диагноз был установлен более чем за 2 года до начала исследования.

До исследования все дети находились на противоэпилептической терапии: 11 девочек принимали вальпроат, 4 - топирамат, 1 - карбамазепин, 1 - леветирацетам. Стоит сказать, что ни у одного ребенка на фоне проводимой терапии не было стойкой ремиссии.

Перед исследованием все девочки прошли психолого-педагогическое тестирование (ППТ) с целью оценки исходных когнитивных, эмоционально-волевых и поведенческих нарушений. Оценивались следующие показатели:

• 1.    Когнитивные функции: восприятие и психомоторная функция, обучаемость и память, речь, мышление, социальный интеллект.

• 2.    Эмоционально-волевые расстройства: гипервозбудимый и заторможенный типы.

• 3.    Поведенческие нарушения: СДВГ, де монстративное поведение, негативизм, агрессия.

Ввиду разных возрастов у детей применялись различные прикладные методики ППТ. С целью объективизации нарушений результаты были описаны в процентах. Коэффициент рассчитывался путем сложения процентных показателей отдельной исследуемой функции у каждой девочки и последующего деления на общее количество обследуемых. За 100 % принята возрастная норма показателей, за 0 % - полное невыполнение теста.

После ППТ все девочки были переведены на монотерапию препаратом ЛТД с титрацией и последующей терапевтической дозировкой 10±2,37 мг/кг (под контролем концентрации ЛТД в крови).

Проведение видео-ЭЭГ-мониторирования (ВЭЭГМ) в течение 3 ч (бодрствование и сон) проводилось через 3, 6, 12, 18 и 24 мес., а контрольное ППТ - через 6, 12, 18 и 24 мес. после начала исследования.

Результаты и обсуждение. До начала приема препарата ЛТД у 7 (41,5 %) девочек отмечались фокальные приступы, у 10 (58,5 %) -фокальные со вторичными билатерально-синхронными приступами. Частые пароксизмы наблюдались у 3 девочек (17,7 %), средней частоты – у 6 (35,3 %), редкие – у 8 (41 %). Через 3 мес. урежение приступов наблюдалось у 4 (25,5 %) девочек, а через год – у 14 (82,3 %).

При ППТ до начала терапии препаратом ЛТД когнитивные нарушения имели все девочки (100 %), эмоционально-волевые – 14 (82,3 %), поведенческие – 11 (64,7 %).

Общегрупповые показатели патологии восприятия и психомоторных функций составили 41 %, обучаемости и памяти – 43 %, речи – 54 %, мышления – 41 %, социального интеллекта – 73 %. Показатели эмоционально-волевых нарушений по гипервозбудимому типу составили 36 %, по заторможенному – 82 %. Показатель СДВГ равнялся 32 %, демонстративного поведения – 91 %, негативизма – 73 %, агрессии – 79 %.

Динамика всех общегрупповых показателей в соответствии со сроками лечения представлена в табл. 1.

На терапии ламотриджином отмечалось снижение числа судорожных приступов и выраженности сопутствующих осложнений эпилепсии. Купировался общий коэффициент негативизма и агрессии, у большинства девочек нивелировалась симптоматика СДВГ, значительно улучшился эмоционально-волевой контроль. Существенные изменения отмечались в развитии речи, мышления, обучаемости и памяти. Улучшились навыки социализации.

В качестве примера динамики указанных показателей при лечении препаратом ламотриджин приводим клинический случай из данной обследуемой группы.

Таблица 1

Table 1

Общий групповой показатель когнитивных, эмоционально-волевых и поведенческих расстройств через 6, 12, 18 и 24 мес. наблюдения, %

General group index of cognitive, emotional-volitional and behavioral disorders as a percentage (6-, 12-, 18- and 24-month follow-up study), %

Оцениваемые функции Evaluated parameters	До терапии Before therapy	Временные рамки терапии препаратом ламотриджин Lamotrigine therapy
		6 мес. 6 months	12 мес. 12 months	18 мес. 18 months	24 мес. 24 months
Когнитивные нарушения Cognitive disorders
Восприятие и психомоторная функция Perception and psychomotor function	41	49	56	63	71
Обучаемость и память Aptitude for learing and memory	43	58	67	73	82
Речь Speech	54	64	68	71	75
Мышление Reasoning	41	46	58	64	79
Социальный интеллект Social intelligence	73	76	83	89	92
Эмоционально-волевые нарушения Emotional-volitional disorders
По типу гипервозбудимости By hyperexcitable type	36	67	71	79	89
По типу заторможенности By inhibited type	82	90	87	92	94

Оцениваемые функции Evaluated parameters	До терапии Before therapy	Временные рамки терапии препаратом ламотриджин Lamotrigine therapy
		6 мес. 6 months	12 мес. 12 months	18 мес. 18 months	24 мес. 24 months
Поведенческие нарушения Behavioral disorders
СДВГ ADHD	32	74	84	85	89
Демонстративное поведение Demonstrative behavior	91	90	91	91	92
Негативизм Negativism	73	89	90	90	91
Агрессивное поведение Aggressive behavior	79	86	87	92	93

Клинический случай

Девочка С., 4 года. В возрасте полутора лет возник подъем температуры до фебрильных значений без катаральных явлений. Педиатром по месту жительства симптомы были списаны на прорезывание зубов. Через неделю родители повторно обратились за медпомощью. На приеме у врача возник первый генерализованный приступ с последующим угнетением сознания. Девочка была помещена в реанимацию на ИВЛ на 32 дня. По данным МРТ – картина геморрагического инсульта в правой височной доле. Выставлен диагноз – васкулит. Люмбальной пункции и специфической терапии не проводилось. После выписки у девочки развились ежедневные многократные клонические подергивания левых конечностей, левой половины лица. Девочка перестала реагировать на окружающих, утратила приобретенные ранее навыки речи, возникла клиника полевого поведения. Выписана с противоэпилептической терапией (ПЭТ) – вальпроевая кислота 150 мг 2 раза в день, без существенного эффекта.

В дальнейшем проводились попытки подбора ПЭТ: топирамат, вигабатрин – без клинического и электроэнцефалографического эф- фекта, леветирацетам – аггравация джексоновского марша; клонозепам, зонегран – угнетение сознания на минимальных дозах. Пациентка периодически госпитализировалась для проведения курсов сосудистой и ноотропной терапии.

Под наблюдение авторов девочка попала в августе 2019 г. в возрасте 2,5 года. Неврологический статус на момент первичного обращения: черепно-мозговые нервы без особенностей, сухожильные и периостальные рефлексы с верхних и нижних конечностей D

Проведено ВЭЭГМ (02.10.2019). Выявлена билатеральная эпилептическая активность в височных отделах со склонностью к статусному течению без существенных различий в бодрствовании и во сне (рис. 1).

Рис. 1. Билатеральная пик- и полипик-волновая эпилептическая активность до 300 мкВ в височных отделах с высоким индексом представленности (до 90 %)

Fig. 1. Bilateral peak and poly-peak wave epileptic activity up to 300 mkV in the temporal regions with a high representation index (up to 90 %)

Лабораторно у пациентки был исключен васкулит, и девочка была повторно направлена на МРТ головного мозга в Москву. По данным МРТ выявлена МР-картина двустороннего герпетического поражения височных долей (рис. 2).

Рис. 2. МР-картина двустороннего герпетического поражения височных долей

Fig. 2. X-ray of a bilateral herpetic lesion of the temporal lobes

После проведенных обследований пациентке был выставлен диагноз «симптоматическая эпилепсия с фокальными приступами по типу джексоновского марша в левых конечностях со склонностью к вторичной билатеральной синхронизации; атипичный аутизм с выраженным когнитивным дефицитом; последствие перенесенного герпетического энцефалита». В терапию введен ламотриджин с титрацией дозы в течение 8 нед. с шагом в 25 мг в 2 нед. При достижении дозы 75 мг/сут уменьшилось количество судорожных приступов, а при дозе 100 мг/сут (7 мг/кг) приступы купировались и, со слов мамы, улучшилось поведение ребенка.

На контрольном ВЭЭГМ от 07.02.2020 отмечена положительная динамика в виде уменьшения количества и снижения амплитуды эпилептических паттернов (рис. 3).

Рис. 3. Билатеральная эпилептическая пик-волновая активность до 150 мкВ с индексом представленности до 35–40 %. Состояние с существенной положительной динамикой в сравнении с предыдущим ВЭЭГМ

Fig. 3. Bilateral epileptic peak-wave activity up to 150 mkV with a representation index up to 35–40 %. Significant positive dynamics in comparison with the previous video-EEG monitoring

К марту 2020 г. пациентка стала контактна, начала обращаться с просьбами (жестами или «на своем» языке), стала лучше понимать обращенную речь, купировалась агрессия.

В июне 2021 г. при проведении контрольного ВЭЭГМ представленность зарегистрированной патологической активности составила не более 5 % (рис. 4).

Рис. 4. Контрольное ВЭЭГМ на заключительном этапе исследования

Fig. 4. Control video-EEG monitoring at the final study phase

В настоящее время ребенок находится на монотерапии препаратом ламотриджин в дозе 100 мг/сут. За последние 6 мес. был однократный фокальный эпилептический приступ без генерализации на фоне эмоционального напряжения. Неврологический статус на июль 2021 г.: черепно-мозговые нервы без особенностей, сухожильные и периостальные рефлексы с верхних и нижних конечностей D

Представленный случай демонстрирует эффективность терапии височной эпилепсии препаратом ламотриджин, причем не только улучшение электроэнцефалографических и клинических показателей эпилепсии, но и коррекцию когнитивных и поведенческих нарушений.

Выводы:

• 1.    Ламотриджин является эффективным противоэпилептическим препаратом для монотерапии как фокальных эпилептических приступов, так и приступов с вторичной била-терализацией.

• 2.    Ламотриджин не только оказывает противоэпилептическое действие, но и способен в значительной мере корректировать когнитивные, эмоционально-волевые и поведенческие расстройства у пациентов с эпилепсией.

• 3.    При последовательной титрации препарат ламотриджин обладает хорошей переносимостью, и при дальнейшей длительной терапии у девочек не выявляются нежелательные побочные явления.

• 4.    Ламотриджин может быть предложен в качестве препарата выбора в лечении эпилепсии у девочек с сопутствующими когнитивными, эмоциональными и поведенческими нарушениями.