Лечение больного распространенным раком почки с мутацией EGFR гефитинибом: описание клинического случая

Гефитиниб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы EGFR. Изначально препарат был предложен в качестве терапии 2-q линии немелкоклеточного рака легкого. Однако проведенные клинические исследования показали, что он особенно эффективен лишь у небольшой части (около 10 %) этих больных. Обнаружение тесной связи между клиническим эффектом терапии гефитинибом и наличием мутации в гене EGFR, описанных T.J. Lynch et al. [6] и J.G. Paez et al. [8] в 2004 г., позволило проводить направленный отбор больных для лечения данным препаратом. Принимая во внимание тезис об универсальности данного пути передачи внутриклеточного сигнала и активирующий характер выявленных мутаций, можно предположить, что выявление их в других злокачественных опухолях также может являться основанием для успешной терапии с помощью гефитиниба. Несколько исследований, направленных на выявление таких мутаций в различных новообра- зованиях, оказались безуспешными [1, 2, 7, 11]. Рак почки характеризуется гиперэкспрессией EGFR и активным участием рецептора в процессе опухолевого роста [3]. Ранее проводились исследования, направленные на выявление мутаций данного гена у больных раком почки [4–6, 9], однако лишь в одном из них C. Franco-Hernandez et al. смогли выявить делецию в церебральном метастазе почечно-клеточного рака [6]. Мы представляем случай лечения гефи-тинибом больного, страдавшего раком правой почки с мутацией EGFR.

Больной Г., 60 лет, наблюдался в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с 2001 г., когда был установлен диагноз рака левой почки T3N0M0. 10.07.01 выполнена нефрэктомия. Гистологически выявлен почечно-клеточный рак с выраженной лимфоидной инфильтрацией (рис. 1).

При динамическом наблюдении длительность безрецидивного периода составила 33 мес. В апреле 2004 г. выявлено прогрессирование

Рис. 1. Почечно-клеточный рак с выраженной лимфоидной инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином, х10

заболевания – появление местного рецидива и метастазов в легких. Больному проводилось внутривенное введение ИЛ-2 по 12 млн. МЕ/сут в виде 5-дневных циклов 1 раз в 3 нед, проведено 4 цикла. Достигнута стабилизация опухолевого процесса продолжительностью 5 мес. В связи с выявлением прогрессирования заболевания в легких и появлением метастатического поражения позвоночника (L1) было назначено лечение высокими дозами антиэстрогенов (тамоксифен 120 мг/сут, ежедневно). Проведена противоболевая лучевая терапия на поясничный отдел позвоночника. Достигнута стабилизация процесса длительностью 8 мес. Увеличение ранее существовавших очагов в легких потребовало перехода к 3-й линии лекарственного лечения – интерферону-альфа, вводимому 3 раза в неделю в/м или п/к в дозе 9 млн. МЕ. Использование более высоких доз сопровождалось токсичностью (лихорадка, слабость III ст.). Через 3 мес терапии достигнут эффект частичной регрессии. Рецидив в ложе удаленной почки полностью регрессировал. Длительность терапии интерфероном составила 21 мес. В марте 2007 г. отмечалось значительное ухудшение общего состояния (ECOG=3). При осмотре отмечалась дыхательная недостаточность III ст., в связи с чем больной был госпитализирован. При оценке распространенности опухолевого процесса выявлено появление плеврита, перикардита, значительное увеличение размеров и количества очагов в легких (рис. 2А). Поражение скелета сохранялось без признаков прогрессирования. Других опухолевых очагов выявлено не было.

Был выполнен молекулярно-генетический анализ опухолевой ДНК, полученной из парафиновых срезов первичной опухоли с помощью метода ПЦР в режиме реального времени. Выявлена мутация гена EGFR: EGFRex19del – «классическая» делеция 15 пар оснований в 19 экзоне, которая определяла чувствительность опухолей легкого к терапии гефитинибом [6, 11]. Учитывая результаты исследования, больному была предложена терапия гефитинибом

В.М. МОИСЕЕНКО, А.В. НОВИК, А.Г. ИЕВЛЕВА И ДР.

Рис. 2. Компьютерная томография органов грудной клетки до лечения гефитинибом (A) и через 2 мес после начала терапии (Б). Стрелками указаны опухолевые очаги. Эффект лечения – стабилизация процесса (RECIST)

500 мг/сут. Через 1 нед после начала лечения отмечалось улучшение состояния, уменьшение одышки. Больной был выписан домой. Лечение осложнялось появлением сыпи III ст. (по NCI СТС v.3), преимущественно на туловище и лице, которая потребовала перерыва в терапии после 3 нед лечения на 7 дней с последующим возобновлением приема гефитиниба в дозе 250 мг в сут. При оценке противоопухолевого эффекта согласно критериям RECIST определялась стабилизация процесса (рис. 2Б). Наблюдались полная регрессия плеврита и перикардита, уменьшение в объеме 1 из 3 очагов в легких. При осмотре – значительное улучшение общего состояния (ECOG=1), купирование одышки.

Больной вернулся к своей обычной работе. Лечение было продолжено в редуцированных дозах (250 мг/сут). Через 5 мес от начала терапии зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса: значительное (>25 %) увеличение метастазов в легких, появление метастатического поражения головного мозга. Больному рекомендована симптоматическая терапия. Больной умер через 2 мес после окончания лечения.

Представленный случай показывает, что назначение гефитиниба при мутации EGFR у больных раком почки обладает потенциальной эффективностью. Данные литературы [4–6, 9] свидетельствуют о том, что данная мутация является довольно редким событием при раке почки. Нами было предпринято изучение ещё 6 случаев почечно-клеточного рака и ни в одном из них не обнаружено активирующих мутаций (микроделеций в 19 кодоне или миссенс-мутаций кодона 858). Лишь в единичных публикациях оценивалась связь мутаций EGFR и терапии ингибиторами тирозинкиназ при раке внелегочной локализации. H. Yamaguchi et al. представили случай лечения больного тимической карциномой [12], в исследовании R.J. Schilder et al. [10] описана единственная больная раком яичников из 26, включенных в исследование, имевшая мутацию гена EGFR в опухоли и у которой зарегистрирован объективный ответ на терапию гефитинибом. Отсутствие регрессии опухоли и малая длительность лечебного эффекта в нашем случае, возможно, были связаны с редукцией дозы из-за токсичности и применения препарата в качестве терапии 4 линии при значительной опухолевой массе, что уменьшает вероятность получения эффекта от лечения.

В настоящее время уже показана эффективность различных таргетных препаратов, таких как бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб и тем-зиролимус, у больных распространенным раком почки. Однако, несмотря на очевидные успехи последних, лечение больных распространенным раком почки требует поиска новых возможностей для терапии этого заболевания. Данное наблюдение делает обоснованным изучение частоты мутаций EGFR у этой категории пациентов. Если неслучайный характер подобного генетического события будет доказан, гефити-ниб и его аналоги могут занять определённое место в схемах терапии рака почки.

Работа выполнена при поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (проект 02.512.11.2101),

Правительства Москвы (проект 15/08-Ген-М) и РФФИ (проекты 06-04-48139-а и 08-04-13631-офи_ц).