Лечение рака предстательной железы высокоинтенсивной ультразвуковой абляцией и радикальной простатэктомией: сравнительный анализ отдаленных онкологических результатов

экспериментальная и клиническая урология № 4 2024

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее частым злокачественным заболеванием солидных органов и второй причиной смертности от рака среди мужчин во всем мире [1]. Общепринятые варианты лечения варьируют от активного наблюдения до простатэктомии и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ), которые, несмотря на свои преимущества, все же связаны со значительным риском и имеют высокий процент осложнений [2]. В связи с этим динамически развиваются малоинвазивные способы лечения РПЖ, такие как высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция (HIFU), криоабляция. В рамках этой развивающейся парадигмы HIFU, благодаря своему ключевому преимуществу неинвазивности, стала действительной альтернативой «радикальным» способам лечения [3].

Использование высокоинтенсивного фокусированного ультразвука при лечении РПЖ изучается с начала 1990-х годов. Кроме таких неоспоримых преимуществ метода,как неинвазивность и низкое количество послеоперационных осложнений, HIFU так же может являться опцией спасительного лечения при местном рецидиве РПЖ после радикальной простатэктомии (РПЭ), ДЛТ или первичной HIFU-терапии [4]. Несмотря на все возрастающее количество публика-ций,свидетельствующих об удовлетворительных онкологических результатах HIFU-терапии [5], продолжаются споры относительно эквивалентности метода по сравнению с «традиционными» вариантами лечения. Европейская ассоциация урологов, например, не рекомендует первичную HIFU вне клинических исследований из-за отсутствия достаточных долгосрочных проспективных результатов и сравнительных данных с другими методами лечения [6]. И действительно, было опубликовано лишь несколько исследований, отражающих отдаленные онкологические результаты использования HIFU в лечении РПЖ, и, кроме того, недостаточно данных, сравнивающие HIFU с другими вариантами радикального лечения [7].

В связи с этим представляется весьма актуальным изучение клинического значения HIFU терапии при лечении РПЖ при длительном наблюдении.

Целью настоящего исследования является сравнительный анализ отдаленных онкологических результатов лечения РПЖ HIFU-терапии и РПЭ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Был проведен одноцентровой ретроспективный анализ результатов лечения пациентов,получавших HIFU-терапию и РПЭ в 2008–2010 гг., и сравнение их онкологических результатов. Исследование проводи лось без какого-либо предварительного отбора паци ентов, в него включены пациенты с неметастатическим РПЖ и сравнимыми онкологическими данными.

Критериями включения являлись: верифициро ванный РПЖ cT1N0M0-cT3N0M0.

Критерии исключения : метастатический РПЖ, об ширные оперативные вмешательства на прямой кишке в анамнезе.

Пациенты, получавшие краткосрочную анти андрогенную терапию перед лечением, не были исклю чены из исследования. В таких случаях предлечебная гормонотерапия не рассматривалась как неоадъювант ная терапия, а назначалась индивидуально, чтобы обеспечить безопасность пациента в том случае, когда решение о выборе метода лечения было отложено на несколько недель. Во всех случаях клинический диаг ноз основывался на предоперационных параметрах. Причины смерти, в том числе и от РПЖ, определены согласно раковому регистру. Период наблюдения опре делен как интервал между лечением и датой смерти/ датой последней явки.

Пациенты группы HIFU и их последующее наблюдение

В исследование включены результаты лечения 194 больных, получившие HIFU-терапию. Большая часть пациентов этой группы либо отказались от хи рургического лечения в пользу менее инвазивного спо соба, либо не подходили для РПЭ.

Все процедуры выполнялись с использованием аппарата Ablatherm®. Во всех случаях для обезболивания во время процедуры использовалась спинальная анестезия. Среднее время операции составило 146 мин (60225). Средняя продолжительность госпитализации – 6 дней. Уретральный катетер удалялся в среднем на 5 сутки. Интраоперационных осложнений не было. У большинства пациентов перед лечением была выпол нена трансуретральная резекция (ТУР) предстатель ной железы с целью уменьшения размеров предстательной железы и удаления кальцинатов. Наблюдение после HIFU включало в себя исследование уровня про статспецифического антигена (ПСА) через 1, 3, 6, 12, 18 и 24 месяца, а затем – ежегодно. Онкологические резуль таты оценивались в соответствии с группами риска про грессии по D’Amico [8]. Биохимический рецидив диаг ностировался в соответствии с критериями ASTRO/ Phoenix [9]. Биопсии предстательной железы под конт ролем трансректального УЗИ проводились в случае поло жительного критерия Phoenix или в случае двухкратного повышения уровня ПСА менее, чем за полгода.

Пациенты группы РПЭ и их последующее наблюдение

В исследование были включены 150 пациентов которым была выполнена открытая позадилонная РПЭ. Во всех случаях для обезболивания во время опе рации применялся эндотрахеальный наркоз.

Среднее время операции составило 186 мин (80-245). Средняя продолжительность госпитализации – 14 дней. Уретральный катетер удалялся в среднем на 12 сутки. Критерием биохимического рецидива после проста тэктомии считали уровень ПСА 0,2 нг/мл и более при двух последовательных измерениях [6].

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использова нием SPSS версии 24.0. При сравнении параметриче ских переменных использовался t–критерий, в то время как для непараметрических переменных приме нялся U-критерий Манна-Уитни. Категориальные пе ременные сравнивались с использованием критерия χ2.Одномерный логарифмический ранговый тест ис пользовался для сравнения РПЭ и HIFU, в то время как графики Каплана–Мейера использовались для графи ческого представления.Для оценки влияния лечения на общую выживаемость,безрецидивную выживае мость, канцер-специфическую выживаемость была рассчитана многомерная регрессионная модель про порциональных рисков Кокса для каждой конечной точки. Считалось, что значения р<0,05 указывают на статистическую значимость.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего в исследование был включено 344 пациента, из которых 194 больных получили HIFU-терапию, 150 была выполнена РПЭ. Характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Распределение пациентов с низким, промежуточ ным и высоким риском в соответствии с классифика цией риска d’Amico показано в таблице 1 и статистически значимо не отличалось ( p >0,05).

Максимальный срок наблюдения составил 15 лет для всех групп пациентов. В таблице 2 представлены данные общей,безрецидивной и канцер-специфиче ской выживаемости для группы пациентов, пролечен ных HIFU-терапией, стратифицированных по методам лечения и классификациям риска по D’Amico. В таб лице 3 показаны результаты лечения всех пациентов

Таблица 1. Характеристика пациентов с РПЖ в зависимости от вида лечения

Table 1. Patients’ characteristics with prostate cancer, depending on the type of treatment

Значение показателя Features HIFU HIFU РПЭ RP Всего Total Количество пациентов Number of patients 194 150 344 Возраст медиана, лет (диапазон) Age means, years (range) 69 (51-87) 68 (52-82) 69 (51-87) ПСА до лечения, нг/мл, n (%) PSA before treatment, ng/ml, n (%) 103 (53,1) 68 (35,0) 23 (11,9) <10 68 (57,1) 171 (49,7) 10-<20 51 (34,0) 119 (34,6) ≥20 31 (20,7) 54 (15,7) Сумма баллов по шкале Глисона, n (%) Gleason score, n (%) ≤6 143 (73,7) 28 (18,7) 171 (49,7) 7 32 (16,5) 87 (58,0) 119 (34,6) ≥8 19 (9,8) 35 (23,3) 54 (15,7) Стадия Т, n (%) Stage T, n (%) T1 40 (20,6) 40 (26,7) 80 (23,3) T2 85 (43,8) 69 (46,0) 154 (44,8) T3 69 (35,6) 41 (27,3) 110 (31,9) Группа риска, n (%) Risk group, n (%) Низкий / Low 48 (24,7) 45 (30,0) 93 (27,0) Промежуточный / Intermediate 71 (36,6) 56 (37,3) 127 (36,9) Высокий / High 75 (38,7) 49 (32,7) 124 (36,1) тат экспериментальная и клиническая урология № 4 2024 группы HIFU и РПЭ без деления на группы риска. Общая пятнадцатилетняя выживаемость для пациентов группы РПЭ составила 28,3%, канцер-специфическая (РПЖ) выживаемость – 77,7%, а безрецидивная выживаемость составила 53,7%; для группы HIFU – 48,0%, 79,4%, 69,8%, соответственно. Кривые общей и безреци-дивной выживаемости для обеих групп, рассчитанные по методу Каплан-Мейера, представлены на рисунках 1 и 2 (значение χ2 0,98 и 1,23 соответственно).

В многофакторном регрессионном анализе Кокса (табл. 4) HIFU оказался независимым значимым про-

Рис. 1. Кривые общей выживаемости по Каплану-Мейеру для больных группы хирургического лечения и HIFU

Fig. 1. Kaplan-Meier overall survival curves for patients after surgical treatment and HIFU гностическим фактором снижения общей и канцер специфической смертности по сравнению с РПЭ,при этом в случае с биохимическим рецидивом статисти ческой значимости не отмечалось (p=0,071). Высокий балл Глисона и уровень ПСА были значимыми предик торами более высокой канцероспецифической смерт ности в группе HIFU. В группе пациентов с промежуточным и высоким риском прогрессии HIFU терапия значимо влияла на увеличение общей выживаемости по сравнению с РПЭ (табл. 4). У пациентов с низким риском прогрессии статистически значимых отличий выявлено не было.

Рис. 2. Кривые безрецидивной выживаемости по Каплану-Мейеру для больных группы хирургического лечения и HIFU

Fig. 2. Kaplan-Meier recurrence-free survival curves for patients in the surgical treatment group and HIFU group

Таблица 2. Общая, безрецидивная, канцер-специфичная выживаемости в группе HIFU Table 2. Overall, relapse-free, cancer-specific survival in the HIFU group

Значение показателя Features	Общая выживаемость, % Overall survival, %	Канцер-специфическая выживаемость, % Disease-free survival, %	Безрецидивная выживаемость, % Cancer-specific survival, %
Низкий риск прогрессии Low risk progression	56,1	93,75	85,42
Промежуточный риск прогрессии Intermediate risk of progression	52,1	92,98	80,70
Высокий риск прогрессии High risk of progression	37,9	84,85	69,70

Таблица 3. Сводная таблица по выживаемости пациентов с РПЖ в зависимости от вида лечения – 15 лет наблюдений

Table 3. Summary table on the survival of patients with prostate cancer, depending on the type of treatment – 15 years of observation

	Общая выживаемость, % Overall survival, %	Канцер-специфическая выживаемость, % Disease-free survival, %	Безрецидивная выживаемость, % Cancer-specific survival, %
HIFU HIFU	48,0	79,4	69,8
Радикальная простатэктомия Radical prostatectomy	28,3	77,7	53,7

Таблица 4. Многофакторный регрессионный анализ Кокса: общая смертность, канцер-специфицеская смертность, биохимический рецидив

Table 4. Multivariable Cox regression model for the end points: overall mortality, cancer-specifc mortality, biochemical recurrence

Прогностический фактор The prognostic factor	Общая смертность ОР (95% ДИ), p Overall mortality HR (95% CI)	Канцер-специфическая смертность ОР (95% ДИ), p Cancer-specific mortality HR (95% CI)	Биохимический рецидив ОР (95% ДИ), p Biochemical recurrence HR (95% CI)
РПЭ (по сравнению с HIFU) RPE (compared to HIFU)	2,08 (1,32; 3,29), p = 0,001	3,99 (1,31, 12,07) p = 0,014	1,40 (0,96, 2,03) p = 0,071
Уровень ПСА PSA Level	0,99 (0,97, 1,01) p = 0,361	1,00 (0,97, 1,03) p =0,832	1,01 (1,00, 1,01) p = 0,191
Показатель Глисона Gleason score	1,05 (0,91, 1,22) p = 0,487	1,12 (0,82, 1,53) p = 0,487	1,13 (0,99, 1,29) p = 0,061
Риск прогрессии Risk of progression
Низкий риск прогрессии Low risk of progression	1,55 (0,71, 1,54) p = 0,785	1,39 (0,64, 3,28) p = 0,411	0,96 (0,68, 1,35) p = 0,792
Промежуточный риск прогрессии Intermediate risk of progression	1,06 (0,68, 1,61) p = 0,762	7,41 (1,63, 32,98) p = 0,008	1,03 (0,70, 1,58) p = 0,928
Высокий риск прогрессии High risk of progression	1,71 (0,80, 3,52) p = 0,169	6,07 (0,91, 41,12) p = 0,071	1,69 (0,95, 2,89) p = 0,054

ОБСУЖДЕНИЕ

Лечение пациентов с неметастатическим РПЖ яв ляется предметом научных дискуссий. В последние де сятилетия появились альтернативные методы лечения, направленные на достижение удовлетворительных он кологических результатов с минимальными побоч ными эффектами [1 0-12]. Среди таких методов HIFU-терапия стала популярной благодаря своей не инвазивности и минимальными осложнениями. В рам ках этого развивавшегося тренда мы провели настоящее исследование для оценки отдаленных онко логических результатов HIFU-терапии.

Насколько нам известно, в русскоязычной литера туре данная публикация является первой, оцениваю щей долгосрочные онкологические результаты HIFU и РПЭ в лечении РПЖ.

Всего в анализ были включены результаты лече ния 344 пациентов (194 получили HIFU терапию, 150 – РПЭ) со сроком наблюдения 15 лет. По результатам на стоящего исследования было выявлено следующее. Во первых, при длительном наблюдении канцер-специфи ческая выживаемость в группе HIFU сопоставима с группой РПЭ, 79,4% и 77,7% соответственно. Во-вто рых, безрецидивная выживаемость в группе HIFU выше, чем в группе РПЭ: 69,8% и 53,7%. В-третьих наши данные продемонстрировали значительно более высокие показатели общей выживаемости в группе HIFU-терапии (48,0% против 28,3%). Возможным объ яснением этого является то, что HIFU-терапия имеет ключевое преимущество – неинвазивность, в то время как РПЭ обладает большим количеством осложнений и побочных эффектов. Другой возможной причиной этих различий является то,что высокие показатели общей выживаемости после HIFU-терапии могут быть обусловлены минимальными физической и психологи ческой травмами во время лечения, с коротким перио дом реабилитации. При этом высокие показатели безрецидивной выживаемости после ультразвуковой абляции могут быть связаны со стимуляцией противо опухолевого иммунного ответа [13].

В ряде работ было показано, что HIFU представ ляется разумной альтернативой для пациентов с лока лизованным РПЖ низкого риска прогрессии [5] однако наше исследование демонстрирует весьма во одушевляющие результаты для больных групп и про межуточного, и даже высокого риска: показатели РПЖ специфичной и безрецидивной выживаемости, в сравнении с аналогичными контрольными точками в группе РПЭ, оказались сопоставимыми.

В 2024 году были представлены данные первого проспективного исследования, в котором был проведен сравнительный анализ онкологической эффективности HIFU терапии и радикальной простатэктомии. В иссле дование были включены результаты лечения 3328 па циентов с локализованным РПЖ, средний срок наблюдения составил 30 месяцев. Исследователи пришли к выводу, что HIFU и РПЭ имеют сопоставимую онкологическую эффективность, при этом HIFU продемонстрировало отличные функциональные результаты [14].

В опубликованном недавно систематическом об зоре и мета-анализе группой экспертов было показано, что HIFU терапия имеет сопоставимые показатели био химической безрецидивной, канцер-специфической, общей выживаемости (58%, 96%, 63%) по сравнению с традиционными методами при лечении локализован ного РПЖ через 10 лет наблюдения. При этом HIFU обеспечивает превосходные функциональные резуль таты и имеет минимальное количество осложнений [15].

Наши же долгосрочные данные не опровергают предыдущие среднесрочные результаты и дают допол нительную информацию за пределами 10-летнего пе риода наблюдения. Сильные стороны нашего исследования, безусловно, заключаются в большом количе стве пациентов и длительном периоде наблюдения. При этом мы включали пациентов всех категорий риска без предварительного отбора. Представленные данные подтверждают, что HIFU является безопасным вариан том лечения,в том числе и для пациентов высокого риска прогрессии. В этом контексте наши результаты дополняют существующие публикации, рекомендую щие HIFU для лечения РПЖ у пациентов низкого и промежуточного риска прогрессии [16-18].

Однако мы не предоставляем данные о функцио нальных результатах и осложнениях, поскольку это вы ходит за рамки данного исследования. Тем не менее, понимание качества жизни в долгосрочной перспек тиве является важнейшим вопросом при планирова нии лечения. Несмотря на онкологические преимущества HIFU-терапии, неинвазивность метода может быть еще одним принципиальным моментом в про цессе принятия решений.

Между тем, настоящее исследованиe имеет ряд ограничений. Во-первых, настоящее исследование было одноцентровым, ретроспективным. Во-вторых, биохимический рецидив после HIFU терапии опреде лялся согласно критериям ASTRO/Phoenix, которые ос нованы на анализе значения ПСА после ДЛТ. При этом учитывалось то,что большинство предыдущих иссле дователей также оценивали эффективность HIFU с по мощью этих критериев. В-третьих, хорошие онкологические результаты могут быть следствием того, что все пациенты получали лечение в одном крупном он кологическом центре с большим опытом проведения HIFU-терапии. И, наконец, включение в исследование больных, получавших неоадъювантную андроген-де привационную терапию (АДТ), так же могло исказить результаты, но мы считаем, что, учитывая краткосроч ность неоадъювантной АДТ, этим фактором можно пренебречь.

ВЫВОДЫ

HIFU терапия может быть альтернативным методом лечения РПЖ для больных группы низкого и промежуточного риска прогрессии. Больные из группы высокого риска должны быть информированы о возможных повторных сеансах HIFU и/или адъювантном лечении. При долгосрочном наблюдении HIFU терапия показала сопоставимые показатели онкологической эффективности по сравнению с РПЭ при лечении больных с раком простаты. Метод позволяет добиться весьма обнадеживающих онкологических результатов при всех плюсах, связанных с его неинвазив-ностью. Разумеется, необходимо больше многоцентровых проспективных рандомизированных исследований с большим числом пациентов, чтобы подтвердить наши данные и оценить долгосрочную эффективность HIFU-терапии.