Лейкоцитоз и клинические исходы у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

¹ Введение. В последние годы накоплены данные о связи выявляемых в крови маркеров вялотекущего воспалительного процесса с риском прогрессирования и возникновения осложнений атеросклероза. Воспаление играет ключевую роль в развитии атеросклероза и острого коронарного синдрома (ОКС), наиболее важной причины внезапной сердечной смерти, острого инфаркта миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардии (НС) Клинические исследования показали, что повышенное содержание в плазме крови молекул адгезии (sVCAM-1, sICAM-1), провос-палительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-б), белков острой фазы (фибриногена, САА, СРП), а также увеличение общего количества лейкоцитов и ряда субстанций (липопротеина А, аполипопротеина В, окисленных липидов, оксида азота и др.) свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ [1–4].

Несмотря на потенциальную прогностическую значимость этих биохимических маркеров, не все из них доступны в рутинной практике. С другой стороны, уровень лейкоцитов — это простой тест, который доступен везде и считается одним из наиболее часто выполняемых анализов в экстренной практике. Он может быть выполнен у постели больного при отсутствии капиталовложений в новую инфраструктуру или тесты. Вдобавок, с этим анализом хорошо знаком каждый лаборант, а его интерпретация обычна в клинической практике врача.

Лейкоцитоз — увеличение количества лейкоцитов в крови более 10000 в 1 мкл (10*10⁹/л) — принято считать индикатором инфекции или воспаления, хотя он может также возникать при других различных клинических ситуациях, таких, как травмы, физические упражнения, терапия стероидами, злокачественные новообразования, отравления, психозы, диабети ческий кетоацидоз [5]. Недавние исследования по-

Адрес: 413100, Саратовская обл., г. Энгельс, ул. Маяковского, 48А, кв 14.

Тел (сот): +79172100000

казали, что лейкоциты дестабилизируют бляшку в коронарной артерии в начале возникновения ОКС, а повышенный уровень лейкоцитов может рассматриваться как независимый предиктор кардиальной смертности, особенно после ИМ и связанных с ним событий [6–10]. В то же время имеющиеся данные разноречивы, не все исследователи обнаруживают взаимосвязь между лейкоцитозом и нежелательными событиями у больных ИМ, различаются и подходы к формированию групп больных [6, 7, 9, 10].

Цель: п роанализировать частоту встречаемости лейкоцитоза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и его прогностическое значение для течения и исхода заболевания.

Материал и методы. В исследование были включены 245 пациентов, средний возраст 61,2 года, из них 194 мужчин и 51 женщина, последовательно поступавших на лечение в отделение неотложной кардиологии с диагнозом: «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST» (табл. 1).

Критерии включения: острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST не позднее 8 часов от момента развития ангинозного приступа, возраст старше 18 лет.

Пациенты были разделены на две группы: с уровнем лейкоцитов более 10*109/л и менее 10*109/л.

Критерии исключения: ранее диагностированные злокачественные парапротеинемии, известные семейные или индивидуальные случаи нарушения свертываемости крови, сахарный диабет в стадии декомпенсации обменных процессов, злокачественные новообразования, острые желудочно-кишечные кровотечения, ДВС-синдром, системные заболевания соединительной ткани, хроническая почечная недостаточность, текущий воспалительный процесс, большие и малые хирургические вмешательства в течение последней недели.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации прав человека. Протокол исследования

Характеристика обследованных больных

Таблица 1

Параметр Кол-во больных, n (%) Пациенты без лейкоцитоза, n (%) Пациенты с лейкоцитозом, n (%) Кол-во пациентов 245 160 (65,3) 85 (34,7) мужчин 194 (79) 123 (76,8) 71 (83,5) женщин 51 (21) 37 (23,2) 14 (16,5) Возраст 61,2+12,02 61,8+11,25 60,65+12,8 Передний ИМ 125 (51) 83 (51,8) 42 (49,4) Задний ИМ 120 (49) 77 (48,2) 43 (50,6) Курение 122 (49,7) 72 (45) 50 (58,82) Ожирение 126 (51,4) 87 (54,3) 39 (45,8) Наследственность 62 (25,3) 40 (2,5) 22 (25,8) Артериальная гипертония 174 (71) 110 (68,7) 64 (75,3) Сахарный диабет 22 (8,9) 16 (10) 6 (7) Ранее перенесенный ИМ 42 (17,1) 28 (17,5) 14 (16,7) Гипергликемия 22 (8,9) 12 (7,5) 10 (11,7) ХСН 86 (35) 56 (35) 30 (35,2) был одобрен этическим комитетом Саратовского НИИ кардиологии.

У 174 пациентов (71 %) была диагностирована артериальная гипертензия, у 62 (25,3%) отягощенная наследственность по ССЗ, у 22 (8,9%) сахарный диабет, 122 (49,7%) человека имели вредные привычки (курение), ожирение выявлено у 126 (51,4%) пациентов, 42 (17,1%) пациента ранее перенесли инфаркт миокарда (см. табл. 1).

По результатам клинического обследования у 125 (51 %) пациентов выявлена передняя локализация инфаркта миокарда и у 120 (49%) пациентов задняя.

Всем пациентам, включаемым в исследование, проводилось стандартное клиническое обследование. ИМ подтверждался характерной клинической картиной, изменениями ЭКГ и уровнем маркеров некроза миокарда (МВ фракция КФК). Всем пациентам была назначена терапия, соответствующая действующим клиническим рекомендациям.

Всем пациентам проводилась тромболитическая терапия препаратами тканевого активатора плазминогена: альтеплазой или рекомбинантной проурокиназой. 236 (96,3%) пациентам была назначена антиагрегантная терапия АСК, 156 (64%) пациентов получали двойную антиагрегантную терапию (АСК+клопидогрель). Антикоагулянтная терапия (фондапаринукс или нефракционированный гепарин) проводилась всем пациентам. 230 (93,9%) пациентов принимали бета-адреноблокаторы, 220 (90,2%) — ингибиторы АПФ или БРА. По показаниям назначались антиаритмики, диуретики и нитраты. Пациенты с лейкоцитозом получали терапию, сопоставимую с пациентами с нормальным уровнем лейкоцитов. Структура лекарственных назначений у пациентов с лейкоцитозом и без лейкоцитоза не различалась.

Через 12 месяцев с момента заболевания проводились телефонные контакты с пациентами или с родственниками пациентов. Регистрировались случаи возникновения тромботических осложнений: эпизоды нестабильной стенокардии, инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть.

Для всех больных, включенных в исследование, проводился описательный анализ. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными (%) частотами, Тип распределения данных определяли методом Шапиро — Уилка. При нормальном распределении для количественных переменных определялись среднее арифметическое, стандартное отклонение, при распределении, отличном от нормального определяли медиану и интерквартильный размах. Для сравнения двух групп количественных переменных использован тест Манна — Уитни. Для изучения взаимосвязи качественных и порядковых признаков в группах использовались таблицы сопряженности 2х2 с вычислением ч2, определены относительные риски (ОР), и 95%-ный доверительный интервал (ДИ). Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты. Лейкоцитоз (уровень лейкоцитов крови более 10*10⁹/л) наблюдался у 34,7% пациентов. Распределение уровня лейкоцитов в крови у данной группы пациентов имело нормальный характер (рис. 1).

Различий между исходными клинико-демографическим данными пациентов обеих групп не наблюдалось (см. табл. 1).

За период наблюдения были зафиксированы осложнения: в группе больных без лейкоцитоза: 12 летальных исходов (2 госпитальных и 10 в течение последующего года), 8 случаев нестабильной стенокардии и 8 повторных инфарктов миокарда в течение следующих 12 месяцев; в группе пациентов с лейкоцитозом 14 летальных исходов (9 госпитальных и 5 в течение последних 12 месяцев), 1 случай нестабильной стенокардии и 4 повторных инфаркта миокарда в течение последующего года. Таким образом, уровень лейкоцитов в крови в острый период инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST не оказывает значимого влияния на отдаленный прогноз (табл. 2 и 3).

Выявлено, что у пациентов с повышенным уровнем лейкоцитов чаще развивались жизнеугрожающие осложнения в период госпитализации (рис. 2).

В группе пациентов с лейкоцитозом отмечалось повышение частоты случаев острой сердечной недо-

Рис. 1. Распределение уровня лейкоцитов в исследуемой группе пациентов. Ме=9,310*9/л, СО ±3,3225% — 6,12*10*9/л, 75% — 12,95*10*9/л статочности II-IV класса по Killip (28,1% при нормальном уровне по сравнению с 41,1%), статистически достоверное повышение частоты развития острой сердечной недостаточности IV класса по T. Killip (ОР 5,2 [95%; ДИ 1,7-15,8] p=0,001), фибрилляции желудочков (ОР 8,5 [95%; Ди 1,9-38,3] p=0,0008) и случаев смерти во время госпитализации (ОР 2,47 [95%; ДИ 1,87–38,4] p=0.03) (табл. 2).

У пациентов с лейкоцитозом отмечался более высокий уровень тропонина I (Ме 13,5 [0,82;31]) по сравнению с больными с нормальным уровнем лейкоцитов (Ме 2,0 [0,04;21,5]), р=0,01.

У пациентов с лейкоцитозом и без лейкоцитоза не отмечалось статистически достоверных различий в частоте развития осложнений в течение 12 месяцев (табл. 3).

Обсуждение. Изучая клеточный и биохимический состав извлеченных коронарных тромбов, C. Adl-brecht et al. [11] пришли к выводу, что преобладающими клеточными компонентами коронарного тромба являются полиморфно-ядерные гранулоциты, и они играют важную роль в ухудшении коронарного кровотока при проведении тромболитической терапии или механической реваскуляризации миокарда (пластика и стентирование), что нашло подтверждение в исследовании CADILLAС [12].

Как уже отмечалось, к настоящему времени накоплено достаточно данных о том, что повышение уровня лейкоцитов может рассматриваться как независимый прогностический фактор у больных острым коронарным синдромом, в частности ИМпST [4–8, 10]. Наше исследование показало, что уровень лейкоцитов, определенный при поступлении в стационар, можно, вероятно, использовать при проведении стратификации риска больных ИМпST в период госпитализации. Пациенты с уровнем лейкоцитов при поступлении более 10*109/л имеют повышенный

Таблица 2

Госпитальные осложнения

Осложнения	Пациенты без лейкоцитоза (n=160) n (%)	Пациенты с лейкоцитозом (n=85) n (%)	ОР [95% ДИ]	р
Желудочковая тахикардия	13 (8,1)	7 (8,2)	1,0 [0,4–2,4]	0,97
Фибрилляция желудочков	2 (1,2)	9 (10,6)	8,5 [1,9–38,3]	0,001
ОСН II класса по Killip	34 (21,2)	17 (20)	0,9 [0,6–1,6]	0,81
ОСН III класса по Killip	7 (4,4)	7 (8,2)	1,9 [0,7–5,2]	0,21
ОСН IV класса по Killip	4 (2,5)	11 (12,9)	5,2 [1,7–15,8]	0,001
Аневризма левого желудочка	25 (15,6)	15 (17,6)	1,1 [0,6–2,0]	0,78
Смерть в стационаре	2 (1,2)	9 (10,5)	2,5 [1,9–38,4]	0,03

П р и м еч а н и е : ОСН — острая сердечная недостаточность; ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал.

Таблица 3

Конечные точки в течение года

Осложнения	Пациенты без лейкоцитоза (n=160) n (%)	Пациенты с лейкоцитозом (n=85) n (%)	ОР [95% ДИ]	р
Смерть от различных причин	10 (6,2)	5 (5,8)	0,94 [0,33–2,67]	0,98
Повторная госпитализация	34 (21,2)	17 (20)	0,94 [0,57–1,56]	0,84
Инфаркт миокарда	8 (5)	4 (4,7)	1,0 [0,29–3,04]	0,93
Нестабильная стенокардия	8 (5)	1 (1,1)	1,04 [0,03–1,85]	0,16
Сердечная недостаточность	35 (21,8)	22 (25,8)	1,18 [0,74–1,88]	0,58

П р и м еч а н и е : ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал.

Рис. 2. Зависимость распределения уровня лейкоцитов у пациентов с благоприятным исходом (слева) и у пациентов с неблагоприятным течением ИМпST в стационаре относительный риск развития фибрилляции желудочков, кардиогенного шока и смерти в период госпитализации, чем пациенты, уровень лейкоцитов у которых был ниже, что хорошо согласуется с данными, полученными [13] и рядом других исследователей [8–10].

В то же время, в отличие, например, от C. Mulleret et al. [14], M. J. Hung et al. [15] и ряда других исследователей [8–10], мы не обнаружили существенной разницы в исходах заболевания в течение года у больных с разным уровнем лейкоцитов.

Возможно, что сказалось различие в подходах к оценке уровня лейкоцитов. Нами больные были разделены на две группы, пороговым значением был принят уровень лейкоцитов 10*109/л [8–10], т.к. нам кажется, что это удобнее в случае использования в практическом здравоохранении, в то время как в литературе описана стратификация пациентов по квартилям в зависимости от уровня лейкоцитов, а также сравнения групп пациентов с уровнем лейкоцитов менее 8*109/л и даже 5*109/л и более 15*109/л [8–10].

Вероятно, худший прогноз на госпитальном больных ИМпST, у которых при поступлении количество лейкоцитов было больше 10*109/л, обусловливается большим объемом некроза миокарда по сравнению с пациентами с уровнем содержания лейкоцитов менее 10*109/л, что находит отражение в достоверно более высоком уровне тропонина I.

Заключение. Повышенный уровень лейкоцитов крови (более 10*10⁹/л) у больных ИМпST ассоциируется с достоверным повышением относительного риска развития кардиогенного шока (ОР 5,2 [95%; ДИ 1,7–15,8] p=0,001), фибрилляции желудочков (ОР 8,5 [95%; ДИ 1,9-38,3] p=0,001) и смерти в период госпитализации (ОР 2,47 [95%; Ди 1,87-38,4] p=0,03).

Уровень лейкоцитов крови при поступлении в стационар может использоваться в качестве одного из дополнительных факторов стратификации риска у больных ИМпST в период госпитализации.