Летальность при завершающей панкреатэктомии после панкреатодуоденальной резекции: систематический обзор и метаанализ исследований

Частота панкреатической фистулы после панкреатодуоденальной резекции колеблется от 2 до 37 %, в среднем составляя 13 % [1]. Это грозное осложнение остается одной из основных причин развития несостоятельности анастомозов, внутрибрюшных абсцессов и аррозивных кровотечений, что в значительной степени определяет послеоперационную летальность. Летальность при завершающей панкреатэктомии, как методе хирургического санирования очага инфекции и контроля фистулы, достигает 64 % [2]. Выбор окончательной хирургической тактики при рефрактерной фистуле – завершающая панкреатэктомия или органосохраняющие реконструктивные вмешательства – представляет собой сложную клиническую задачу, решение которой основано преимущественно на экспертных мнениях и данных гетерогенных когортных исследований. Публикации в российской литературе по данному вопросу немногочисленны и носят в основном обзорный характер. В настоящее время отсутствуют консолидированные данные, позволяющие объективно сравнить риски двух принципиально разных подходов, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Метаанализ (МА) – математические расчёты, направленные на обобщение результатов первичных исследований, которые отобраны в ходе систематического обзора доказательной базы [3].

Цель исследования : Сравнительная оценка летальности после применения завершающей панкреатэктомии и панкреатосохраняющих методик в лечении пациентов с панкреатической фистулой после панкреатодуоденальной резекции.

Материалы и методы

Исследование зарегистрировано в международном регистре PROSPERO (номер записи CRD420251237582) [4]. При проведении систематического обзора доказательной базы руководствовались методическими рекомендациями ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России [5] и руководством Кокрейновского сообщества [6].

Стратегия поиска и этапы отбора исследований.

Для обеспечения максимально полного и воспроизводимого поиска использована стратегия, включающая запросы на русском и английском языках с использованием ключевых слов и их синонимов, связанных с «панкреатодуоденальной резекцией», «панкреатической фистулой» и «завершающей панкреатэктомией». Поиск выполнялся в электронных базах данных eLibrary, КиберЛенинка, Google Scholar, библиотеке Кокрейновского сотрудничества и PubMed за период с 1 января 1990 года по 1 марта 2025 года. Дополнительно проводился ручной поиск по спискам литературы включенных статей и оглавлениям профильных журналов за последние 5 лет.

Для наглядного представления процесса идентификации, скрининга, оценки пригодности и включения исследований в обзор использована схема PRISMA (Preferred Reporting ItemsforSystematicReviewsandMeta-Analyses) 2020 года [7]. Процесс отбора состоял из четырех последовательных этапов, визуализированных на блок-схеме (рис. 1):

• 1.    Идентификация: Первичный поиск во всех указанных источниках с последующим объединением результатов и удалением дубликатов.

• 2.    Скрининг: Проверка заголовков и аннотаций найденных записей на соответствие предварительным критериям включения. Исследования, явно не соответствующие теме, исключались.

• 3.    Оценка пригодности: Анализ полных текстов статей, прошедших этап скрининга, для их окончательной оценки по заданным критериям включения/исключения.

• 4.    Включение : Формирование итогового списка исследований, включенных в качественный и количественный синтез.

  

  Рис. 1. Потоковая диаграмма PRIZMA

  Fig. 1. PRIZMA flow chart

  
  

Критерии отбора исследований

В метаанализ включались ретроспективные и проспек-тивныекогортные исследования, а также серии случаев, в которых сравнивались летальность после завершающей панкреатэктомии (ЗП) и панкреатосохраняющих техник (ПСТ) у пациентов с панкреатической фистулой (ПФ), развившейся после панкреатодуоденальной резекции (ПДР). Критериями включения были: 1) наличие четкого описания хирургической тактики (ЗП или ПСТ); 2) представление данных о летальности в исследуемых группах; 3) период публикации с 1990 по 2024 год. Исключались обзоры, редакционные статьи, описания отдельных клинических случаев, а также исследования без разделения исходов по типам вмешательств.

Определение вмешательств и исходов

К «завершающим панкреатэктомиям» (ЗП) отнесены операции, при которых производилось полное удаление оставшейся после ПДР части поджелудочной железы в качестве вмешательства по поводу тяжелой постоперационной ПФ. Для обозначения вмешательств, в ходе которых предпринимались попытки сохранения паренхимы поджелудочной железы (таких как повторное формирование панкреатодигестивногоанастомоза, фистулоэнтеросто-мия, эндоваскулярные вмешательства или чрескожные дренирования), использовано наиболее распространённое международное название «панкреатосохраняющие техники» (ПСТ). Первичным исходом являлась госпитальная летальность или 90-дневная летальность.

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения RevMan 5.4 (CochraneCollaboration). Для дихотомических переменных (летальность) рассчитывалось объединенное отношение шансов (ОШ) с 95 % доверительным интервалом (ДИ). Для непрерывных переменных (если бы такие анализировались) рассчитывалась объединенная средняя разница (SD) или стандартизованная средняя разница (SMD) при разных шкалах измерения.

Ввиду ожидаемой клинической и методологической гетерогенности включенных исследований для объединения данных использовалась модель случайных эффектов по Дер-Симониану-Лэйрду, которая учитывает как внутриисследовательскую, так и межисследовательскую вариабельность. Статистическая значимость объединенной оценки эффекта оценивалась с помощью Z-теста, при этом значение p < 0,05 считалось статистически значимым.

Гетерогенность между исследованиями количественно оценивалась с помощью хи-квадрат теста (тест Кокрана)

и I²-статистики. Значение I² интерпретировалось следующим образом: 0–25 % – незначительная гетерогенность; 25–50 % – умеренная; 50–75 % – существенная; 75–100 % – значительная гетерогенность. При значении I² > 50% проводился анализ чувствительности для оценки устойчивости результатов путем последовательного исключения каждого исследования из модели с последующей переоценкой объединенного эффекта.

Для оценки потенциального риска систематической ошибки, связанной с публикацией (publicationbias), визуально анализировалась воронкообразная диаграмма (funnelplot). При включении в анализ 10 и более исследований проводился формальный статистический тест Эггера для выявления асимметрии воронкообразной диаграммы.

Полученные результаты

В результате систематического поиска было первоначально идентифицировано 472 источника. После удаления дубликатов и проверки заголовков и аннотаций на соответствие критериям, для полнотекстового анализа было отобрано 72 статьи. После углубленной оценки 39 исследований соответствовали всем критериям включения и были включены в количественный синтез (метаанализ).

В итоговый метаанализ вошли результаты лечения 2207 пациентов из 39 исследований [10–29]. Из них 821 (37,2 %) пациенту была выполнена завершающая панкре-атэктомия (ЗП), а в 1386 (62,8 %) случаях применялись панкреатосохраняющие техники (ПСТ). Анализ демографических и клинических характеристик показал, что группы были сопоставимы по основным прогностическим факторам, включая возраст, пол и исходный гистологический диагноз. Однако в группе ЗП статистически значимо чаще отмечались признаки выраженного системного воспалительного ответа и полиорганной дисфункции на момент принятия решения о характере повторной операции.

Основной результат: летальность. Объединенный анализ показал, что в группе пациентов, перенесших ЗП, летальность была статистически значимо выше, чем в группе ПСТ. Отношение шансов (ОШ) составило 1,79 (95 % ДИ: 1,21–2,64; p=0,003). Это указывает на то, что завершающая панкреатэктомия ассоциирована с увеличением шанса летального исхода почти в 1,8 раза по сравнению с органосохраняющими подходами. Абсолютный риск летальности в группе ЗП составил 18,3 % против 11,1 % в группе ПСТ. Лесная диаграмма, визуализирующая этот результат, представлена на рисунке 2.

зп        пет		Odds Ratio M H, Random, 95% Cl	Odds Ratio M-H, Random, 95% Cl
Study or Subgroup           Events Total Events Total	Weight
Alessio Marchetti 2024            40 283     40 483	16.54	1.8230 [1.1447, 2.9033]	—■—
Almond 2014                  20   38     0    0		Not estimable
Bachelier 2008                    4     8      0     4	1.4*	9.0000 [0.3666, 220.9270]	--■--------------------К
Bakano 2014                    3   14      5   17	4.44	0.6545 [0.1259, 3.4037]	----------•--
Cullen 1994                       5     7      0     3	1.34	15.4000 [0.5573, 425.5274]	--■---------------К
de Castro 2005                  0    9      5   18	1.54	0.1292 [0.0064, 2.6253] 1-----	—
Denost 2012                     0    0      6   21		Not estimable
Earley 1996                       4    16      0     0		Not estimable
Fults 2009                          1     2       5    13	1.64	1.6000 [0.0806, 31.7708]	--■------------------------------------------------------
Carnler 2021                      5    21      0     9	1.64	6.3333 [0.3143,127.6020]	------------------к
Govil 2012                        1     2      4    10	1.54	1.5000 [0.0713. 31.5746]	----
Groen 2021                   20   36    40 126	11.94	2.6875 [1.2608. 5.7287]	----■----
Gueroult2004                    3     8      0    0		Not estimable
Haddad 2009                   2    5      1    9	1.84	5.3333 [0.3434, 82.8274]	----
Horvath 2016                     0     0      2    13		Not estimable
KazanJIan 2005                    0     0      1     3		Not estimable
Kent 2010                       0     5      0    0		Not estimable
Kdnlgsralner 2009                 0     0      1     4		Not estimable
Loe 2022                        2     2      0    4	0.84	45.0000 [0.6656. 3042.5719]	---—h
loos 2023                    44 120    63 321	16.64	2.3709 [1.4933. 3.7644]	—■—
Luu 2020                        7   19      2     3	2.14	0.2917 [0.0222, 3.8303]    —	----
Ma 2019                       0    2    14   51	1.54	0.5172 [0.0234, 11.4389]     —	----
Marek Wrohslrl 2019               8    17     14    26	6.94	0.7619 [0.2237, 2.5946]	----------■--
Muller 2007                       9    23      0     0		Not estimable
Munoz-Bqngrand 2004            0    0      1    4		Not estimable
Ncntwlch 2015                  11   20      0    0		Not estimable
Pavel ziruba 2022                 2     8      6   46	3.84	2.2222 [0.3616. 13.6582]	--•----------------
Faye 2013                       2   14      1   12	2.14	1.8333 [0.1452, 23.1543]	--■------------------------------
Rlbero 2013                    10   23      0    9	1.64	14.7778 [0.7689. 284.0308]	-------------к
Schlltt2002                         8    10       7    19	3.84	6.8571 [1.1242, 41.8275]	---
Smith 1992                      7   11      0    0		Not estimable
Strap 2022                      9   39      7   14	6.44	0.3000 [0.0830.1.0849]	----
Tamijmarane 2006              13   25      0    0		Not estimable
van Berge Henegouwen 1997       0    4      8   23	1.54	0.2026 [0.0097, 4.2320] 4-----	-------------■--
Wlltberger 2015                   0     0      6    13		Not estimable
Wu1996                00    2  12		Not estimable
Xu 2010                         1     5      0     7	1.24	5.0000 [0.1657,150.9193]	--■-------------------------К
Yaqub 2024                     5   22     10   87	7.14	2.2647 [0.6855. 7.4824]	--■--------------
Yeh 1997                        3     3      1     2	1.04	7.0000 [0.1682. 291.3442]	--■----------------------К
Total (9 5% Cl}                         821         1386	100.0%	1.7888 [1.2128, 2.63841
Total events                     249          252
Heterogeneity: Tau1 - 0.18; Chi1 - 31.72, df - 23 (P - 0.11»;	I1 - 274	b.oi	о'1         1         1’о юо1 Эффект ПСТ Эффект ЗП
Test for overall effort: 2 - 2.93 (P - 0.003}

Рис. 2. ROC-кривая для классификатора градиентного бустинга на основе гистограмм

Fig. 2. ROC curve for the gradient boosting classifier based on histograms

Оценка гетерогенности и систематической ошибки. Статистическая гетерогенность между включенными исследованиями была оценена как низкая (I² = 27 %), что допускает объединение данных. Анализ чувствительности, проведенный методом последовательного исключения отдельных исследований, не выявил существенных изменений в направлении или величине суммарного эффекта, что подтверждает устойчивость полученных результатов. Визуальная оценка воронкообразной диаграммы (рис. 3) показала относительную симметричность, что может свидетельствовать об отсутствии значимой систематической ошибки, связанной с публикацией предвзятости, однако полная уверенность в этом отсутствует из-за ограниченного количества крупных исследований.

Рис. 3. Оценка публикационного смещения

Fig. 3. Funnel plot of comparison

Обсуждение результатов

Проведенный метаанализ демонстрирует статистически значимое увеличение летальности у пациентов с панкреатической фистулой после ПДР, которым в качестве завершающего этапа лечения была выполнена панкреатэк-томия, по сравнению с теми, кому применялись панкреа-тосохраняющие методики.

Полученные данные согласуются с патофизиологической логикой. Завершающая панкреатэктомия является калечащей операцией, приводящей к возникновению тотальной экзокринной и эндокринной недостаточности (хирургический сахарный диабет), что создает дополнительную метаболическую нагрузку на организм пациента в послеоперационном периоде [2]. Кроме того, сама по себе операция ЗП технически сложна, выполняется на фоне выраженного воспаления и нестабильного состояния пациента, что увеличивает интра- и послеоперационные риски. Важно отметить, что развитие тотальной панкреатической недостаточности после ЗП требует пожизненной высокодозной ферментной заместительной терапии и сложной коррекции инсулинорезистентного диабета, что само по себе является независимым фактором риска неблагоприятных исходов. В свою очередь, ПСТ, даже требующие повторных вмешательств, позволяют сохранить функциональную паренхиму и избежать «метаболической катастрофы», связанной с тотальной панкреатэктомией.

Следует подчеркнуть, что современные интервенционные методы (эндоскопические, рентген-хирургические) существенно расширили арсенал ПСТ, позволяя во многих случаях добиться закрытия фистулы минимально инвазивными способами.

Полученные данные согласуются с результатами систематического обзора Bressanetal. (2018) [8], которые проанализировали 11 исследований и показали, что летальность после завершающей панкреатэктомии, выполненной по неотложным показаниям, достигает 42 %. Авторы подчеркивают, что завершающая панкреатэктомия должна рассматриваться как операция отчаяния у крайне тяжелой категории пациентов с локально распространенным осложнением и некрозом, когда другие опции исчерпаны. Важно отметить, что в их анализе доля релапаротомий после завершающей панкреатэктомии составила 35 %, что дополнительно характеризует тяжесть послеоперационного курса. Bressan et al. также отмечают значительную вариабельность в показаниях к операции и выборе метода вмешательства, что зависит в первую очередь от предпочтений хирурга и оснащенности клиники, а не от стандартизированных протоколов. Это согласуется с нашими выводами о высоком риске систематических ошибок, обусловленных отсутствием рандомизации и клинической гетерогенностью. Совокупность данных, включая результаты нашего метаанализа, указывает на то, что стратегия лечения должна быть максимально ориентирована на органосохраняющие подходы, а завершающая панкреатэктомия должна резервироваться для узкой группы пациентов с неуправляемым сепсисом и тотальным некрозом паренхимы.

Полученные нами данные также согласуются с результатами крупного многоцентрового когортного исследования Groenetal (2021), которое включило 162 пациента, перенесших релапаротомию по поводу панкреатической фистулы. Авторы показали, что завершающая панкреа-тэктомия (56 % летальности) была независимо ассоциирована с двукратным увеличением риска летального исхода по сравнению с органосохраняющими процедурами (32 % летальности), даже после поправки на пол, возраст, индекс коморбидности и органную недостаточность (скорректированное ОШ 2,55). Важно отметить, что в их метаанализе 33 исследований, включившем 745 пациентов, также была подтверждена эта ассоциация (ОШ 1,99). При этом не было выявлено различий в количестве дополнительных реинтервенций между группами, что ставит под сомнение теоретическое преимущество ЗП в виде полного устранения источника осложнений. Более того, у пациентов после ЗП отмечались значимо более высокие баллы по шкале APACHE II в первые 24 часа после релапаротомии, что свидетельствует о значительном дополнительном операционном стрессе. Авторы делают вывод, что при необходимости релапаротомии органосохраняющая процедура должна быть предпочтительнее завершающей панкреатэктомии.

Совокупность данных, включая результаты нашего мета-анализа и выводы Groenetal., указывает на то, что стратегия лечения должна быть максимально ориентирована на органосохраняющие подходы, а завершающая панкре-атэктомия должна резервироваться для узкой группы пациентов с неуправляемым сепсисом и тотальным некрозом паренхимы, когда все иные варианты исчерпаны.

Важно отметить, что включенные в наш метаанализ исследования носят нерандомизированный характер. Это является ключевым ограничением нашей работы. Выбор тактики лечения (ЗП или ПСТ) в клинической практике зачастую не случаен и диктуется тяжестью состояния пациента, опытом хирургической команды и характером осложнения. Это создает эффект "систематического смещения показаний", когда изначально более тяжелые пациенты с распространенным некрозом парапанкреальной клетчатки или аррозивным кровотечением целенаправленно направляются на ЗП. Можно предположить, что более тяжелые пациенты, изначально имеющие худший прогноз, чаще направляются на ЗП как на окончательный метод контроля источника осложнений. Таким образом, выявленная ассоциация может быть отчасти обусловлена не самим методом, а исходным дисбалансом между срав- ниваемыми группами (систематической ошибкой отбора). Тем не менее, даже с учетом этого потенциального смещения, выявленное почти двукратное увеличение риска летальности является клинически значимым и не может быть объяснено исключительно исходными различиями между группами.

Несмотря на низкую статистическую гетерогенность, присутствует значительная клиническая гетерогенность, связанная с вариабельностью применяемых ПСТ, различными определениями ПФ и послеоперационного ведения в разных центрах.

Заключение

Завершающая панкреатэктомия статистически значимо увеличивала шанс летального исхода у пациентов с панкреатической фистулой после панкреатодуоденальной резекции. В то же время, высокий уровень гетерогенности исследований и отсутствие рандомизации создают риск систематических ошибок. Необходимо дальнейшее изучение последствий применения различной тактики при панкреатической фистуле после панкреатодуоденальной резекции.