Лимфатические мальформации (обзор литературы)

Лимфатические мальформации (ЛМ), также известные как кистозные гигромы и лимфангиомы, это доброкачественные новообразования сосудистого происхождения, имеющие лимфатическую дифференцировку, возникающие в результате ошибок в развитии лимфатических сосудов. Несмотря на доброкачественную природу и отсутствие упоминания в литературе признаков малигнизации, эти образования могут угрожать жизни за счет частой локализации в области головы и шеи. Приблизительно 50% этих поражений диагностируются при рождении, а почти 90% - к двухлетнему возрасту. У большинства новорожденных, рожденных с ЛМ или у которых в конечном итоге, развивается ЛМ, имеют нормальные хромосомы и не имеют в семейном анамнезе сосудистых аномалий. [2]

Хотя патогенез ЛМ еще не изучен до конца, в последнее время различны группы ученых исследуют биологию и развитие лимфатических сосудов из-за их важной роли в метастазировании опухолей и воспалительных заболеваниях. Гистологически лимфатические капилляры выстланы эндотелиальными клетками со cветлой цитоплазмой. Тонкостенные лимфатические капиллярные сосуды не имеют хорошо развитой базальной мембраны или покрытия из гладкомышечных клеток. Плотные соединения между эндотелиальными клетками редки, что позволяет жидкости и клеткам входить и выходить из лимфатических капилляров. Якорные волокна эластического типа позволяют открывать капиллярные сосуды в периоды высокого интерстициального давления. В собирательных каналах развивается гладкомышечное покрытие и клапаноподобные структуры. Эти каналы не участвуют в притоке или оттоке лимфатической жидкости и клеток из интерстиция. Лимфатические сосуды могут быть заполнены аморфным белковым материалом и ассоциированы с лимфоидной тканью, хотя эти морфологические признаки весьма изменчивы и не являются специфичными для лимфатических сосудов. [4]

В последнее время были обнаружены специфические маркеры эндотелиальных клеток лимфатических сосудов и определен путь развития лимфатических сосудов, или лимфанги-огенез. Просперо-родственный гомеобоксный транскрипционный фактор-1 (Prox-1) считается главным регулятором развития лимфатических сосудов. Prox-1 поляризованно экспрессируется в эндотелиальных клетках кардинальной вены, маркируя их для трансформации в лимфатический эндотелий. Эти клетки прорастают из кардинальной вены под действием сосудистого эндотелиального фактора роста С (VEGF-C), образуя первичный лимфатический мешок, который потом разветвляется на лимфатические капилляры. Было установлено, что VEGF-C и его рецептор VEGFR-3 являются ключевыми в ангиогенезе лимфатических и кровеносных сосудов. [6] LYVE-1, рецептор гиалуронана лимфатических сосудов-1, является маркером эндотелиальных клеток лимфатических сосудов и, как полагают, экспрессируется на ранних стадиях развития лимфатической системы. Он играет роль в определении эндотелиальных клеток кардинальной вены как лимфатически компетентных. Эфферентные лимфатические капилляры затем сходятся и превращаются в более крупные собирательные лимфатические сосуды. Эти собирательные сосуды выстланы гладкомышечными клетками и экспрессируют подопланин/ M2A, сиалогликопротеин. Кроме того, образуются клапаны, направляющие поток лимфы в соби- рательных сосудах.

Одним из актуальных направлений в исследовании ЛМ является выявление различий между различными их типами. Рентгенологически ЛМ классифицируются на один из двух типов: ЛМ с кистами более 2 см в диаметре - «макрокистоз-ные», а с кистами меньше этого размера - «ми-крокистозные». Несколько групп исследователей отметили разницу в клиническом поведении между микрокистозными и макрокистозными поражениями. [7, 8] Микрокистозные поражения, как правило, труднее поддаются лечению и чаще рецидивируют. Они чаще всего возникают в области шеи и на слизистой оболочке полости рта, что делает их более сложными для лечения. Эти различия в клиническом поведении заставили некоторых авторов задаться вопросом, являются ли микрокистозные поражения, отличным образованием от макрокистозных поражений, хотя эти клинические различия не проявляются при гистологическом или иммуногистохимическом анализе хирургических образцов данных пациентов.

Микрокистозные и макрокистозные поражения гистологически неразличимы. Оба вида образований имеют многочисленные расширенные лимфатические каналы, иногда заполненные аморфным белковым веществом и окруженные лимфоидными агрегатами и адипоцитами. Эндотелиальные клетки, выстилающие каналы, выглядят нормальными, но более крупные сосуды окружены дезорганизованными гладкомышечными клетками и волокнистой соединительной тканью. Гетерогенность ткани очевидна как при микрокистозных, так и при макрокистозных ЛМ. Микрокистозная и макрокистозная ткани ЛМ одинаково окрашиваются подопланином, широко используемым маркером лимфатических эндотелиальных клеток. Такое сходство не подтверждает теорию о том, что микрокистозная ЛМ является дефектом капиллярных лимфатических сосудов, а макрокистозная ЛМ - дефектом собирающих лимфатических сосудов. Кроме того, маркер клеточной пролиферации Ki67 не был обнаружен ни в микрокистозном, ни в ма-крокистозном эндотелии лимфатических сосудов, что указывает на отсутствие пролиферативного процесса в этой ткани. Ряд исследователей установил, что крупные расширенные лимфатические сосуды не окрашивались последовательно антителом к подопланину, в то время как мелкие лимфатические сосуды и сосуды, связанные с лимфоидной тканью, окрашивались более последовательно. Эти авторы разделили окрашивание на три категории в зависимости от процента сосудов, окрашенных антителом D2-40. Не было выявлено корреляции между степенью окрашивания и типом ткани ЛМ. Более низкая степень окрашивания лимфатических каналов большого калибра как D2-40, так и LYVE-1 была подтверждена Флорес-Варгасом и коллегами. [3] Возможно, эндотелиальные клетки крупных сосудов теряют экспрессию этого гликопротеина в процессе роста образования. Дезорганизованное гладкомышечное покрытие крупных лимфатических сосудов может также играть роль в содействии дифференциации эндотелиальной клетки лимфатического сосуда в венозную эндотелиальную клетку, которая больше не будет экспрессировать подопланин/D2-40. Кроме того, отсутствие постоянного окрашивания Prox-1 и LYVE-1 в ткани ЛМ может указывать на дедифференцировку лимфатических эндотелиальных клеток в эндотелиальные клетки кровеносных сосудов, поскольку была выявлена необходимость Prox-1 для поддержания фенотипа лимфатических эндотелиальных клеток. [5]

Кастен и коллеги получили ткани от двух пациентов с лимфангиомой подмышечной впадины и исследовали ткани ЛМ на маркеры лимфанги-огенеза. Они увидели колокализацию панэндотелиального маркера CD31 и LYVE-1 в эндотелиальной выстилке кист, а также в кровеносных сосудах малого калибра. В их ткани окрашивание LYVE-1 было слабым в лимфатических эндотелиальных клетках собирательных сосудов, а Prox 1 был обнаружен в ядрах эндотелиальных клеток, выстилающих лимфатические кисты. По-допланин окрашивал конволюты лимфатических капилляров. Актин гладких мышц окружал лимфатические коллекторные сосуды, но располагался неравномерно, с большими промежутками между гладкомышечными клетками (ГМК). Также было обнаружено аналогичное окрашивание дезорганизованных ГМК рядом с крупными лимфатическими сосудами и сильное окрашивание подопланином в более мелких сосудах.

Другим актуальным направлением исследования является установление патогенеза и характерных маркеров рецидивирующих ЛМ. По данным Sidle et al. сохранность эндотелия лимфатических сосудов осуществляется через MAPK-путь комбинацией VEGF-C и VEGFR-3. [9] Было подтверждено, что VEGF-C больше экспрессируется в рецидивирующих ЛМ, однако, уровень экспрессии VEGFR-3 оставался неизменным между не рецидивирующими и рецидивирующими лимфангиомами; также предполагается, что сигнализация VEGFR-3 не очень важна для выживания зрелых лимфатических сосудов. [1] Это позволяет предполагать, что дифференциальная экспрессия VEGF-C указывает на возможность существования альтернативного механизма, ответственного за патологические изменения рецидивирующей лимфангиомы.

Ось VEGF-C/Nrp2 является еще одним путем, который участвует в развитии лимфатических сосудов, а Nrp2-дефицитные мыши демонстрируют незначительные аномалии в лимфатической системе. Экспрессия Nrps также была продемонстрирована в линиях раковых клеток и первичных опухолях, и истощение либо VEGF-C, либо Nrp2 в различных раковых клетках имеет одни и те же генетические изменения, [10] что говорит о синергетическом эффекте VEGF и Nrp2 в опухолевом росте. Основываясь на важной роли Nrp2 в клеточной адгезии и миграции, а также его важной роли в раковых опухолях, и высокой экспрессией VEGF-C/Nrp2 в рецидивирующей лимфангиоме, считается, что Nrp2 участвует в рецидивировании лимфангиомы. Сниженная экспрессия Nrp2 в нерицидивирующих лимфангиомах позволяет предполагать, что они могут происходить от врожденных пороков развития лимфатических сосудов.

Высокая экспрессия VEGF-C/Nrp2 в рецидивирующей лимфангиоме позволяет предположить, что таргетная терапия VEGF-C/Nrp2 может служить потенциальной терапевтической стратегией для лечения рецидивирующей лимфангиомы.

al. Altered pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor levels in lymphangioma pathogenesis and clinical recurrence. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. – 2005. – Vol.131(11) – P. 990–995.

Информация об авторах