Лимфогенные методы в лечении перитонитов различной этиологии

Впервые введение лекарственных препаратов в лимфатические пути внедрил I. Kinmanth (1952, 1954). Он использовал данный способ для лимфографии. У нас в стране этим занимался Б. Я. Лукьянченко (1966). Вначале введение лекарственных препаратов в лимфатическое русло использовалось в онкологии как метод регионарной цитостатической терапии, с целью прямого воздействия на клетки метастазирующих опухолей. В своих работах Малек П. И и соавт., (Малек П., 1962) пытались создать лимфотропные антибиотики или «антибиолимфины», представляющие собой комплекс антибиотиков с высокомолекулярными веществами, обладающими пролонгированным действием и длительным сохранением концентрации в лимфатической системе. Этими же авторами предпринимались попытки перфузии пенициллина, стрептомицина сульфата в лимфатическую систему в экспериментальных условиях, но через 4 часа в центральной лимфе содержалось лишь 20 процентов введенной в лимфатические сосуды дозы антибиотика.

Ведущие место в антибактериальной терапии принадлежит И. В. Яреме и соавт., которые в 1979 году обобщили сведения о применении данного метода для борьбы с хирургической инфекцией. Основоположником разработки эндолимфатической антибиотикотерапии была клиника, под руководством Р. Т. Панченкова и кафедра оперативной хирургии и клинической лимфологии, под руководством Ю. Е. Выренкова. Наиболее благоприятными антибиотиками для введения в лимфатические сосуды явились гентомицин и клафоран. В работе Ю. Е. Выренкова и соавт. (1980) отмечено, что при введении в экспериментальных условиях гентамицина и цефатаксима в дозах 1 мг/кг и 15 мг/кг в лимфатической системе создается максимальная концентрация антибиотиков, это позволяет им длительно циркулировать в организме (Выренков Ю. Е., 1981, 1986, 1993).

В работах С. В. Лохвицкого и соавт. (1983, 1984, 1986), не отрицая высокой концентрации антибиотиков в лимфатических узлах, возникает предположение о возможности концентрации данных препаратов в очаге воспаления. В. Г. Клепацкий и соавт. (1985) сообщают, что при введении лекарственных препаратов в лимфатические сосуды конечности в несколько раз повышается малая подавляющая концентрация (МПК) данного антибиотика для большинства микроорганизмов, и лечебная концентрация сохраняется в течении 24–48 часов (Кесян Г. А. и соавт., 2001). В настоящее время прямая эндолимфатическая антибиотико- терапия широко применяется для борьбы с хирургической инфекцией. По данным Лохвицкого С. В. (1986), длительная концентрация антибиотиков при эндолимфатическом введении обусловлена накоплением в лимфатических узлах, а также участием макрофагов и других клеточных элементов в транспорте антибиотиков. Эти авторы считают, что при эндолимфатическом введении антибиотик депонируется в лимфатическом узле лимфоцитами, которые транспортируют их к очагу, создавая концентрацию больше, чем в сыворотке крови в 3–5 раз.

Итак, эндолимфатическая антибиотикотерапия (ЭЛАТ) в значительной степени интенсифицирует лечебный процесс, позволяет снизить курсовые дозы антибиотиков, уменьшает частоту поздних гнойно-септических осложнений (Буянов В. М. и соавт., 1991; Выренков Ю. Е., 1986, 1997, 2003; Ермолов А. С. и соавт., 1985, 1987, 1997; Панченков Р. Т. и соавт., 1977, 1979, 1981, 1982, 1984; Ярема И. В. и соавт., 1987, 1989, 1999).

Однако прямое эндолимфатическое введение требует микрохирургических навыков и соответствующих инструментов, что доступно в основном в стационаре. Так как лечение угревой болезни в большинстве случаев проводится в амбулаторно-поликлинических учреждениях, применяют способ непрямой эндолимфатической антибиотикотера-пии, предложенный группой авторов МГМСУ (Ярема И. В., Мержвинский И. А., Павлов В. В. и др. 1999).

Методика лимфотропной терапии в клинике в классическом варианте осуществляется следующим образом. Под кожу голени больного на границе нижней и средней ее трети по задней поверхности вводят раствор лидазы в количестве 16–32 УЕ (в растворе новокаина). Через 4–5 минут, не вынимая иглы, вводят антибиотик. За несколько минут до инъекции лекарственного препарата на бедро накладывают манжетку, которую раздувают до достижения компрессии тканей давлением воздуха в манжетке, равным 40 мм рт. ст. Манжетку не снимают в течение 1,5 часов. Антибиотики следует вводить 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов (В. М. Буянов и соавт., 1990).

И. В. Ярема и соавт. (1999) несколько модифицировали данную методику. Они отказались от дополнительных инъекций деполимеризующих основное вещество соединительной ткани средств (лидаза, химотрипсин и др.) и 1,5–2-х часовой слабой флебогипертензии в месте инъекции.

Процедура предлагаемого авторами метода лекарственного насыщения лимфатической системы состоит из двух этапов. Первый этап заключается в инфузии подогретого до 400С физиологического раствора с избранным лекарственным препаратом, с помощью набора разового пользования для переливания крови и кровезаменителей. После введения иглы (длина 6–8 см, диаметр просвета 1 мм) в подкожную клетчатку убеждаются, что проколота кожа и из иглы не выделяется ни капли крови. Иглу фиксируют лейкопла- стырем и соединяют с заполненной системой для переливания жидкостей. Сосуд, содержащий переливаемую жидкость, укрепляют на стойке на высоте 70–90 см.

После окончания подкожного введения жидкости приступают ко второму этапу. На всю конечность надевают чистый хлопчатобумажный чулок (колготки, пеленки), а на него – 8-секционную манжету (сапог) от автоматической пневмокомпрессионной установки типа АПКУ-5. Пневмокомпрессию осуществляют в режиме «нарастающая волна», при котором давление в манжетах создается последовательно, начиная с дистальной и заканчивая проксимальной секцией. Задаваемые параметры работы следующие: давление в манжетах – 40–90 мм рт. ст., длительность цикла – 10–30 секунд, продолжительность сеанса – 30–40 мин.

Противопоказаниями к использованию предлагаемого способа введения лекарственных препаратов являются тромбофлебит нижних конечностей, воспалительные процессы на нижних конечностях, лимфедема, декомпенсированная сердечная недостаточность, индивидуальная непереносимость антибиотиков.

Пролонгированное действие антибиотиков при прямых и непрямых эндолимфатичеких методах введения лекарственных препаратов в лимфатическую систему обусловлено несколькими факторами. Во-первых, депонированием препарата в лимфатических узлах, что также оказывает антибактериальное воздействие на флору лимфы, проходящей через лакуны узлов и цистерн. Во-вторых, антибиотик прочнее связывается с белком-носителем препарата, проходя через систему лимфатических сосудов и лимфатических узлов, что удлиняет время нахождения его в организме (Шишло В. К., 2000). Ни при каком другом способе введения антибиотиков (внутримышечном, внутривенном, внутриартериальном и др.) не удается добиться столь значительной их концентрации в лимфатическом русле (Выренков Ю. Е., 2007; Саневич Р. А., 1998).

Высокие концентрации антибиотиков в лимфатическом русле, кроме прямого воздействия на микроорганизмы, создают условия для нормализации иммунного ответа в лимфоузлах. Лохвицкий С. В. и соавт. (1993) отмечают, что при эндолимфатическом введении антибиотиков наблюдается иммуностимулирующее действие, в отличие от обычного для них – иммунодепрессивного действия. Это объясняется повышением функциональной активности лимфоцитов, возрастанием выработки иммуноглобулинов и нормализацией иммунной функции лимфатических узлов вследствие санации лимфатического русла.

Создание высоких концентраций антибиотика в лимфатической системе позволяет снизить суточную дозу препарата, что существенно снижает токсичность и аллергоген-ность антибиотикотерапии.

Таким образом, очевидны преимущества лимфотропного введения антибиотиков: санация лимфатической си- стемы, более интенсивное восстановление ее иммунных и барьерных функций, накопление и депонирование антибиотика в регионарных лимфатичеких узлах, стимуляция иммунного ответа, снижение числа побочных эффектов анти-биотикотерапии (Ярема И. В. и соавт., 2001; Выренков Ю. Е., 2007; Юсупов И. А., 2005; Шевхужев З. А., 2002; Панчен-ков Р. Т. и соавт., 1984).

Джумабаев Э. С. (1992) доказал, что хирургические вмешательства на органах брюшной полости, в частности на желудке, в ранние сроки после операций сопровождаются выраженными расстройствами микроциркуляторного русла, лимфостазом, отеком, иммунодефицитом с накоплением в интерстиции желудка и соседних органов чужеродных веществ, что вызывает нарушение местного гомеокинеза тканей за счет снижения лимфатического дренажа желудка в ранние сроки после операций на 52–55% и кровотока – на 53–82%. Лимфатическая сеть малого сальника и круглой связки печени имеет непосредственный и тесный контакт с лимфатической системой желудка, двенадцатиперстной кишки и других соседних органов верхнего этажа брюшной полости, что дает основание для проведения региональной лимфатической терапии через эти связки, а наличие латерального тока лимфы в условиях операционной травмы дает возможность целенаправленного воздействия на лимфатическое русло желудка и соседних органов при введении лекарственных средств в малый сальник или круглую связку печени. Региональная лимфатическая терапия антибиотиками и ингибиторами протеаз в сочетании со стимуляцией лимфатического дренажа является эффективной мерой в комплексном лечении послеоперационного панкреатита и перитонита, а также послеоперационного периода при деструктивном холецистите. Включение в комплекс послеоперационных мероприятий региональной лимфотерапии обеспечивает более благоприятное течение послеоперационного периода, способствует снижению частоты несостоятельности швов, уменьшению числа анастомозитов, послеоперационных панкреатитов, гнойно-инфекционных и других осложнений в 2–4 раза, а также уменьшает летальность.

В своих работах Вторенко В. И. (1991–2003) показал, что применение эндолимфатических методов воздействия на патологический процесс при перитонитах с интоксикацией различной степени выраженности ускоряет динамику восстановления специфической иммунной системы. При этом эффективность эндолимфатической терапии более выражена при тяжелых степенях интоксикации. Лимфогенные методы воздействия ускоряют лимфопоэз, сниженный при интоксикации тяжелых степеней выраженности, и ускоряют сроки нормализации соотношения между Т-хелперными и Т-супрессорными популяциями лимфоцитов. Применение лимфогенных методов в комплексном лечении перитонита способствует быстрейшей нормализации уровня иммуно- глобулинов G, М, А и циркулирующих иммунных комплексов.

Мержвинским И. А. (1993) экспериментально разработана и применена в клинике схема коррекции эндотоксикоза при перитоните с включением в комплекс лечебных мероприятий перфузии лимфатической системы лекарственными средствами, что позволило сократить койко-день на 1,6 дня, уменьшить количество осложнений с 18% до 8,7%, снизить летальность на 3%. Морфологические данные сканирующей электронной микроскопии свидетельствуют о задержке на 18 часов сроков наступления деструктивных изменений со стороны лимфатических узлов гемолимфо-микроциркуляторкого русла брюшины при экспериментальном перитоните на фоне проводимой перфузии лимфатической системы антибиотиками, иммуномодуляторами и физиологическим раствором. Степень эндотсксикоза у больных перитонитом при применении в комплексном лечении перфузии лимфатической системы снижается в среднем на 36–48 часов быстрее, чем у больных без перфузии лимфатической системы. Показанием к перфузии лимфатической системы у больных перитонитом является интоксикация средней и тяжелой степени. При крайней степени тяжести состояния больного применение перфузии лимфатической системы без экстракорпоральных методов очистки не эффективно. У больных с полиорганной недостаточностью перфузия лимфатического русла эффективна в сочетании с дренированием грудного протока и экстракорпоральной детоксикацией центральной лимфы.

Евдокимов В. В. (2002) доказал, что при остром распространенном перитоните происходит повреждение основных механизмов иммунных реакций, выражающееся в нарушении взаимосвязи Т- и В-клеточных популяций лимфоцитов, разбалансировкой их кооперации при дефиците всей клеточной массы, появлении патологических клонов лимфоцитов и токсических иммунных комплексов и, как следствие этого, изменение в системе клеточного и гуморального иммунного ответа, выражающееся повышением уровня специфических иммунных комплексов, изменением скорости и активности антителопродукции, снижением реакции комплемента, развитием местного иммунопаралича. Глубина нарушений иммунной реактивности организма высоко коррелирует с клиническим проявлением заболевания и уровнем токсемии, что позволяет применить для диагностики иммунодефицита легко воспроизводимые, доступные и информативные экспресс-тесты, которые имеют значение не только в верификации иммунодефицитного состояния больных, но могут служить показателями эффективности лечебных мероприятий, определителями прогноза заболевания. Эндолимфатическое и лимфотропное применение одной терапевтической дозы роцефина и меропенама при экспериментальном перитоните позволяет создавать высокие и продолжительные (в течение 24–36 часов) концен- трации в крови, лимфе и периферических лимфатических узлах. Регионарное (лимфотропное) применение иммуномодуляторов способствует быстрому восстановлению адекватного иммунного местного ответа. Изучение клеточного состава перитонеальной жидкости, брюшины, околобрю-шинной клетчатки и регионарных лимфатических узлов (макрофаги, лимфоциты, тучные клетки, плазмоциты) может быть использовано для контроля за течением воспалительного процесса в брюшной полости, которое основано на определении наступления полной дегрануляции тучных клеток на фоне обилия клеток эритроидного ряда и уменьшения содержания нуклеиновых кислот в плазматических клетках. При этом в брюшине, околобрюшинной клетчатке и регионарных лимфоузлах нарушается соотношение Т-лимфоцитов, плазматических клеток и дендритных макрофагов.

В работе Шевхужева З. А. (2002) показано, что при тяжелом состоянии больного всасывание антибиотика при внутримышечном его введении резко замедляется ввиду нарушения процесса микроциркуляции. В связи с этим показан внутрисосудистый путь, традиционный – внутривенный и альтернативный – эндолимфатический, который имеет ряд серьезных преимуществ: быстрота и прямой путь доставки препарата к очагу воспаления, санация лимфатической системы, накопление и депонирование антибиотика в лимфоузлах. Эндолимфатическое введение антибиотиков при лечении больных холециститом позволяет достичь более высокого содержания препарата в желчи и тем самым добиться более эффективного лечения у этих больных. У больных с гнойно-воспалительными заболеваниями брюшной полости поражается клеточное и фагоцитарное звено иммунитета. Эндолимфатическое введение иммуномодуляторов (полиоксидония, т-активина) позволяет наиболее быстро нормализовать иммунологические показатели в организме. Эндолимфатическая терапия острого панкреатита сандостатином в сочетании с ингибиторами протеаз эффективна в том случае, если она начинается в максимально ранние сроки заболевания и продолжается до спадения клинических и лабораторных симптомов воспаления поджелудочной железы.

Изучая морфологические изменения в органах при перитоните в зависимости от способа лечения, Поминальная В. М. (2005) показала, что в эксперименте наиболее выраженные морфологические изменения, наряду с кишечником, отмечены в печени, легких и почках животных контрольной группы, которые нарастают к 7–10-м суткам; при экспериментальном перитоните применение пектинсодержащего энтеросорбента, а особенно сочетание его с гентамицином, приводит к наименьшим воспалительным процессам, а также слабо выраженным нарушениям кровообращения в кишечнике и в других изученных внутренних органах (легкие, печень, почки). Интенсивность воспали- тельной клеточной инфильтрации более выражена у больных со стандартной терапией, тогда как при применении пектинсодержащего энтеросорбента количество клеток в воспалительном инфильтрате значительно уменьшалось. При применении стандартной терапии лимфоплазмоцитарное соотношение в инфильтрате слизистой оболочки было от 1:6 до 1:8, тогда как при применении пектинсодержащего энтеросорбента это соотношение приближалось к нормальным величинам (1:4). Проанализировав данные морфологического и морфометрического исследований гастро-, энтеро- и колонобиоптатов 10 обследуемых больных, были получены результаты, подтверждающие наибольшую эффективность лечения с использованием сублимированного лечебно-профилактического продукта: при применении пектинсодержащего сорбента меняется характер воспаления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, на что указывает изменение клеточного состава инфильтрата: при применении пектинсодержащего энтеросорбента инфильтрат состоял преимущественно из лимфоцитов и плазмоцитов, в контрольной группе он был представлен плазмоцитами и сегментоядерными нейтрофильными лейкоцитами.

С. У. Джумабаев и соавт. (1992) провели экспериментальное изучение регионального лимфообращения в органах брюшной полости при остром перитоните с целью изучения возможностей лимфотропной терапии. Установлено, что при перитоните элиминация красителя синего Эванса замедляется в брыжейке тонкой кишки в 2,5 раза, в париетальной брюшине – в 4,1 раза. Поскольку препарат является лимфотропным, удлинение срока его исчезновения свидетельствует о замедлении лимфотока. Лимфотропная терапия (через корень брыжейки у 160 больных) улучшает микроциркуляцию, способствует более раннему восстановлению пассажа по желудочно-кишечному тракту, сокращает расход антибиотиков в 2–4 раза.

А. С. Ермолов, Т. А. Васина (1997) использовали различные методы эндолимфатического введения антибиотиков при хирургических воспалительных заболеваниях органов брюшной полости с целью выявления особенностей распределения антибиотиков и оценки эффективности комбинированного лечения. Исследования фармакокинетики низкомолекулярных антибиотиков, обладающих высокой тропностью к лимфоидной ткани: ампициллина (1000 мг), гентамицина (80 мг) и цефотаксима (500 мг) – производили после однократных эндолимфатических инфузий этих препаратов 168 больным с различными острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости и брюшины: 35 – при аппендикулярном инфильтрате, 67 – при воспалительном инфильтрате брюшной полости другой этиологии. У 66 больных перитонитом проведенные фармакокинетические исследования концентраций антибиотиков в сыворотке крови через определенные временные интервалы показали, что при эндолимфатическом введении всех выбранных нами препаратов максимальная концентрация антибиотиков создается через 30 минут после их введения. Спустя 3 часа концентрация препаратов снижалась, однако продолжительность пребывания в сыворотке всех изучаемых антибиотиков после эндолимфатического введения увеличивалась. Через 6 часов содержание препаратов в сыворотке еще значительно превышало таковое по сравнению с внутримышечными и внутривенными способами введения. Даже через сутки после однократного эндолимфатического поступления в организм препаратов сохраняются достаточно высокие концентрации перечисленных антибиотиков, а цефотаксим продолжал циркулировать в крови на протяжении 48 и 72 часов. Наблюдения авторов показали, что клинический эффект с воспалительными инфильтратами брюшной полости и перитонитом, достигается при 3–6-кратной инфузии антибиотика в лимфатическое русло. Проведения дальнейшей антибиотикотерапии обычно не требовалось.

Б. С. Брискин с соавт.(1998) отмечали, что лечение больных с гнойной инфекцией брюшной полости не может ограничиваться чисто хирургическими проблемами. Обязательными составляющими лечения этих больных считают хирургическую санацию брюшной полости с эффективным ее дренированием, детоксикацию, восстановление метаболических нарушений, антибактериальную терапию и иммунную коррекцию.

Гольбрайх В. А. (1998) детально рассмотрел вопросы эндолимфатической терапии больных с гнойно-воспалительными заболеваниями органов брюшной полости. Автор на основании большого количества наблюдений и проведенного тщательного анализа приходит однозначно к выводу, что при гнойно-воспалительных заболеваниях органов брюшной полости эндолимфатическое введение лекарственных препаратов необходимо начинать с первых часов пребывания в стационаре. Автор провел наиболее полное исследование состояния иммунной системы при перитоните и вследствие этого рекомендует по показаниям эндолимфатическую иммунокоррекцию препаратами тимуса.

В основе лечебного эффекта эндолимфатической инъекции лекарственных препаратов лежат три механизма действия: создание максимально длительных терапевтических концентраций лекарственных препаратов в биологических жидкостях, лимфатических узлах и в очаге воспаления, вследствие тропности антибиотиков к лимфатической системе, их способности вступать в контакт с лимфоцитами лимфоузлов; нормализация системы микроциркуляции на уровне циркуляции биологических жидкостей в микрососудах и интерстиции; иммуномодулирующий эффект, проявляющийся в прямом контакте иммуномодулятора с иммунокомпетентными клетками лимфоузла.

В пред- и послеоперационном периоде широко применяется и профилактическая эндолимфатическая терапия.

Содержание антибиотика в коже и подкожной клетчатке операционной раны через 1 час после эндолимфатического введения в 3 раза выше, чем при внутримышечном введении. Высокое его содержание сохраняется и через 12 часов после операции. Все это позволяет снизить частоту осложнений в пред- и послеоперационном периоде в 2,5 раза, значительно уменьшить тяжесть послеоперационных осложнений и сократить время пребывания больного в стационаре.

Заключение

Представленный анализ литературы свидетельствует о том, что несмотря на большое количество работ, посвященных воспалительным заболеваниям органов брюшной полости, результаты лечения их остаются неудовлетворительными. Это является стимулирующим фактором поиска новых методов и средств лечения данной патологии. Одним из таких методов является использование лимфатической системы для быстрого и массивного поступления лекарственных веществ непосредственно к очагу воспаления. Однако остается много неясных вопросов в выборе конкретных препаратов, их дозировках и сроках введения.