Лимфотропная терапия. Возможности и перспективы в клинической практике

Лимфатическая система играет важную роль в различных процессах жизнедеятельности организма, она «...является во многих отношениях решающей базой, на которой разыгрываются процессы обмена веществ, развертываются реакции организма на инфекцию, распространяются новообразования и другие патологические процессы» [23]. Основанием для такого суждения является тот факт, что лимфатическая система осуществляет барьерно-фильтрационную, транспортно-дренажную, гемопоэтическую и иммунологическую функции. Активно участвуя в обмене веществ в организме, лимфатическая система уносит из интерстициального пространства в венозное русло коллоидные растворы белков, эмульсии липидов и липопротеидов, воду, продукты распада клеток, бактерии и их токсины, протеолитические ферменты и гормоны, а также нормальные и патологические метаболиты [3, 34, 35,]. Изменения в лимфатической системе нарушают лимфоотток от органов-мишеней, что способствует созданию в тканях высоких концентраций токсинов, лизосомальных протеолитических ферментов, продуктов перекисного окисления липидов, дающих выраженный повреждающий эффект, который приводит к функциональной недостаточности этих органов [15, 21, 27]. Лимфатическая система реагирует одной из первых на воспалительных процесс любой локализации и этио- логии [7, 39, 49]. В лимфатическая узлах значительно снижается их транспортная функция вплоть до развития полного лимфо-стаза, а также изменяется цитологический состав лимфоидной ткани, снижается детоксикационная способность [5, 36, 46, 57]. Именно в лимфатическую систему в первую очередь всасываются продукты распада [2, 22, 31] и патогенная микрофлора. Проникая и распространяясь по лимфатическим путям, микроорганизмы снижают барьерную функцию лимфатических узлов и ведут к иммунодепрессии. В то же время микроорганизмы в лимфатических узлах при тяжелых процесса могут не только существовать, но и размножаться, в таких случаях лимфоузлы становятся очагами инфекции [15, 33, 47, 56].

Cтроение лимфатической системы

Лимфатическая система взрослого человека состоит из 600– 800 лимфатических узлов, на которые приходится приблизительно 1/100 массы тела [51]. Лимфа образуется в лимфатических капиллярах путем абсорбции из межклеточной жидкости и движется лишь в одном направлении – от «периферии» к центру. Она состоит из лимфоплазмы, близкой по составу к плазме крови, и лимфоцитов, присоединяющихся в лимфоузлах [50].

Элементы лимфатической системы: лимфатические капилляры, лимфатические сосуды, лимфатические узлы, лимфатические стволы, лимфатические протоки.

Лимфокапилляры имеют слепое начало в межклеточном пространстве «как пальцы у перчатки» и просвет, превышающий просвет венозных капилляров в 4–6 раз, что позволяет проникать в них крупным молекулам, инородным телам и микроорганизмам, не соответствующих размерам кровеносных капилляров. Лимфососуды образуются при слиянии лимфока-пилляров; имеют двустворчатые клапаны, которые обеспечивают центростремительное движение лимфы [50].

Как известно, имеются 3 относительно самостоятельные системы лимфососудов: внутриорганные лимфососуды, поверхностные внеорганные лимфососуды, глубокие внеорганные сосуды [50].

Лимфатические сосуды делятся на регионарные – между лимфоузлами отдельных анатомических областей, и коллекторные, являющиеся центральными стволами и протоками. По отношению к лимфатическому узлу лимфатические сосуды подразделяются на приносящие и выносящие. Лимфатические сосуды, несущие лимфу от регионарных лимфатических узлов, собираются в крупные лимфатические стволы, которые в конечном итоге образуют два главных лимфатических протока – грудной и правый [50]. Выделяют две большие группы лимфатических узлов; соматические (лимфатические узлы конечностей, головы, шеи) и висцеральные (лимфатические узлы грудной и брюшной полостей). Шейные лимфатические узлы относятся к группе смешанных, так как они принимают лимфу от органов движения и внутренних органов [54]. Выделяют 50 групп лимфатических узлов [62]. Размеры лимфатических узлов колеблются от 1,5×2,0 до 21×45 мм [53, 49]. Лимфатические узлы содержат гладкомышечные элементы, расположенные в капсуле, трабекулах и в области ворот, что позволяет лимфатическому узлу сокращаться и уменьшаться в размерах, двигать лимфу и активно перестраиваться в связи с особенностями функционирования в различных регионах и при различных воздействиях [34, 52].

В лимфатических узлах имеется ретикулярная строма, характерная для кроветворных органов. Ретикулярная ткань, генетически и функционально связанная с форменными элементами крови, существенно влияет на процессы пролиферации и дифференцировки клеток, на интенсивность гемопоэза [8, 11, 48].

Движение лимфы зависит от следующих факторов: постоянства перехода жидкости из плазмы крови в межтканевые пространства, а из последних – в лимфатические сосуды; физиологической активности органов и сократительной способности стенок лимфатических сосудов и лимфатических узлов, содержащие гладкомышечные элементы; сокращений поперечнополосатых мышц и всевозможных активных и пассивных движений тела и отдельных органов; отрицательное давление в крупных венах шеи, являющихся коллекторами для грудного лимфатического протока, колебания внутригрудного давления при дыхании; пульсации аорты и артерий[35].

Анатомия и физиология лимфатической системы, а также ее мгновенная реакция на патологический процесс любой локализации и этиологии, открывает широкие перспективы использования лимфотропной терапии в клинической практике.

Место лимфотропной терапии в современной медицине и обоснование ее применения

Среди парентеральных методов введения медикаментозных препаратов выделяют следующие: внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное. Все эти методы введения не позволяют достигать значимых терапевтических концентраций антибактериальных препаратов в лимфатической системе. Это связано с тем, что большинство антибиотиков, являясь кристаллоидами, проникают в лимфу вторично – из тканей, и этот процесс зависит как от концентрации антибиотиков в сыворотке крови, так и от проницаемости гистогематического барьера лимфоузлов [10, 12, 58, 63].

Чрезвычайно важным представляются поиск и разработка новых путей введения лекарственных веществ, обеспечивающих создание в лимфатическом регионе очага воспаления достаточных и стабильных терапевтических концентраций антибактериальных препаратов, а, следовательно, и в органе-мишени.

Основные положения клинической лимфологии, сформулированные Левиным Ю.М. (1986):

• 1.    Являясь одним из ключевых звеньев в системе гомеостаза и гуморального транспорта, лимфатическая система вовлекается во все патологические процессы, вне зависимости от их этиологии и патогенеза.

• 2.    Нарушения в лимфатической системе, неадекватность ее функций влияют на развитие и исход заболеваний.

• 3.    Коррекция нарушений, возникающих в лимфатической системе при различных заболеваниях, а также оптимизация ее неадекватных функций являются важным принципом лечебной медицины.

В настоящие время разработаны множество методов эндолимфатической терапии:

• –    лимфососудистое введение (осуществляется путем хирургического выделения лимфатического сосуда, его пункции и катетеризации);

• –    интранодулярное введение (осуществляется путем пункции лимфатического узла);

• –    лимфотропная терапия;

• –    экстракорпоральная лимфосорбция и реинфузия лимфы (способ очищения лимфы от токсических веществ путей пропускания ее через сорбционные фильтры с последующей реинфузией);

• –    искусственное лимфообращение (сочетание эндолимфатической инфузии лечебного и питательного раствора с выведением лимфы из дренированного грудного лимфатического протока);

• –    управляемое дренирование грудного протока.

Экспериментальные поиски и клинические наблюдения позволили использовать преимущественно 2 метода лимфогенной терапии: прямое эндолимфатическое введение лекарственных препаратов через катетеризированный периферический лимфатический сосуд и непрямое лекарственное насыщение лимфатической системы. Преимущество второго метода в том, что он малоинвазивен, не требует прямого оперативного вмешательства, особых хирургических навыков и доступен для выполнения врачами любых специальностей [61].

В основе метода регионарной лимфотропной терапии лежит тот факт, что введение лекарственных препаратов в определенную часть тела позволяет добиться насыщения только того региона лимфатической системы, который дренирует эту часть [32].

Наиболее эффективным и одновременно простым методом насыщения лимфатической системы медикаментами является регионарная лимфотропная терапия, обеспечивающая высокие и длительно сохраняющиеся концентрации в патологическом очаге и региональных лимфатических капиллярах и узлах лекарственных препаратов [6, 7, 9,10, 43].

Морфологическим обоснованием метода послужили сведения о том, что лимфатический дренаж тканей осуществляется, начиная из окружающего клетчатку перицеллюлярного пространства (эндоэкологического), и первым его этапом следует считать тканевую внесосудистую микроциркуляцию. Повышение всасывания лекарственных препаратов в лимфатическое русло при лимфотропной терапии основано на воздействии на транспортные процессы в микроциркуляторном русле [14, 32, 35, 38, 48]. Препарат, введенный подкожно, преимущественно попадает в лимфатическую систему благодаря дозированному местному венозному давлению тканей. Происходит перераспределение всасывания антибиотика в сторону лимфатических капилляров. Усиление потока интерстициальной жидкости и растворенного в ней лекарственного препарата к корням лимфатической системы приводит к попаданию последнего в лимфатические капилляры. Препарат, попав в лимфу, медленно продвигается по лимфатическим путям, частично сбрасываясь в кровь благодаря лимфовенозным анастомозам. Это объясняет тот факт, что концентрация препаратов в начале в центральной лимфе ниже при лимфотропном введении по сравнению с внутримышечным. Большая часть препарата задерживается и длительно удерживается по ходу лимфатических узлов [48, 49]. За счет более медленного сброса препарата в кровь происходит более длительное пополнение препаратом органов и тканей по сравнению с внутримышечным введением [9].

«Ток лимфы из интерстиция в лимфатические капилляры происходит как следствие повышения давления интерстициальной жидкости относительно давления внутри капилляров. Этот механизм усиливается циклическими сдавлениями и расширениями лимфатических капилляров в результате движений, совершаемых окружающими тканевыми структурами: пульсацией артерий, сокращениями скелетных мышц, перистальтикой внутренних органов. На уровне собирательных лимфатических сосудов, имеющих мышечную оболочку, ток лимфы обеспечивают сокращения стенки, обратному току препятствуют клапаны. Однако эти внутрисосудистые клапаны не препятствуют обратному току лимфы в интерстиций на уровне лимфатических капилляров. Schmid-Schonbein и Trzewik описали еще одну клапанную систему, локализующуюся в лимфатических капиллярах, и назвали ее первичной клапанной системой, тогда как классические внутрисосудистые клапаны получили название вторичной клапанной систем [63]. Первичные клапаны образуются в местах соединений эндотелиальных клеток «внахлест», когда одна эндотелиальная клетка соединяется с другой, несколько перекрывая ее. Одна створка такого клапана фиксируется к коллагеновым волокнам окружающего интерстиция, другая створка остается нефиксированной и может прогибаться в просвет лимфатического капилляра, если давление в нем ниже, чем давление окружающей интерстициальной жидкости. При этом межклеточное соединение открывается, образуя щель, что позволяет интерстициальной жидкости проникнуть в просвет лимфатического капилляра. Когда давление в капилляре превысит давление интерстициальной жидкости, соединение закрывается, препятствуя обратному току лимфы в интерстиций. Первичная клапанная система повреждается при различных патологических процессах в тканях, в частности при остром воспалении. Следствие такого повреждения является нарушения дренажной функции, усугубление отека и аккумуляция медиаторов воспаления в ткани» [33].

Клапанный аппарат лимфатических сосудов, развитый от истоков до устья лимфатической системы, препятствует ретроградному и латеральному движению лимфы по лимфатическим сосудам. Парез клапанов или повышение давления в лимфатических сосудах, местный лимфотромбоз (также возникающий при остром воспалении как защитная реакция противодействия лимфогенной диссеминации продуктов некробиоза и патогенных микроорганизмов из региона лимфатической системы с патологическим очагов) и некоторые другие причины могут привести к тому, что лимфа в одном и даже нескольких участках своего пути меняет направление своего движения, таким образом создавая ретроградный или латеральный ток [38].

При воздействии факторов, нарушающих транспорт лимфы (заболевания и патологические состояния собственно самой лимфатической системы, различные заболевания тканей и органов воспалительного, опухолевого и склеротического генеза, эндогенная интоксикация, хирургические вмешательства и т.д.), включаются компенсаторно-приспособительные механизмы, такие как усиление пропульсивной деятельности лим-фангионов, включение резервных путей, раскрытие коллатералей, увеличение емкости лимфатического русла, ретроградный ток лимфы [39].

Указанные механизмы дают представление о возможности использования обратного тока лимфы, возникающего при остром воспалении, в качестве основы для лекарственной лимфогенной терапии (как прямого, так и непрямого лекарственного насыщения лимфатической системы).

При лимфотропном введении лекарственный препарат поступает преимущественно в лимфатические капилляры, транспортирующие его в регионарные лимфатические узлы. Из них по лимфатическим стволам и коллекторам через устье грудного протока, по лимфовенозным интранодулярным анастомозам препарат также поступает в периферическую венозную систему и в дальнейшем накапливается в органах и тканях по тем же законам и принципам [9, 32].

Кроме того, регионарная лимфотропная терапия как метод усиления лимфатического дренажа позволяет удалять из тканей продукты метаболизма, некробиоза и ведет к усилению трофических и репаративных процессов, что особенно актуально при лечении воспалительных заболеваний [18, 48, 39, 44]. Лимфотропное введение антибиотиков купирует регионарный лимфаденит, что сопровождается улучшением оттока лимфы от очага воспаления и восстановлением микроциркуляции [1, 43]. Использование лидокаина совместно с препаратом (например, с антибиотиком) при лимфотропном введении как местного анестетика вызывает химическую денервацию симпатической нервной системы, приводит к лимфостимуляции, кроме того, снимает болевой синдром [32].

Таким образом, при лимфотропном введении препаратов последние поступают в органы и ткани как напрямую из самой лимфы, так и из крови (за счет медленного сбрасывания препарата из лимфы в кровь).

Лимфотропная терапия с успехом применяется при различных заболеваниях как острых, так и хронических, в том числе в онкологии.

Результаты клинических наблюдений подтвердили экспериментальные данные о том, что только региональное лимфотропное введение позволяет создать высокие концентрации лекарственных препаратов в лимфатической системе на путях оттока лимфы и в органах и тканях, располагающихся в данном регионе лимфатической системы [9].

Ряд авторов отмечает преимущество лимфологических методов введения лекарственных препаратов по сравнению с традиционными: более быстрое выздоровление и восстановление пациентов, уменьшение койко-дня, снижение количества осложнений, уменьшение побочных эффектов препаратов [13, 16, 28, 41].

Лимфотропная терапия применяется с успехом в хирургии [40, 55, 59], гинекологии [25, 45], стоматологии [42], пульмонологии [19], терапии [17], онкологии [32], флебологии [29], урологии [20, 26].

При лекарственной терапии местного назначения побочным эффектом является поступление препарата в здоровые органы и ткани. Разработаны методы лифотропной и «эпицентральной терапии по Юрьину», обеспечивающие значительное уменьшение такого поступления [37]. Юрьиным М.Л. выдвинуто предположение о существовании гуморальной связи между определенными участками кожи и внутренними органами, посредством воздействия на интерстициальный гуморальный транспорт и лимфатический дренаж тканей, используя поверхностные лимфатические пути. При этом значительно снижается суточная доза препарата и продолжительность курса лечения [34, 35, 39]. Механизм лимфотропной терапии опосредован через тканевой и лимфососудистый транспорт (ткань → лимфатическая система → орган – эпицентр накопления) или минует его (ткань → ткань → орган – эпицентр накопления.). Преимуществом является то, что при данном методе введения в особые зоны Юрьина препарат доставляется таргетно в орган-мишень [34, 35, 39].

Лимфотропная терапия имеет большие перспективы в современной медицине, в том числе при лечении многих тяжелых инфекционных, хронических, в том числе онкологических заболеваний.

Однако точно не изучены многие вопросы этой проблемы, что требует дальнейшего экспериментального и клинического изучения.