Логистическая регрессия для оценки связи воспалительных маркеров плазмы крови и развития астении при шизофрении

Астенический синдром (АС) представляет собой психопатологическое состояние, проявляющееся слабостью, повышенной утомляемостью, быстрой истощаемостью, плохой переносимостью физических, умственных и психических нагрузок, перепадами настроения [1, 2]. АС является самым распространенным транснозологическим синдромом, частота встречаемости которого в рамках различных заболеваний колеблется от 15% до 30% [3]. Астения сопровождает многие инфекционные (туберкулёз, грипп, COVID-19) [4, 5, 6] и соматические заболевания (хроническая сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких) [7, 8], а также выявляется при неврологических и психических расстройствах [9, 10], негативно влияя на клинический исход заболевания и существенно снижая качество жизни пациентов.

Сложность проблемы АС для общемедицинской практики связана, прежде всего, с разнообразием теоретических взглядов исследователей на систематику астенических расстройств, поли-морфностью клинических проявлений и особенностей течения, а также отсутствием четких диагностических критериев астении [3, 11, 12]. Недостаточно изученными и дискутабельными остаются патогенетические механизмы астенических расстройств. В литературе приводятся данные, подтверждающие связь АС с дисрегуляцией иммунной системы и вегетативной нервной системы, нейроэндокринными нарушениями, сосудистой дисфункцией, нарушением регуляции клеточно-молекулярного энергетического метаболизма [13, 14, 15, 16].

Вовлеченность воспалительных реакций в развитие астении отмечается многими исследователями. Так, в ряде работ зарубежных авторов со- общается о цитокиновом дисбалансе, характеризующемся повышением уровня как провоспали-тельных, так и противовоспалительных цитокинов (преимущественно ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α), а также о нарушении их соотношения, развитии острофазного ответа и избыточной активации (согласно некоторым данным ‒ дисрегуляции) клеточно-опосредованного иммунного ответа при АС [17, 18, 19]. Принимая во внимание то обстоятельство, что астения может развиваться при различных хронических заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы, ассоциированных с воспалением, можно предположить, что её развитие связано с изменением состояния иммунной системы ‒ снижением иммунозащитного функционирования.

Результатами собственных исследований показано, что развитие астении при шизофрении – хроническом заболевании, ассоциированном с повышенным уровнем различных маркеров воспаления [20], сопровождается изменением спектра этих маркеров. Основной особенностью совокупности этих показателей у пациентов с АС при шизофрении является низкая энзиматическая активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) на фоне высокого уровня других маркеров воспаления [21, 22]. ЛЭ ‒ сериновая протеаза азурофильных гранул нейтрофилов, которая секретируется во внеклеточное пространство при активации нейтрофилов и развитии воспаления [23]. Одна из функций ЛЭ заключается в увеличении проницаемости кровеносных сосудов, в том числе гематоэнцефалического барьера [24], а её протеолитическая активность регулируется ингибитором ‒ α1-протеиназным ингибитором (α1-ПИ), синтезирующимся в печени. Одновременно с этим α1-ПИ относится к белкам острой фазы воспаления, поскольку его индукторами являются провоспали-тельные цитокины [25]. Предположительно, наблюдаемое снижение активности ЛЭ может быть связано с функциональным истощением нейтрофилов и/или их трансмиграцией в мозг через нарушенный гематоэнцефалический барьер вследствие длительно текущего хронического воспаления, являющего важным патогенетическим звеном шизофрении.

Настоящая работа является продолжением этого исследования и посвящена разработке прогностической модели с целью вероятностной оценки развития АС при шизофрении по энзиматической активности ЛЭ и α1-ПИ с использованием бинарной логистической регрессии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Использование логистической регрессии для оценки связи активности лейкоцитарной эластазы и α1-протеиназного ингибитора плазмы крови и развития астении при шизофрении.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на основе базы данных, включающей клинико-психопатологические, социально-демографические и иммунологические показатели 95 пациентов (92 мужчины и 3 женщины) от 22 до 55 лет (средний возраст – 40,2±6,5 года) c приступообразно-прогредиентной (F20.x1) и непрерывной (параноидной) (F20.00) формами шизофрении, из которых у 61 пациента был диагностирован астенический симптомокомплекс. Клинико-психопатологические и социальнодемографические показатели включали следующие пункты: верифицированный диагноз по МКБ-10, длительность заболевания, психометрическая оценка по шкале позитивных и негативных симптомов PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) и по субъективной шкале оценки астении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory), а также пол и возраст пациентов. Иммунологические показатели включали результаты определения энзиматической активности ЛЭ (нмоль/мин·мл) и функциональной активности α1-ПИ (ИЕ/мл) в плазме крови по методам, подробно описанным нами ранее [21].

Статистическую обработку данных проводили с использованием программ R (R version 3.2.4) и STATA (version 12.1). Анализ базы данных состоял из следующих основных этапов: описательная статистика и корреляционный анализ взаимосвязи воспалительных маркеров с наличием (отсутствием) астенического симптомокомплекса у пациентов с шизофренией, построение математической модели бинарной логистической регрессии и проверка качества модели. Критический уровень статистической значимости был выбран при p<0,05.

Логистическая регрессия . Является разновидностью общей линейной модели, назначение которой состоит в анализе связи между несколькими независимыми переменными (в данном случае – энзиматической активности ЛЭ и функциональной активности α1-ПИ) и зависимой переменной (шизофрения без астении, шизофрения с астенией) [26, 27].

Модель бинарной логистической регрессии в данной работе использовали для двух целей: 1) оценки вероятности развития АС у пациентов с шизофренией; 2) оценки относительного вклада каждой из независимых переменных, в данном случае активности ЛЭ и α1-ПИ, в развитие АС при шизофрении.

Прогностическую эффективность модели оценивали при помощи следующих критериев: общая точность (accuracy), чувствительность (sensitivity), специфичность (specificity) и площадь под ROC-кривой (AUC ‒ area under curve).

Оптимальный порог отсечения (Optimal CutOff Value). ROC-анализ позволяет оценить такую важную в практическом отношении величину, как оптимальный порог отсечения. Порог отсечения – это величина, которая разделяет выборку на две категории исхода и на основании этого позволяет принимать решение о наличии того или иного состояния. Для определения оптимальной пороговой точки в данной работе использовали индекс У.Дж. Юдена (Youden's Index).

Отношение шансов . Для оценки количественного вклада каждой независимой переменной (ЛЭ и α1-ПИ) в развитие астенического синдрома при шизофрении использовали величину отношения шансов (ОШ), определяемую по формуле:

Г p ( у = i| x i + k ) И p^{( y} = i| x i ) ) _{= е}ьъ_

^ 1 - p (Y = 1| X; + k) J ^ 1 - p (Y = 1 | X; ) J где b – коэффициент при независимой переменной в модели логистической регрессии (ЛЭ и α1-ПИ), k ‒ величина изменения этих независимых переменных.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В таблице 1 приведены данные описательной статистики, результаты проверки нормальности распределений при помощи теста Шапиро‒Уилки и результаты сравнения активности воспалительных маркеров в группах пациентов с шизофренией без астении и с астенией при помощи параметрического теста Стьюдента.

Т а б л и ц а 1. Описательная статистика лабораторных показателей в группах пациентов с шизо- френией без астении и шизофренией с астенией

Показатель	ЛЭ, нмоль/ мин·мл	α1-ПИ, ИЕ/мл
Шизофрения без астении
Среднее	244,5	44,9
Стандартное отклонение	29,3	11,6
Минимум	153,4	28,7
Максимум	293,3	73,2
Число пациентов	34
Тест Шапиро‒Уилки, p-значение	0,055	0,71
Критерий Стьюдента, p-значение	р<0,05	0,14
Шизофрения с астенией
Среднее	195,8	47,4
Стандартное отклонение	31,49	11,0
Минимум	127,4	23,2
Максимум	254,8	69,0
Число пациентов, абс.	61

Как можно заключить из таблицы 1, гипотеза о нормальности распределений величин активности ЛЭ и α1-ПИ не отвергается. Критерий Стьюдента выявил, что средние значения в сравниваемых группах статистически значимо (p<0,05) различаются только для величины ЛЭ.

Были также оценены величины коэффициентов точечно-бисериальной корреляции между активностью изучаемых воспалительных маркеров и исходом, т.е. развитием или отсутствием у пациента АС. Установлено, что статистически значимым (р<0,05) оказался только коэффициент корреляции для ЛЭ (-0,62). Полученные результаты дают основание для построения математической модели бинарной логистической регрессии, предсказывающей развитие АС при шизофрении.

В таблице 2 приведены основные результаты анализа полученной регрессионной модели, предназначенной для определения вероятности развития астенического синдрома при шизофрении по иммунологическим показателям ЛЭ и α1-ПИ.

Т а б л и ц а 2. Результаты компьютерного анализа модели логистической регрессии

Показатель	Коэффициент	Стандартная ошибка	Z-статистика	p-величина
Константа	11,71	2,97	3,94	<0,05
ЛЭ	-0,057	0,012	-4,66	<0,05
α1-ПИ	0,027	1,06	0,28	0,29

Из таблицы 3 видно, что статистически значимым (р<0,05) является только регрессионный коэффициент при ЛЭ. Коэффициент при α1-ПИ статистически значимо не отличается от нулевого значения (р>0,05). Поскольку сравнение моделей с включением статистически незначимого предиктора α1-ПИ и без него, проведенное при помощи дисперсионного анализа, обнаружило отсутствие статистически значимых различий двух моделей логистической регрессии, то в качестве окончательной модели была выбрана модель с включением обоих предикторов:

P=1/(1+exp[-(11,71-0,057^ЛЭ+0,027^а1-ПИ)] (2) где Р – вероятность развития астении, exp ‒ основание натурального логарифма, 11,71 – регрессионная константа, 0,057 ‒ коэффициент при показателе ЛЭ, 0,027 – коэффициент при показателе α1-ПИ.

Полученную модель (2) необходимо было проверить на её адекватность наблюдаемым данным в целом. Адекватность конечной модели в общем случае оценивается величиной удвоенной разности логарифмов функций максимального правдоподобия для модели со всеми независимыми переменными (LL model) и модели без независимых переменных (LL null). Данная величина имеет распределение Хи-квадрат Пирсона и показывает уровень согласованности модели регрессии со всеми независимыми переменными (ЛЭ и α1-ПИ).

В таблице 3 приведены результаты проверки адекватности модели (2) данным. Показано, что удвоенная разность логарифма максимального правдоподобия между моделью с включением воспалительных маркеров (LL model) и моделью без них (LL null) составила 45,17, что соответствует достигнутому уровню статистической значимости критерия хи-квадрат с двумя степенями свободы при значении р<0,05. Это свидетельствует о том, что модель хорошо описывает наблюдаемые клинические данные.

Т а б л и ц а 3. Результаты компьютерного анализа проверки адекватности окончательной модели (2)

	LL null	LL model	LR chi2(2)	Pr>chi2
Модель (2)	-61,96	-39,38	45,17	<0,05

Таким образом, полученная математическая модель бинарной логистической регрессии (2), связывающая вероятность развития астении при шизофрении с такими маркерами воспаления, как активность ЛЭ и α1-ПИ, адекватно описывает наблюдаемые клинические данные и может быть использована для предсказания наличия у пациентов с шизофренией развития АС по уровню определяемых для конкретного пациента показателей активности ЛЭ и α1-ПИ.

Для оценки диагностической эффективности полученной модели логистической регрессии традиционно используется ROC-анализ, связывающий чувствительность и специфичность диагностического теста. Графическим представлением такой зависимости является ROC-кривая, где по оси Y откладывается чувствительность (Sensitivity), а по оси X – единица минус специфичность теста (1-Specificity). На рисунке 1 представлена ROC-кривая для логистической модели (2).

Р и с у н о к 1. ROC-кривая для полученной модели логистической регрессии

Количественной оценкой ROC-кривой является величина площади под кривой ‒ AUC (Area Under Curve), величина которой для полученной модели равна 0,89, что указывает на очень хорошее качество используемой модели.

В таблице 4 представлены результаты оценки эффективности модели бинарной логистической регрессии.

Т а б л и ц а 4. Результаты оценки эффективности модели бинарной логистической регрессии

Чувствительность	Специфичность	Правильная классификация	AUC
93,44%	76,47%	87,37%	0,89

В таблице 5 приведены значения пороговых точек отсечения для воспалительных маркеров по методу Юдена с 95% доверительными интервалами (95% ДИ).

Т а б л и ц а 5. Значения пороговых точек по методу Юдена с 95% доверительными интервалами

Показатель	Optimal_cutpoint	95% ДИ
ЛЭ	230	212÷244
α1-ПИ	39,2	37,3÷51,7

В таблице 6 приведены примеры значений отношения шансов в зависимости от изменения ЛЭ и α1-ПИ, подтверждающие, что шансы развития астении уменьшаются при повышении изменений ЛЭ, а для α1-ПИ – наоборот, увеличиваются.

Т а б л и ц а 6. Отношение шансов в зависимости от величин изменений ЛЭ и α1-ПИ

ОШ_α1-ПИ	ОШ_ЛЭ	Величина изменений показателя
1,027368	0,944594	1
1,055485	0,892258	2
1,084371	0,842822	3
1,114048	0,796124	4
1,144537	0,752014	5
1,309964	0,565525	10
1,716007	0,319819	20
2,247908	0,180866	30
2,94468	0,102284	40
3,857426	0,057844	50

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что изученные воспалительные показатели ‒ энзиматическая активность ЛЭ и функциональная активность α1-ПИ статистически значимо связаны с вероятностью развития астенического синдрома у пациентов с шизофренией и могут использоваться как объективные биологические маркеры этого состояния.

Разработанная математическая модель бинарной логистической регрессии с использованием показателей ЛЭ и α1-ПИ является высокоэффективной и может дополнять клиническое обследование пациентов, способствуя объективной диагностике астенического синдрома у пациентов с шизофренией и, следовательно, своевременной терапевтической коррекции и повышению качества жизни пациентов.