Маркеры миокардиального фиброза при коронарной патологии

Введение. Установлено, что при ИБС развивается ряд структурно-функциональных изменений в сердце, которые появляются по мере прогрессирования заболевания и совокупность которых обозначается как «ремоделирование сердца» [2, 4]. В основе процесса ишемического ремоделирования миокарда лежат три фундаментальных механизма: фиброз, гипертрофия и гибель кардиомиоцитов [1, 8].

Развитие острого инфаркта миокарда (ИМ) приводит к комплексным архитектурным изменениям как поврежденного, так и неповрежденного миокарда. Дилатация левого желудочка и истончение в месте инфаркта – наиболее значимые структурные изменения, которые повышают риск развития осложнений. Одним из ведущих механизмов в процессе заживления ИМ является повреждение и потеря экстрацеллюлярного матрикса, что играет ведущую роль в патогенезе ремоделирования миокарда ЛЖ. Матриксные металлопротеазы, которые присутствуют в миокарде и способны привести к деградации всех компонентов экстрацеллюлярного матрикса сердца, являются движущей силой ремоделирования миокардиального матрикса.

Тканевой ингибитор матриксной метал-лопротеазы-1 (ТИММП-1) – это протеин, являющийся естественным ингибитором ме-таллопротеаз. Он образует комплексы с ММП-1 и другими металлопротеазами, необратимо ингибируя их активность. А. Bayes-Genis и соавт. представили гистологические данные об экспрессии в разорванных и эро-зированных бляшках обнаруживаемого при беременности плазменного протеина А (РАРР-А), металлопротеиназы и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1). Такой экспрессии не отмечалось в стабильных бляшках [7]. Увеличение уровня альдостерона при остром инфаркте миокарда отмечено в работах Л.Т. Малой и соавт. [3]. Этот факт считался результатом активации ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы (РААС) и следствием стимуляции ангиотензином II надпочечникового синтеза альдостерона. Вместе с тем гибель части кардиомиоцитов в результате острого ИМ является пусковым фактором активации миокардиальной РААС, что ведет к избыточному образованию ангиотензина II и альдостерона [5].

Миокардиальное образование альдостерона и ангиотензина II после острого инфаркта миокарда стимулирует образование коллагена и фиброзной ткани в миокарде с дальнейшим изменением структуры и геометрических характеристик левого желудочка, приводя к нарастанию процессов постинфарктного ремоделирования [6].

Цель исследования. Изучение маркеров интерстициального миокардиального фиброза у пациентов с различной коронарной патологией.

Материалы и методы. В соответствии с целью и поставленными задачами проводилась серия открытых одномоментных сравнительных исследований. Из обследованных на первом этапе больных в дальнейшем были сформированы группы в соответствии с диагнозом. Обследовано 35 пациентов со стабильной стенокардией 2–3 ФК, 31 пациент с инфарктом миокарда левого желудочка и 36 пациентов с постинфарктным кардиосклерозом. Исследуемые группы были сопоставимы по полу и возрасту. Группу сравнения составили 42 практически здоровых человека, репрезентативных по полу и возрасту.

Концентрацию альдостерона плазмы определяли с использованием иммунофермент-ного анализа (ИФА) при помощи набора реактивов EIA-4128 фирмы DRG (Германия). Референтные величины – 40–310 пг/мл.

Концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 определялась иммунофермент-ным методом с помощью наборов фирмы DSL (США). Референтные величины – 81–284 нг/мл.

Измерение концентраций тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 производилось с помощью набора фирмы DSL (США). Референтные величины – 92– 116 нг/мл.

Обработка и анализ данных выполнялись на компьютере с использованием статистического программного пакета Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение. Полученные результаты наглядно представлены графиком на рис. 1. Как видно из представленных данных, у всех пациентов с коронарной патологией уровень ТИММП-1 в плазме крови имеет статистически значимо более высокие значения (р<0,05), чем в плазме практически здоровых лиц (контрольная группа). Наибольший уровень тканевого ингибитора ММП-1 наблюдается при остром инфаркте миокарда, причем концентрация ТИММП-1 в плазме при остром инфаркте миокарда статистически значимо более высокая, чем в плазме пациентов со стабильной стенокардией 2–3 ФК (р=0,0367). Не отмечено статистических различий в концентрации ТИММП-1 при остром инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе (р=0,053). По имеющимся данным, повышение концентрации ТИММП-1 в острую стадию инфаркта миокарда связано с тем, что толщина фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки в значительной степени зависит от активности матриксных металлопротеаз, поскольку эти ферменты способны расщеплять белки межклеточного матрикса.

Как видно из данных, представленных на рис. 2, у пациентов с хроническими формами ИБС концентрация ИПФР-1 имеет статистически значимо более низкие значения, чем в контрольной группе. Так, уровень ИПФР-1 статистически значимо ниже, чем в групп-пе контроля, у пациентов со стенокардией 2–3 ФК (р=0,0015) и с постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0066). Иная картина наблюдается в острую стадию инфаркта миокарда. Как видно из графика на рис. 2, в острую стадию инфаркта миокарда наблюдается значительное увеличение концентрации ИПФР-1, причем данное увеличение статистически значимо при сравнении со всеми группами: контрольной группой (р=0,003), группой с хроническими формами ИБС (р<0,0001).

Рис. 1. Уровень ТИММП-1 при коронарных заболеваниях.

* – различие статистически значимо в сравнении с контрольной группой (КГ), р<0,05; # – различие статистически значимо в сравнении с группой пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), р<0,05;

СтН – стенокардия напряжения; ПИКС – постинфарктный кардиосклероз

Рис. 2. Уровень ИПФР-1 при коронарных заболеваниях.

* – различие статистически значимо в сравнении с контрольной группой, р<0,05;

# – различие статистически значимо в сравнении с группой пациентов с ОИМ, р<0,05

Полученные результаты исследования концентрации альдостерона в плазме пациентов с коронарными заболеваниями наглядно представлены на рис. 3. Как можно видеть из графика, при коронарных заболеваниях наблюдается статистически значимо (р<0,0001) более высокая концентрация альдостерона в плазме крови, чем у лиц контрольной группы

(практически здоровые). Уровень альдостерона достигает наибольшего значения у пациентов с острым инфарктом миокарда, причем отмечается статистически значимое отличие от концентрации альдостерона в плазме крови пациентов со стенокардией напряжения 2–3 ФК (р=0,0002) и постинфарктным кардиосклерозом (р=0,0058).

ПИКС

ОИМ

СтН 2-3ФК

КГ

82,53\ 25,48

50       70       90       110      130      150      170

Альдостеpон, пг/мл

Рис. 3. Концентрация альдостерона при коронарных заболеваниях.

• * – различие статистически значимо в сравнении с контрольной группой, р<0,05;

• # – различие статистически значимо в сравнении с группой пациентов с ОИМ, р<0,05

Таким образом, при коронарных заболеваниях наблюдается статистически значимое увеличение концентрации в плазме крови альдостерона и тканевого ингибитора мат-риксной металлопротеазы-1 по сравнению с практически здоровыми лицами (р<0,05).

Уровень ТИММП-1 у пациентов в острую стадию ИМ составил 418,19±103,77 нг/мл и был статистически значимо выше, чем у практически здоровых лиц – 103,44±7,06 нг/мл (р<0,0001). Уровень ТИММП-1 у пациентов с ОИМ через 2,5–3,0 нед. на фоне проводимой терапии составил 366,70±93,34 нг/мл, причем снижение ТИММП-1, по сравнению с исходным значением в острую стадию, имело статистическую значимость (р=0,046).

Концентрация ИПФР-1 у пациентов с инфарктом миокарда в острую стадию соста- вила 172,81±20,02 нг/мл, через 2,5–3 нед. на фоне проводимой терапии концентрация ИПФР-1 достигала 161,20±22,19 нг/мл. Таким образом, у пациентов с инфарктом миокарда, находящихся на стационарном лечении, отмечается снижение концентрации ИПФР-1 на 6,7 %. Несмотря на то что данное снижение было статистически не значимо (р=0,055), динамика уровня ИПФР-1, по сравнению с исходным значением в острую стадию, имела достаточно выраженную тенденцию к уменьшению.

У пациентов с инфарктом миокарда, находящихся на стационарном лечении, на протяжении 2,5–3 нед. отмечается статистически значимое (р=0,003) снижение концентрации альдостерона в плазме крови на 15,1 % – с 165,12±32,67 до 140,24±22,78 пг/мл.

Выводы:

• 1.    В крови пациентов с ишемической болезнью сердца отмечается увеличение концентрации тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-1, альдостерона, которые способствуют появлению и нарастанию дисбаланса между синтезом и распадом коллагена в экстрацеллюлярном матриксе, что приводит к увеличению содержания коллагена в сердце. У пациентов с хроническими формами ишемической болезни сердца отмечается более низкая концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 по сравнению с больными артериальной гипертензией и практически здоровыми лицами.

• 2.    В острую стадию инфаркта миокарда отмечается значительное увеличение концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 и альдостерона. На фоне проводимой терапии наблюдается снижение концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 и статистически значимое снижение концентрации альдостерона.

  / Ю. И. Бузиашвили [и др.] // Кардиология. – 2002. – № 10. – С. 88–94.

• 2.    Мазур Е. С. Особенности постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца у больных артериальной гипертензией / Е. С. Мазур, В. В. Мазур, Ч. Б. Пун // Кардиология. – 2004. – № 7. – С. 53–56.

• 3.    Малая Л. Т. Хроническая сердечная недостаточность: достижения, проблемы, перспективы / Л. Т. Малая, Ю. Г. Горб. – М. : Торсинг, 2002. – 768 с.

• 4.    Особенности ремоделирования и состояния диастолической функции левого желудочка у больных с кардиоренальной патологией и хронической почечной недостаточностью / М. М. Дударь [и др.] // Российский кардиологический журн. – 2006. – № 3. – С. 26–30.

• 5.    Benjamin I. J. Matrix metalloproteinases: from biology to therapeutic strategies in cardiovascular disease / I. J. Benjamin // J. Invest. Med. – 2001. – Vol. 49. – P. 381–397.

• 6.    Delcayre C. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone / C. Delcayre, B. Swynghedauw // J. Mol. Cell. Cardiology. – 2002. – Vol. 34. – P. 1577–1584.

• 7.    Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes / A. Bayes-Genis [et al.] // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1022–1029.

• 8.    Regula K. M. Apoptosis of ventricular myocytes: a means to an end / K. M. Regula, L. A. Kir-shenbaum // J. of Molecular and Cellular Cardiology. – 2005. – Vol. 38. – P. 3–13.

MARKERS OF MYOCARDIAL FIBROSISIN CORONARY ARTERY DISEASE

V.A. Razin1, R.H. Gimaev1, E.V. Chernysheva2, G.H. Kayumova2, A.N. Sapozhnikov1

1Ulyanovsk State University, 2Central Clinical medical unit, Ulyanovsk