Массивное опухолевое поражение («tumor burden») при лимфоме Ходжкина как фактор прогноза заболевания у лиц молодого возраста

С помощью современных программ химиотерапии возможно полное излечение около 70 % пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ), в остальных случаях требуются эскалированные режимы лекарственной терапии. Для идентификации этой группы больных применяется анализ различных предиктивных факторов [2]. Известно множество клинических и лабораторных параметров, используемых при стадировании ЛХ, которые обладают независимым прогностическим значением и так или иначе связаны с опухолевой массой [1, 2, 26]. К ним относятся такие факторы, как клиническая стадия, число зон поражения, медиастинально-торакальный индекс (МТИ), а также некоторые показатели крови (лактатдегидрогеназа, β2-микроглобулин, альбумин, гемоглобин, лейкоциты, СОЭ), все они являются ничем иным, как суррогатными индикаторами опухолевого поражения. При многих злокачественных заболеваниях, в том числе и при ЛХ, при создании прогностических моделей массивная опухолевая «нагрузка» является наиболее важной составляющей, непосредственно оказывающей влияние на выживаемость пациентов (табл. 1).

В известный Международный прогностический индекс (IPS –International Prognostic Score) [13], созданный с использованием статистического материала, основанного на сведениях о 1618 больных, были включены 7 факторов, имеющих самостоятельное прогностическое значение: содержание альбумина в сыворотке крови (40 г/л и меньше), уровень гемоглобина (105 г/л и меньше), мужской пол, возраст (45 лет и младше), IV стадия заболевания соответственно классификации Ann Arbor, уровень лейкоцитов (15×109/л и выше), лимфоцитов (8 % и меньше).

Таблица 1

Исследовательская группа	Прогностические факторы
Благоприятные стадии
H7, H8 [20]	Более 4 зон поражения; СОЭ>50 мл/ч или В-симптомы и СОЭ>30 мл/ч; МТИ≥0,35; поддиафрагмальное поражение
UK FDG-PET [15]	В-симптомы; поддиафрагмальное поражение; МТИ≥0,33
GHSG (HD7, HD10, HD11) [3]	МТИ≥0,33; массивное поражение селезенки; Е-поражение; СОЭ>50 мл/ч или В-симптомы и СОЭ>30 мл/ч; более 3 зон поражения
SWOG (9133) [10]	В-симптомы; МТИ≥1/3; поддиафрагмальное поражение
NCI-C [19]	В-симптомы; смешанноклеточный гистотип или вариант лимфоцитарного преобладания; возраст старше 40 лет; СОЭ>50 мл/ч; более 4 зон поражения
G1, G5 [14]	В-симптомы; МТИ≥1/3; размер конгломерата более 10 см; 2 или более экстранодальных поражений
GHSG [4]	В-симптомы; «bulky» disease; 4 и более зон поражения; возраст 50 лет и старше; СОЭ>50 мл/ч; LD; Е-поражение
Распространенные стадии
EORTC (H34) [22]	III/IV стадии заболевания
BNLI Stanford V [28]	IB, IIB, IIIA, IV; IA или IIA (с МТИ≥0,33 или вовлечение 2 и более экстранодальных очагов)
Манчестер [21]	I/II стадии (с В-симптомами или «bulky» disease); III, IV стадии
GHSG (HD6, HD9, HD12, HD15) [14, 23]	IIB (с «bulky» disease, массивным вовлечением селезенки или Е-поражением); PS IIIA S; PS IIIA N (c «bulky» disease, Е-поражением или ускоренной СОЭ); CS IIIA с «bulky» disease, массивным вовлечением селезенки или Е-поражением, ускоренной СОЭ или вовлечением 3 и более лимфатических зон); IIIB/IV
MAMA [27]	IB, IIA (c «bulky» disease), IIB, III, IV стадии
GELA (H89) [7–9]	IIIB, IV стадии
Stanford V [5]	I-IIA/B с массивным медиастинальным поражением
ECOG-2496 CALGB-59905 SWOG-E2496 Stanford GHSG [4]	III или IV стадии заболевания

Пðîгнîñтичåñêи нåблàгîпðиятныå фàêтîðы, иñпîльзóåмыå пðи îпðåдåлåнии тàêтиêи лåчåния лîêàлизîвàнныõ и ðàñпðîñтðàнåнныõ фîðм ЛÕ

В исследованиях, проведенных за последние 10 лет, доказано, что интеграция в прогностические модели показателя общей суммы опухолевой массы (бремени, нагрузки, burden) заметно изменяет прогнозный вклад клинических и лабораторных параметров в регрессионных анализах, уменьшая при этом их предсказательное значение в десятки раз [16, 24]. Последствием активности опухолевого компонента с продукцией цито- и хемокинов является возникновение местных и системных реакций с появлением миелосупрессии и снижением функциональных способностей печени (гепатодепрессии). При большой опухолевой массе параметры клеточной активности увеличиваются, что усугубляет изменения клинических и лабораторных показателей [25].

В литературе также обсуждается вопрос об обратной корреляционной связи между опухолевым поражением и возрастом пациента, объясняя это разнохарактерной иммунологической реактивностью клеток у пациентов различного возраста и, таким образом, уменьшением воспалительного компонента у пожилых больных [11, 18, 25].

Представляется интересным оценить составляющие массивного опухолевого поражения при лимфоме Ходжкина у лиц молодого возраста и проанализировать их прогностическое значение.

Материал и методы

В исследование были включены сведения о 87 пациентах в возрасте от 19 до 29 лет, средний возраст – 24 ± 4 года. Мужчин – 34 (39,1 %), женщин – 53 (60,9 %), соотношение по полу 1:1,6 (табл. 2). Распределение по стадиям было практически одинаковым: у 47 (54 %) пациентов диагностированы локализованные формы заболевания (I–II стадии заболевания), у 40 (46 %) больных – генерализованное заболевание (III–IV стадии ЛХ). Экстранодальное поражение выявлено в 37 (42,5 %) случаях. Более половины больных – 47 (54 %) – имели В-стадию злокачественного процесса. У большинства пациентов – 76 (87,4 %) – гистологическое заключение звучало как нодулярный склероз, у 2 (2,3 %) больных выявлено лимфоидное преобладание, у 5 (5,7 %) – смешанноклеточный вариант, у 4 (4,6 %) морфологический тип не диагностирован.

Таблица 2

Инициальные характеристики больных с ЛХ

Характеристика	Количество больных
Пол
муж	34 (39,1 %)
жен	53 (60,9 %)
Стадия
I	2 (2,3 %)
II	38 (43,7 %)
III	14 (16,1 %)
IV	33 (37,9 %)
Экстранодальное поражение
Есть	37 (42,5 %)
Нет	38 (43,7 %)
Нет данных	12 (13,8 %)
В-симптомы
Есть (В)	47 (54 %)
Нет (А)	40 (46 %)
Морфологический вариант ЛХ
лимфоидное преобладание	2 (2,3 %)
нодулярный склероз	76 (87,4 %)
смешанно-клеточный вариант	5 (5,7 %)
лимфоидное истощение	-
нет данных	4 (4,6 %)

В настоящем исследовании проведен ROC анализ (Receiver Operator Characteristic – операционная характеристика приемника) диагностической эффективности методов исследования с использованием статистического пакета программ для биомедицинских наук «Medcalc», version 12.2.1.0 [29]. Характеристическая кривая ROC показывала чувствительность и специфичность метода для данного порога «нормальности», при этом помогая выявить критические параметры, превышение которых значимо ухудшало прогноз заболевания. Кроме того, была рассчитана площадь под ROC кривыми (AUC – Area Under Curve).

Значения AUC, приближающиеся к единице, указывали на высокую диагностическую значимость определяемых параметров, значения, располагающиеся ближе к графику y=x (приближались к уровню 0,5), имели меньшую предсказательную способность. Критические точки параметров определялись умножением максимальных уровней чувствительности (доля истинно положительных примеров) и специфичности (доля истинно отрицательных случаев). Показатели чувствительности и специфичности были рассчитаны по общепринятым формулам с использованием ROC анализа. Оценке подверглись показатели МТИ, максимального размера конгломерата лимфатических узлов (периферическая лимфаденопатия) и число пораженных зон.

В работе также использован корреляционнорегрессионный анализ, с помощью которого определены тип функции зависимости фактора и результативного признака (выживаемости), в том числе выделение лучшей модели, и оценка неизвестных параметров уравнения регрессии. Для построения корреляционных полей, графического изображения и вычисления выживаемости использовалась программа STATISTICA, version 6.0. Выживаемость анализировалась по методу Каплана–Мейера, при этом рассчитаны показатели безрецидивной выживаемости (DFS – disease-free survival). С помощью log-rank теста и непараметрических критериев проводилась оценка значимости различий частот изучаемого признака в нескольких независимых группах; различия считались статистически достоверными при значении р≤0,05.

Результаты исследования

Сведения о медиастинально-торакальном индексе были документированы лишь у 33 (38 %) пациентов. Его значения варьировали от 0,20 до 0,57 (средний размер – 0,32 ± 0,09). У 17 (51,5 %) пациентов МТИ составил менее 0,33, у 16 (48,5 %) – более 0,34, при этом у 4 (12 %) больных этот показатель превышал 0,5. При 50 % доверительном интервале (CI – confidence interval) верхняя граница была равна 0,41, нижняя – 0,3 (рис. 1). У 74 пациентов в истории болезни были представлены сведения об опухолевом конгломерате, максимальные размеры которого варьировали от 10 до 98 мм (среднее значение – 50 ± 31 мм). При 50 % CI верхняя граница оказалась равной 61 мм, нижняя – 30 мм (рис. 2). Данные о числе вовлеченных зон поражения имелись у 83 пациентов, среднее значение которого оказалось равным 6 (диапазон от 1 до 14). Интерквартильный размах (верхняя граница – 8, нижняя – 4) составил 4 (рис. 3). Согласно проведенному ROC-анализу, критическими (пороговыми) параметрами, значительно ухудшающими прогноз заболевания, оказались значения МТИ более 0,33, размер конгломерата более 46 мм и число зон поражения более 5 (табл. 3).

При построении линейной регрессионной модели для анализа МТИ получены следующие

Таблица 3

Пîêàзàтåли ROC àнàлизà пðи îцåнêå пðîгнîзà ñîñтàвляющиõ «tumor burden»

Показатели	МТИ	Периферическая лимфаденопатия	Число зон поражения
Критическое значение	Более 0,33	Более 46 мм	Более 5
Чувствительность	0,667	0,562	0,65
Специфичность	0,5	0,603	0,54
AUROC	0,583	0,583	0,595
95 % CI	0,390–0,760	0,463–0,697	0,481–0,701
p	0,4785	0,2476	0,1335

Рис. 1. Среднее значение и количественные границы МТИ. Примечание: ось y – значение МТИ

Рис. 2. Среднее значение и количественные границы размера конгломерата. Примечание: ось y – размер конгломерата (мм)

Рис. 3. Среднее значение и количественные границы числа зон поражения. Примечание: ось y – число зон поражения

Прогнозные знамения

Рис. 4. Корреляционное поле и линия регрессии с 95% CI для линейной модели. Примечание: ось x – прогнозные значения, ось y – наблюдаемые значения

параметры уравнения: R – теоретическое корреляционное отношение – 0,77539528, R2 – коэффициент детерминации – 0,6012374, Adjusted R2 – скорректированный коэффициент детерминации – 0,58837455, F – расчетное значение критерия Фишера – 46,741, p – уровень значимости – < 0,00000, Std. Error of estimate – стандартная ошибка уравнения – 0,32561. Уравнение линейной регрессии представлено в следующем виде:

ӯ = –0,928971+4,008252x.

В нашем примере теоретическое значение критерия Фишера равно 4,17, т.е. Fфакт>Fтеорет, что подтверждает значимость уравнения в целом. Графическое изображение линии регрессии представлено на рис. 4.

Те же шаги были предприняты для построения регрессионной модели нелинейного типа (степенной и экспоненциальной). Уравнения степенной и экспоненциальной функций выглядят следующим образом:

ӯ =4,892328х^2,264521;

ӯ =exp(-2,71510+5,37910x).

Графические изображения корреляционных полей с кривыми степенной и экспоненциаль-

Рис. 5. Корреляционное поле с наложением линии степенной регрессии. Примечание: ось x – значения признака-фактора (МТИ), ось y – значения результативного признака

Рис. 6. Корреляционное поле и кривая экспоненциальной регрессионной модели. Примечание: ось x – значения признака-фактора (МТИ), ось y – значения результативного признака

ной регрессионных моделей представлены на рис. 5, 6.

При выборе лучшей модели использовались значения коэффициента детерминации и/или остаточной дисперсии. В итоге финальная таблица уравнений и показателей выглядит следующим образом (табл. 4).

Согласно табл. 4 лучшей регрессионной моделью можно считать линейную, т.к. именно ей соответствует максимальное значение коэффициента детерминации R2 (η2), остаточная же дисперсия (σ2ост) минимальна. Уравнение по F-критерию Фишера и коэффициент детерминации статистически значимы: Fфакт(46,74)>Fтеорет(4,17). При построении линейных и нелинейных регрессионных моделей для составляющих «периферическая лимфаденопатия» и «число зон поражения» значимого воздействия на прогноз не выявлено (p=0,9237 и p=0,3385 соответственно). Влияние показателя МТИ оказалось существенным и на отдаленные результаты (рис. 7). Безрецидивная выживаемость в группе пациентов с МТИ менее 0,33 составила 100 %, в группе с МТИ более 0,34 – 41 % (log-rank test – 0,04649).

Обсуждение

Впервые в 90-х гг. прошлого столетия L. Specht et al. для оценки прогноза лимфомы Ходжкина предложили использовать объем опухолевой массы [24, 25]. Однако их метод обладал определенной долей субъективизма, так как опирался на данные физикального осмотра (оценка периферических лимфатических узлов), рентгенографии (оценка внутригрудных лимфатических узлов) и нижней непрямой лимфографии (оценка забрюшинных лимфатических узлов). Но несмотря на субъективизм и сложность вычислений, авторы доказали, что даже приблизительные значения объема поражения при инкорпорации в прогностические модели существенно меняют относительные риски показателей. Второй вывод, который был ими сделан, – большинство факторов прогноза коррелирует с опухолевой массой. Кроме того, концентрация

Таблица 4

Финàльнàя тàблицà óðàвнåниé и пîêàзàтåлåé MÒИ

Модель	Уравнение	R2(η2)	σ2 ост
Линейная	ӯ =-0,928971+4,008252x	60,12%	3,286767
Степенная	ӯ =4,892328х2,264521	52,9%	3,87943
Экспоненциальная	ӯ =exp(-2,71510+5,37910x)	47,6%	4,31784

Рис. 7. Показатели безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах. Примечание: сплошная линия – безрецидивная выживаемость больных с МТИ менее 0,33: n=20, 20 – живы, 5-летняя DFS – 0,9996; пунктирная линия – безрецидивная выживаемость больных с МТИ более 0,34: n=13, 10 – живы, 5-летняя DFS – 0,4132, Log-rank test – 0,04649

опухолевых клеток в очаге поражения давала полную информацию о «саркоматозном насыщении» организма и являлась более объективным прогностическим фактором, чем опухолевая масса, так как позволяла убрать из подсчетов реактивный компонент. Сегодня это принципиальный момент, так как уже доказано, что ЛХ – единственное заболевание, в котором компонент злокачественных клеток составляет всего 1–2 % от всей опухолевой массы и очень редко превышает 20–30 % [6, 12, 18].

Данные исследования, к сожалению, были забыты на 20 лет, и лишь в 2001 г. вновь подтверждено преимущественное влияние на прогноз именно опухолевой массы. С помощью КТ общий объем опухоли вычислялся как сумма объемов всех поражений [12], отнесенная к площади поверхности пациента. Так называемая относительная опухолевая масса признана показателем, имеющим наибольшую предсказательную силу во всех прогностических моделях.

В исследованиях, включающих сведения о детях с лимфомой Ходкжина, значимое влияние на прогноз заболевания оказывали не только медиастинально-торакальный индекс, но и такие факторы, как размер конгломерата в наибольшем изменении и число вовлеченных зон поражения [1, 17]. В настоящей работе, выполненной с использованием данных о лицах молодого возраста, составляющие «периферическая лимфаденопатия» и «число зон поражения» имели меньшее влияние на отдаленные результаты, что косвенно доказывает утверждение о больших реактивных возможностях у детей с преобладанием воспалительного компонента над опухолевым [18].

Перспективным направлением определения «саркоматозного насыщения» организма, проведения дифференциальной диагностики воспалительного и опухолевого компонентов является использование методов изотопной диагностики, дающее полную информацию об анатомическом и функциональном распространении злокачественного процесса. Вычисление размера опухоли, несомненно, поможет в стратификации пациентов на группы риска и определении необходимого объема лечебной программы.

Таким образом, доказано существенное влияние на прогноз заболевания лимфомой Ходжкина у лиц молодого возраста медиастинально-торакального индекса. Такие факторы, как «периферическая лимфаденопатия» и «число зон поражения», имели меньшее предсказательное значение, они являются ничем иным, как показателями массивности опухолевого поражения, которые требуют дальнейшего изучения.