Математические модели эритемы

Кожа является самым большим органом человека. Участвует во многих процессах, происходящих в организме. Как и все органы тела, она подвержена различным заболеванием. По степени тяжести недуги встречаются самые разные: от легких само излечивающих заболеваний, до меланомы – агрессивного злокачественного заболевания. На появление и развитие болезней влияет множество факторов как внутренних, так и внешних. Внешние причины вызываются проникновением в кожу бактерий, вирусов, насекомых, различных форм микробиоты под общим названием – паразиты. Такое воздействие вызывает нарушение внутренних функций, приводящее к возникновению воспалительных процессов.

Значительная часть заболеваний не требует сложных методов лечения. Иммунная система при поддержке лекарственными препаратами может справиться с заболеванием достаточно быстро. Программа лечения основывается на усредненных статистических показателях результатов клинической практики лечения больных, как по исходным данным пациентов, так и по спектру допустимых методов лечения [8]. Продолжительность лечения или ремиссии, расход препаратов и распределение пациентов по тяжести заболевания при первом обращении к специалистам – эти показатели, как правило, являются фрагментарными. Математическая модель заболевания, позволяющая оценить скорость его распространения, эффективность лекарственных препаратов, продолжительность лечения позволяет специалистам [3, 7] определить точки принятия решения

Поражения кожи паразитами. Бактерии, вирусы, насекомые, поселившись в эпидермисе, начинают размножаться и по мере накопления начинают перемещаться вдоль поверхности кожи с поражением верхних слоев эпидермиса, или проникать в нижние слои кожи. При заражении клеток эпидермиса вирусами нарушается нормальный процесс дифференцировки клеток базального слоя. Это приводит к экспансии инфицированных вирусом клеток. Бактерии проникают сначала в потовые железы, а затем в окружающую жировую клетчатку. При наличии трофического ресурса происходит их размножение с последующим проникновением на непораженные участки кожи. В рассмотренных случаях поражения кожи инородными организмами очаг изначально локального поражения может увеличиться в поперечных размерах до нескольких сантиметров. При некоторых заболевания в окрестности «материнского» пораженного участка могут возникать «дочерние» небольшие пораженные участки кожи. Инкубационный период заболевания может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев. Примером заболеваний, вызываемых и насекомыми, и вирусами относятся разные формы эритемы [4, 5, 6, 9, 11, 14].

Источником заболевания эритемой Дарье считаются некоторые виды нематод, которые могут случайно проникнуть в организм. Личинки внедряются в кожу, передвигаются в ней, стремясь не оставаться в коже, а внедриться в кровеносные сосуды и попасть в кровоток. Типичное поражение кожи наблюдается преимущественно в миграционной стадии. Первоначально сплошная эритема (пятно) правильной круглой или овальной формы регрессирует от центра к периферии и превращается в узкое кольцо диаметром несколько сантиметров [5, 14].

Многоформная эритема вызывается вирусной инфекцией. Она характеризуется внезапным появлением симметричных фиксированных красных узелков, часть которых постепенно превращается в узелковые мишеневидные элементы. Начальные мишеневидные элементы часто имеют центральную темную и красную наружную зоны, но могут развиваться в три зоны изменения цвета. При иммунном ответе организма на появление вирусов происходит уничтожение части эпидермиса [4, 6, 9].

Локальная математическая модель. Популяцию живых организмов образуют отдельные особи. Особи популяции рас- тут, размножаются, гибнут и мигрируют [13]. Полной изоляции особей нет, любой организм какое-то время живет в составе популяции, состоящей из особей одного и того же вида. Скорость рождения и скорость гибели при конкретных физиологических характеристиках особей зависят, прежде всего, от наличия в достаточном количестве трофического ресурса. Если трофического ресурса недостаточно, то численность популяции может уменьшиться за счет тех особей, которым ресурса достается меньше. Если гибель особей вызвана внешними факторами, не связанными с трофическим ресурсом, то этот фактор учитывается как внешнее воздействие.

В работе под популяцией понимаются сообщества бактерий, насекомых, вирусов, поселившиеся на коже организма млекопитающих. Рост популяций происходит за счет питания, которое вырабатывается организмом. К внешним факторам, влияющих на популяции, относятся иммунный ответ и внешнее вмешательство в виде принудительного уничтожения особей популяции различными методами лечения.

Рост численности популяции происходит на ограниченном трофическом ресурсе, на ограниченных территориях. То есть при достижении некоторого размера рост численности популяции прекращается, ее численность стабилизируется. Это учитывается в логистической модели [13]

где N - численность популяции, параметр ц - удельная скорость роста, K -емкость среды (максимальная численность популяции, которая может существовать в среде ее обитания). Введение безразмерной функции u = N / K позволяет в дальнейшем рассматривать численность популяции в долях от емкости среды.

Параметр ц зависит от вида организмов, поражающих кожу. Так, например, полное развитие локального очага эрите-

- Ц^N ( 1 - N / K ) ,

мы Дарье может произойти за 3-5 дней [5], а многоформной эритемы за 5-7 дней [4, 6]. Для модели (1) это соответствует значениям ц е (0.5,2) 1/день.

Иммунная система через каскад реакций направляет лимфоциты-киллеры на уничтожение паразитов. Вместе с этим после постановки диагноза больному назначается лечение (как правило, химиотерапия), направленное на уничтожение паразитов. Эти факторы в модели роста численности популяции (1) учитываются вве- дением лимфоцитов (L) и препаратов, уничтожающих паразитов [1, 2]:

du dt

= ц и ( 1 - и ) - в Lu — / Drug ( t ) u ,

— = a (L_o - L ) - в Lu , dt        0          ²

где L_o - количество лимфоцитов, осуществляющих иммунный надзор, L - текущее количество лимфоцитов, Drug ( t ) -количество лекарственных препаратов, параметр в характеризует скорость уничтожения паразитов лимфоцитами, Д -скорость гибели лимфоцитов, / - интенсивность лекарственных препаратов, а -скорость восстановления лимфоцитов.

В модели (2) предполагается, что иммунная система мгновенно реагирует на появление паразитов, а лекарственные препараты вводятся спустя некоторое время после внедрения паразитов (после постановки диагноза):

Drug(t) = Drug0, если t g[ t, t2 ], и Drug (t) = 0, если t ^( tx, t2), где t - момент времени начала лечения, а t2 - окончания.

При постоянном введении препаратов (в (2) Drug = const) в стационарной точке u = 0, L = L 0

системы уравнений (1) собственными значениями матрицы Якоби будут

Д = 1 -1 (в Lo + /Drug ), Д = -а .

ц

При выполнении неравенства

Ц < в1 Lo + /Drug эта стационарная точка будет устойчивой. То есть популяция паразитов будет уничтожена, если скорость ее уничтожения лимфоцитами и препаратами больше, чем скорость ее размножения.

При Drug = 0 стационарные точки системы уравнений (2) при выполнении неравенства вLo < ц находятся из системы уравнений u = 1 - ^L,

Ц

в в^

а ц

-

L + L о

= 0.

При L = 0 левая часть второго уравнения принимает положительное значение, а в при выполнении неравенства 1 > — Lo в Ц точке L = Lo принимает отрицательное значение. Поэтому второе уравнение в (3) будет иметь положительный корень, удовлетворяющий неравенству 0 < L < Lo. То есть иммунная система не сможет уничтожить популяцию паразитов, если это сопоставлять с заболеванием, то оно будет хроническим.

Таким образом, суммарное воздействие лимфоцитов и препаратов представляет собой суперпозицию двух действующих факторов. С учетом этого в дальнейшем в моделях эффект совместного влияния иммунной системы и химиотерапии рассматривается как «суммарная» химиотерапия заболевания.

Имитационная модель лечения строится на основе выбора случайным образом параметров, входящих систему уравнений (2), из заданного диапазона их изменения. Лечение считается законченным, если значение u (t) станет меньше порогового значения u., достигаемого при t = t*. Такой подход позволяет оценить распределение n условных «больных» по продолжительности лечения. На рис. 1 приведена такая зависимость для параметра це[0.2,0.5] и параметра Drug , отклоняющегося от выбранного параметра ц случайным образом в сторону увеличения не более, чем в 5 раз. Минимальная продолжительность «лечения» составила около 10 суток (отмечено вертикальной пунктирной линией), а среднее время «лечения» – около 22 суток (отмечено вертикальной линий с *). По данным клинической практики [5, 6, 9] продолжительность лечения в зависимости от формы заболевания может изменяться в диапазоне от нескольких суток, до нескольких месяцев. Зависимости такого рода могут помочь специалистам принять рациональные решения [12].

Рис. 1. Распределение «больных» по продолжительности лечения.

Распределенная модель. Распространение паразитов вдоль поверхности кожи [5, 11, 15] может происходить в основном за счет их миграции с линейной скоростью v . Модель распространения паразитов в круге радиуса R с размножением и «лечением» имеет вид ди     д и

— = - v --+ ц и ( 1 - и ) - y Drag ( t ) и, (4)

д t      д r где u - линейная плотность паразитов.

К уравнению (4) добавляется начальное условие при t = 0: и = и0 J(0), ( 0 < u0 << 1, ^(r) -дельта функция Дирака), которое предполагает возникновение малочисленной популяции паразитов в точке r = 0, и граничное условие ди при r = R : — = 0 .

д r

Это граничное условие подразумевает свободное проникновение паразитов через границу r = R .

При заболевании эритемой скорость распространения паразитов по радиусу может достигать несколько мм в день – 2 мм/день [5, 6, 9].

Скорость движения паразитов по радиусу в (4) можно оценить, полагая, что решение представимо в виде функция аргумента z = r - vt - ct. При Drag = const из (4) следует уравнение du

- c— dz

= ци (a - и),

yDrug где a = 1--.

Ц

Решением уравнения (5) является функция

a u =------Г,

1+ea / c удовлетворяющая условиям u (z = 0) = a и u (z = +/) = 0.

Полученное решение имеет физический смысл, если a >  0. То есть при выполнении неравенства ц > y Drug .

Таким образом, скорость распространения размножающихся особей популяции должна быть больше, чем скорость миграции v в отсутствие размножения. С другой стороны, при выполнении неравенства ц < y Drug , то есть при высокой скорости

5 u

5 t

5 u v--+ uu I •

5 rv

5S

— = - puu,

5tb

уничтожения паразитов, их распространение прекратится.

Миграция на трофическом ресурсе. Распространение паразитов может происходить с разрушением эпидермиса. Такое движение можно рассматривать как движение на невосстанавливаемом трофическом ресурсе.

Пусть паразиты распространяются с линейной скоростью v и при этом потребляют ограниченный трофический ресурс, линейная плотность которого S . Считается, что трофический ресурс неподвижен, а его восполнение происходит со скоростью значительно меньшей, чем скорость миграции паразитов. К уравнению (4) в этом случае добавляется уравнение, описывающее изменение количества трофического ресурса [13]:

5     )

u , b + 5   J

где a , b и в - параметры.

К системе уравнений (6) добавляются граничные условия

5 u     55

при r = R : — = 0 , — = 0;

5 r      5 r и начальные условия при t = 0: u = u0 J(0), S = 50, где 50 - линейная плотность трофического ресурса в отсутствие насекомых.

В модели (6) предполагается, что скорость размножения паразитов пропорциональна доле наличного трофического ресурса b + 5 ’

Так, что при 5 = 0 (в отсутствие ресурса) размножение не происходит, а при 5 ^ / (при изобилии ресурса) скорость размножения не зависит от S . Скорость убыли ресурса пропорциональна скорости его потребления насекомыми (у - коэффициент «переработки» ресурса паразитами).

Стационарным решением системы уравнений (6) является u = 0 и 5 = 0.

В бесконечном круге решение ищется в виде функции аргумента z = r — vt — ct. В этом случае из (6) следует система уравнений du c — = — uu dz

S b + 5

—

dS c dt

= Puu

S b + 5 ■

Поскольку ресурс не восполняется, а особи при этом гибнут, то в центре круга и на бесконечности должны выполняться условия:

при z >1 0 : и >  0 , 5 >  0 ;

при z > ж : и >  0 , 5 >  5 ₀.

Пусть в окрестности точки z = 0 решение представимо в виде и = Зи, 5 = З5.

Тогда в окрестности этой точки Зи и З5 находятся из системы уравнений dЗu

c dz dЗ5 c dt

= 0,

= 0,

которая имеет два нулевых собственных значения. А это не отвергает возможность построения возрастающих функций З и и З 5 в окрестности этой точки.

В окрестности точки z = +да решение уравнений (7) представимо в виде и = Зи, 5 = 50 + З5.

Тогда в окрестности этой точки З и

З5 находятся из системы уравнений dЗu    е 5

c---= -иди —0 , dz         b + 50

d З 5 c dt

и

Рис. 2. Зависимость функции u ( t , r ) от координаты в моменты времени t = 3 и t = 9 .

Из этой системы уравнений следует, что в окрестности этой точки З и убывающая функция, а З 5 - возрастающая.

То есть можно построить решение системы уравнений (7) такое, что при z = 0 функции и ( z ) и 5 ( z ) будет возрастать, а при z = +да функция и ( z ) будет убывать, а

5 ( z )

-

возрастать. На таком решении функция и (z) при некотором значении z е( 0, +^) (или 5 е[0,50 ]) будет иметь максимум. То есть система уравнений (6) может иметь решение в виде уединенной автоволны [1].

Таким образом, в модели (6) популяция насекомых распространяется по направлению к трофическому ресурсу в виде «кольца». На рис. 2 для случая 5 ₀ = 1, U = 0.2 1/день, v = 0.05 мм/день, b = 0.1 , у = 10 представлена зависимость функции и ( t , r ) от координаты в моменты времени t = 3 и t = 9 . Как следует из этого результата решение в виде уединенной волны распространяется от центра круга, образуя кольцо. Вид сверху на распределение функции и ( t , r ) в круге единичного радиуса в момент времени t = 12 приведен на

Рис. 3. Вид сверху на распределение функции u ( t, r ) в круге единичного радиуса в момент времени t = 12 .

Решение нелинейных уравнений осуществлялось в среде математического пакета MatLab с применением встроенных функций и функций пользователя.

Заключение. Разработанные математи- скорости прогрессирования заболевания, подобрать рациональную программу лечения, оценить (с учетом фрагментарных статистических данных) уровень заболеваемости населения, распределение «боль- ческие модели позволяют дать оценку ных» по продолжительности лечения.