Медуллярный рак щитовидной железы в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом после перенесенного COVID-19

Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19) является высокотрансмиссивным инфекционным заболеванием, вызванным вирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), одноцепочечным РНК-вирусом с наличием оболочки, принадлежащим к бета-коронавирусам [1, 2]. Среди других биомаркеров с тяжестью заболевания и смертностью связаны сывороточный прокальцитонин (ПКT), С-реактивный белок (СРБ), ферритин, D-димер, интерлейкин-6 и лактатдегидрогеназа (ЛДГ). Широко признано, что повышение уровня ПКТ указывает на начало критической фазы вирусной инфекции [3]. У госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г. (COVID-19) повышенные уровни ПКТ (≥0,10 нг/мл) и СРБ были независимыми факторами риска смертности с коэффициентами риска 52,68 и 5,47 соответственно [4]. Напротив, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (≥3,59) не признано независимым фактором риска смерти. ПКТ как генный продукт, связанный с кальцитонином, является предшественником кальцитонина, экспрессируемым эпителиальными клетками человека во время тяжелого системного воспаления, инфекции и сепсиса. Тем не менее ПКТ также является прогормоном кальцитонина и совместно секретируется с кальцитонином парафолликулярными клетками ЩЖ. ПКТ недавно стал биомаркером МРЩЖ [5, 6]. Измерение уровня кальцитонина в сыворотке крови отражает количество и активность нормальных парафолликулярных и клеток МРЩЖ. Концентрация кальцитонина в сыворотке крови у пациентов с узлами щитовидной железы может привести к ранней диагностике МРЩЖ.

На долю МРЩЖ приходится около 5 % всех злокачественных новообразований ЩЖ [7]. Раковоэмбриональный антиген (РЭА) является менее специфическим биомаркером для МРЩЖ, чем кальцитонин и ПКТ, но может быть полезен при оценке распространения и прогноза заболевания. После операции удвоение времени кальцитонина и уровня РЭА в сыворотке крови предполагают как выживаемость без рецидивов, так и общую выживаемость [8]. Наблюдение за пациентами с неопределяемыми опухолевыми маркерами включает ежегодные измерения уровня кальцитонина и ПКТ в сыворотке крови [9].

Цель исследования – демонстрация клинического случая диагностики медуллярного рака щитовидной железы после перенесенного COVID-19.

Описание клинического случая

Пациентка, 43 лет, госпитализирована в отделение Краевой клинической больницы в августе 2021 г. с жалобами на сухой кашель, тошноту и мышечные боли. ПЦР и антигенные тесты подтвердили инфекцию SARS-CoV-2.

Из анамнеза: в 2020 г. при плановом УЗИ щитовидной железы обнаружен одиночный гипоэхогенный узел, диаметром до 10 мм. При тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ): данные за аутоиммунный тиреоидит с умеренно выраженной пролиферацией эпителия. Всем пациентам, независимо от структуры узла мы назначаем анализ на кальцитонин. Уровень кальцитонина в сыворотке крови составлял – 2 пг/мл, антитела к пероксидазе – 250 МЕ/мл. Больной рекомендовано динамическое наблюдение с УЗИ-контролем ЩЖ через год.

На момент поступления при физикальном обследовании выявлена крепитация в правом легком, температура тела до 36,7 °C, насыщение О2 – 97–99 %. При госпитализации СРБ составлял 5,2 мг/л (референсный диапазон <5,0 мг/л), ПКТ – 5,4 нг/мл (референсный диапазон <0,50 пг/мл). Остальные лабораторные показатели крови – в норме. При СКТ органов грудной клетки выявлены затемнения неправильной формы в нижней доле правого легкого; паренхиматозное поражение легких – 5 %. Начато противовирусное лечение: фавипиравир по 1,6 г 2 раза в сут в 1-й день, затем по 600 мг 2 раза в сут в течение 5 дней, кроме того, больная получала низкомолекулярный гепарин для профилактики тромбоэмболии. Показаний для проведения оксигенотерапии не было. Уровень СРБ оставался низким – 3,6 мг/л на следующий день после госпитализации, снижения уровня ПКТ не отмечено – 6,06 мг/мл. Стабильно нормальный уровень СРБ с постоянно высокими значениями ПКТ не объяснялся взаимосвязью с инфекцией. После выписки из коронавирусного отделения больной рекомендовано амбулаторное обследование с консультацией эндокринолога.

На этом этапе диагностики, по данным лабораторных анализов уровень кальцитонина в сыворотке крови составлял 681,0 пг/мл (референсный диапазон 2–11,0 пг/мл). Выполнено УЗИ шеи, при котором размеры ЩЖ соответствовали норме, в левой доле обнаружен гипоэхогенный узел, диаметром до 15 мм; в правой доле – ячеистый узел, диаметром до 5 мм; единичные паратрахеальные лимфатические узлы слева гипоэхогенного характера, диаметром до 10 мм. При компьютерной томографии – очаговое образование левой доли ЩЖ, умеренное проявление шейной лимфаденопатии слева, в грудной клетке объемных образований не обнаружено. Выполнена пункционная биопсия ЩЖ: подозрение на медуллярный рак. Биопсию из лимфоузлов шеи не выполняли, т.к. данных за их поражение не было. В плановом порядке выполнена тиреоидэктомия с центральной лимфаденэктомией (VI зона) с обеих сторон под контролем возвратных нервов с использованием переменного нейромониторинга. Гистологическое исследование операционного материала: левая доля – медуллярная карцинома размером 15 мм (рT1b) ISD-O-code 8345/3; перешеек и правая доля – аутоиммунный тиреоидит; клетчатка и лимфоузлы VI зоны шеи – 2 лимфатических узла без опухолевого роста. Диагноз подтвержден при иммуногистохимическом исследовании (рис. 1). По классификации TNM процесс соответствовал pT1a(m)N0М0 [9].

Через 1 нед после операции лабораторные показатели были следующими: кальцитонин сыворот-

Рис. 1. Микрофото. Морфологическое исследование объемного образования щитовидной железы: а) цитогическое исследование тонкоигольного аспирата: подозрение на медуллярную карциному щитовидной железы, определяются веретенообразные клетки с пятнистым хроматином, расположенные в плохо сплоченных группах, ×10; в) гистологическое исследование: медуллярная карцинома щитовидной железы, островки опухолевых клеток с круглыми или овальными ядрами и пестрым хроматином, окраска гематоксилином и эозином, ×10; с) ИГХ-исследование с синаптофизином,

×10; d) ИГХ-исследование, отсутствие окрашивания для раково-эмбрионального антигена, ×10; е) ИГХ-исследование с Ki67: 8,4 % опухолевых клеток являются

Ki67- положительными, ×10

Fig.1. Microphoto. Morphological examination of a thyroid nodule: a) fine-needle aspiration cytology: suspicion of medullary thyroid carcinoma, spindle-shaped cells with speckled chromatin, located in poorly cohesive clusters, ×10;

b) histological examination: medullary thyroid carcinoma, tumor cells with round or oval nuclei and fine stippled chromatin, stained with hematoxylin and eosin, ×10; c) IHC assay with synaptophysin, ×10; d) IHC assay, no staining for carcino-embryonic antigen, ×10; f) IHC assay with Ki67: 8.4% of tumor cells are Ki67-positive, ×10

Таблица/table

Хронология диагностики и лечения пациентки chronology of diagnosis and treatment of the patient

08.08.2021

Госпитализация и подтверждение SARS-CoV-2; высокий уровень СРБ, прокальцитонина/ Hospitalization and confirmation of SARS-CoV-2, high CRP, procalcitonin

08.08.2021 КТ-грудной клетки/CT scan of the chest 11.08.2021 Повышенный уровень прокальцитонина, СРБ – норма/ Elevated procalcitonin, CRP – the norm 15.08.2021 Выписка из стационара/Discharge from the hospital 16.08.2021 КТ шеи, УЗИ ЩЖ, ТАБ ЩЖ, анализ на кальцитонин/ CT of the neck, ultrasound of the thyroid gland, FNA of the thyroid gland, calcitonin analysis 18.08.2021 Госпитализация, тиреоидэктомия, центральная лимфаденэктомия/ Hospitalization, thyroidectomy, central lymphadenectomy 21.08.2021 Исключение семейного анамнеза (RET-антиген)/ Exclusion of family history (RET-antigen) ки – 1,0 пг/мл (референсный диапазон <11,0 пг/мл), ПКТ – 0,28 мг/л (референсный диапазон <0,50 мг/л), общий кальций – 2,3 ммоль/л (референсный диапазон 2,10–2,60 ммоль/л), фосфат –1,05 ммоль/л (референсный диапазон 0,8–1,45 ммоль/л). При приеме 150 мкг левотироксина тиреотропный гормон – 0,5мЕд/л (референсный диапазон 0,30–4,2 мЕд/л). Назначено клиническое обследование для исключения MEN-2 синдрома, включавшее определение уровня метанефринов мочи, кальция сыворотки, ионизированного кальция и паратор-мона. Исключен семейный анамнез для компонентов МРЩЖ и MEN-2. Перестроенный во время трансфекции (RET) не выявил мутаций в кодонах Cys609, Cys611, Cys618, Cys620 и Cys 634.

Обсуждение

В представленном клиническом случае при госпитализации у больной с легкой формой COVID-19 выявленное высокое значение ПКТ привело к случайному обнаружению высокого уровня кальцитонина после выписки пациентки из стационара. В день поступления лечащим врачом оказался эндокринолог, который проводил лечение в отделении, учитывая перепрофилирование под инфекционный госпиталь COVID-19, необычное сочетание высокого уровня ПКТ и почти нормального СРБ, привлекло его внимание, так как причиной повышенного ПКТ может быть МРЩЖ, с учетом отягощенного анамнеза (аутоиммунный тиреоидит с узлообразованием). Своевременная диагностика и рекомендации эндокринолога после выписки пациентки из госпиталя явились залогом успеха в лечении МРЩЖ, поскольку от момента поступления в стационар до выполнения операции прошло достаточно немного времени (таблица). Компьютерная томография грудной клетки была частью обследования при поступлении по поводу COVID-19. Дополнительные обследования, в т.ч. КТ и УЗИ шеи, рекомендовано выполнить при выписке из стационара. Одним из отрицательных моментов в данной ситуации является то, что невозможно определить уровень ПКТ при выявлении МРЩЖ у пациентов с COVID-19. Кроме того, в литературе нет данных относительно уровня кальцитонина в сыворотке крови, исключающего МРЩЖ. В отличие от 10-минутной пробы полувыведения кальцитонина, ПКТ имеет референс полувыведения 22–35 ч [10]. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) и трансмембранная протеаза серии 2 (TMPRSS2) участвуют в интернализации SARS-CoV-2, играя важную роль в патогенезе COVID-19 [11]. Эти рецепторы расположены на разных органах. Самые высокие уровни экспрессии и активности ACE2 обнаружены в тонкой кишке, почках, сердце, слюнных железах, яичках и щитовидной железе, тогда как более низкие уровни наблюдались в мозге, коже, гипофизе и скелетных мышцах [12, 13]. Фолликулярные клетки щитовидной железы экспрессируют ACE2, как показал прямой молекулярный анализ образцов ткани ЩЖ после операции [14], приводя к тому, что железа становится восприимчивой к SARS-CoV-2. Известно, что интегрин α(v)β3 распознает и связывает мотивы Arg-Gly-Asp и Lys-Gly-Asp, локализованные в молекулярной структуре как ACE2, так и шипах белка SARS-CoV и SARS-CoV-2, возможно, играя роль в антагонизации связывания SARS-CoV-2 с ACE2 и, следовательно, уменьшая проникновение SARS-CoV-2 в клетки-хозяев [15]. Поскольку SARS-CoV-2 может альтернативно взаимодействовать с интегрином α(v)β3, предполагают, что этот процесс может способствовать интернализации SARS-CoV-2 в клетки-хозяева в качестве альтернативного пути, соответствующего ACE2 [16]. Согласно этой точке зрения, может быть рассмотрен другой патофизиологический сценарий. Гормоны ЩЖ могут связывать рецепторы интегрина на поверхности клетки, активируя сигнальные пути внутри клетки и регулируя транскрипцию генов, участвующих в антиапоптотических, ангиогенети-ческих свойствах и, в конечном счете, поддерживая пролиферацию клеток [17]. Имеются данные о том, что левотироксин может способствовать хемо- и радиорезистентности и прогрессированию некоторых злокачественных новообразований ЩЖ путем активации второго пути через интегрин α(v)β3 [18, 19]. Кроме того, левотироксин может увеличивать экспрессию интегрина α(v)β3 на поверхности клеток; следовательно, Т4 может усиливать в большей степени интернализацию SARS-CoV-2, возможно, ухудшая прогноз в случае COVID-19 [19].