Механизмы развития патологии опорно-двигательного аппарата после перенесённой инфекции COVID-19

Коронавирус SARS-CoV-2 и вызываемая им инфекция, названная ВОЗ COVID-19, стали причиной пандемии, которая уже унесла жизни более 6 млн. человек [1]. Несмотря на общее понимание симптомов и последствий COVID-19, полный спектр воздействия болезни на организм человека до сих пор в значительной степени неизвестен. В дальнейшем пациенты, перенёсшие COVID-19, могут столкнуться с отдаленными последствиями болезни. В декабре 2020 г. Национальным институтом здравоохранения и медицинского обслуживания Великобритании было опубликовано руководство по долгосрочным последствиям COVID-19, где предложена классификация постковидных состояний [2]:

• 1)    острый COVID-19 ( англ .: acute COVID-19) – жалобы и симптомы COVID-19 продолжительностью до четырёх недель;

• 2)    продолжающийся симптоматический COVID-19 ( англ .: Longoing symptomatic COVID-19) – жалобы и симптомы COVID-19 продолжительностью от четырёх до 12 недель;

• 3)    постковидный синдром ( англ .: post-COVID-19 syndrome) – жалобы и симптомы, которые развиваются во время или после COVID-19, длятся более 12 недель и не являются результатом другого заболевания.

Проявления постковидного синдрома весьма разнообразны. Появляется всё больше данных, свидетельствующих о том, что помимо симптоматики поражения респираторной системы, таких как кашель и отдышка, у пациентов, перенёсших COVID-19, также наблюдаются признаки и симптомы поражения других органов. В настоящее время установлено, что SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревраща-ющий фермент 2 (АПФ 2) клеточных рецепторов для получения доступа к клеткам. Рецепторы АПФ 2 обнаружены не только в лёгких, но и в кишечнике, эндотелии мелких сосудов, гладких мышцах, скелетных мышцах и даже в синовиальной ткани [3, 4]. Они были также идентифицированы в кератиноцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках, остеобластах, остеокластах [5]. Таким образом, все эти органы и системы могут быть мишенями для SARS-CoV-2 [3]. Поэтому помимо кашля и одышки у пациентов с COVID-19 часто наблюдаются сосудистые, диспептические нарушения, мышечные боли или артралгии. В описательном когортном исследовании C.W.S. Hoong et al. была выдвинута гипотеза, что вирусная артралгия является одним из клинических проявлений острой инфекции COVID-19, которое может появляться вне зависимости от респираторных симптомов и тяжести течения заболевания. По данным исследования, у большинства пациентов жалобы со стороны опорно-двигательного аппарата сохранялись и после выписки из стационара, что говорит в пользу существования постковидного синдрома, при котором суставные боли сохраняются длительное время, несмотря на лёгкое течение острого COVID-19. По мнению авторов, эти случаи артралгии не были связаны с реактивным артритом, так как области поражения не были типичными для него, и не было явлений синовита [6]. Жалобы со стороны опорно-двигательной системы, ассоциированные с COVID-19, описываются в 31-59 % случаев, но характеристика их клинических особенностей и последствий в настоящее время ограничена [7]. Ретроспективное когортное исследование P.R. Sinha, N. Mallick показало значительное (27 %) увеличение частоты ортопедических заболеваний, таких как миалгия, артралгия, боль в пояснице, инфекционная патология костей и суставов, аваскулярный остеонекроз у пациентов, перенёсших острую коронавирусную инфекцию [8].

Что касается патогенеза развития патологии опорно-двигательного аппарата после перенесённого COVID-19, то в настоящее время обсуждаются различные механизмы, однако наиболее популярны теории цитотоксического действия вируса на клетки остео- и хондрогенеза, и негативное влияние на костную и хрящевую ткань лекарственных препаратов, используемых для лечения острого COVID-19. Также важная роль отводится аномальному повышению уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли- α , интерлейкина-6, интерлейкина-1 β и хемокинов), сохранявшихся на протяжении 6 месяцев после выздоровления даже у пациентов с бессимптомным течением COVID-19 [9]. Многочисленные исследования сообщают о высокой распространённости нарушений опорно-двигательной системы у пациентов, перенёсших COVID 19, проявляющейся не только мышечно- скелетной болью, но и структурными изменениями костной ткани и сухожильно-капсульного аппарата. Важным вопросом является срок появления патологии опорно-двигательной системы после инфекции COVID-19 [6, 8]. В систематическом обзоре O.B. Khoja еt al. сообщается о мышечно-скелетной боли у 62,5 % перенёсших COVID-19 через 16 недель после выздоровления [10]. По мнению C. Fernández-de-Las-Peñas et al., скелетно-мышечные проявления post-COVID-19 syndrome являются одними из наиболее ранних и возникают в течение 4 недель после заражения [11]. Скелетно-мышечные проявления постковидного синдрома (post-COVID-19 syndrome) в условиях продолжающейся пандемии всё чаще становятся не только причиной инвалидизации лиц молодого и трудоспособного возраста, но и летального исхода [1, 12]. Учитывая масштаб распространённости инфекции SARS-CoV-2, выявление и лечение этой патологии на ранних стадиях имеет важное социальное и экономическое значение.

Но, несмотря на то, что проблема постковидных нарушений опорно-двигательного аппарата широко обсуждается, в настоящий момент нет единого мнения относительно хронологии и определения основных вариантов поражения опорно-двигательного аппарата, ассоциированного с COVID-19.

Цель работы – обобщение данных литературы о механизмах развития и выявление наиболее часто встречающихся форм нарушения опорно-двигательного аппарата после перенесённой инфекции COVID-19.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поиск научных публикаций осуществлен в базах данных PubMed, MedLine и электронной научной библиотеке eLIBRARY за период 2019–2023 гг. по ключевым словам: COVID-19, асептический остеонекроз (aseptic osteonecrosis), постковидный синдром (post-COVID-19 syndrome), артропатия (arthropathy), опорно-двигательная система (musculoskeletal system), спондилит (spondylitis), остеопороз (osteoporosis).

Отобраны публикации, касающиеся патогенеза развития постковидного синдрома, возможных форм нарушения опорно-двигательного аппарата после перенесённой инфекции COVID-19 и влияния вируса SARS-CoV-2 на костную и хрящевую ткань.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Основные механизмы развития патологии опорно-двигательного аппарата после перенесённой инфекции COVID-19

Цитотоксическое воздействие на клетки остеогенеза

В настоящее время широко обсуждается влияние вируса SARS-Cov-2 на остеогенез. В исследовательской модели на мышах, заражённых COVID-19, отмечалось значительное снижение костной массы на 24,4 % ( p = 0,0009), уменьшение числа трабекул на 19,0 % ( p = 0,004), уменьшение толщины трабекулярной кости на 6,2 % ( p = 0,04). Также у выживших инфицированных мышей наблюдалось значительное увеличение числа остеокластов на 64 %, увеличение их поверхности на 27 % и увеличение количества остеокластов на поверхности кости на 38 % [13]. Существует гипотеза, что специфический белок SARS-CoV, 3a/X1 непосредственно способствует остеокластогенезу, ускоряя дифференцировку остеокластов из предшественников моноцитов/макрофагов, усиливая экспрессию рецептора-активатора лиганда NF-kB (RANKL) и воспалительных цитокинов, таких как TNF- α , которые косвенно способствуют остеокластогенезу. SARS-CoV-2 может напрямую инфицировать эритроидные клетки-предшественники в костном мозге человека [14]. В частности, снижение количества лимфоцитов наблюдалось, когда гемопоэтические стволовые клетки, обработанные S-белком SARS-CoV-2, снижали число мультипотентных лимфоидных клеток-предшественников (MPC) [15]. Инкубация МРС с белком S увеличивала популяцию моноцитов, что, в свою очередь, способствовало заметному усилению остеокластогенеза [16]. Интересно, что результаты показывают, что SARS-CoV-2 остаётся в эритроидных клетках-предшественниках через 14 дней после первоначального заражения [15]. Таким образом, у людей, перенёсших инфекцию COVID-19, вполне вероятно, будет диагностирован остеопороз, который связан с высоким риском переломов и прогрессированием дегенеративно-дистрофических изменений костно-суставной системы [14].

« Цитокиновый шторм »

Также неблагоприятное действие на остео- и хондрогенез оказывает гипервоспалительная реакция иммунной системы, которая в большей степени выражена у пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой формой инфекции COVID-19. Хотя, по данным ряда исследований, воспалительный ответ иммунитета может наблюдаться как и у больных лёгким течением, так и у бессимптомных носителей, в менее выраженной степени в сравнении с тяжёлыми формами заболевания [16]. По результатам проспективного многоцентрового когортного исследования S.W.X. Ong et al. установлено увеличение уровня провоспалительных цитокинов в течение 6 месяцев после появления симптомов, в сравнении со здоровыми людьми из контрольной группы, независимо от тяжести течения коронавирусной инфекции и персистирующих симптомов. Уровни провоспалительных цитокинов, ассоциированных с Т-клетками, таких как IL-17A, IL-12p70, IL-1β и SCF, были повышены и продолжали увеличиваться после выздоровления [9]. На сегодняшний день известно, что такие воспалительные цитокины как IL-1β, IL-6, IL-17, хемокиновый лиганд CXCL10, фактор некроза опухоли (TNF-α) и фактор роста эндотелия сосудов А(VEGF-A), повышающиеся у больных инфекцией COVID-19, оказывают прямое повреждающее действие на остео- и хондрогенез. IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF-α) активируют хондроциты поверхностного слоя хряща, что приводит к повышенному синтезу матричных металлопротеиназ (ММП) и, в конечном счёте, – к усилению деградации суставного хряща. IL-1β, IL-6 повышают резорбцию костной ткани за счёт стимуляции активности остеокластов. Хотя изначально считалось, что IL-17 влияет только на иммунные клетки, в настоящее время было доказано, что он стимулирует остеокла- стогенез у пациентов с ревматоидным артритом (РА), индуцируя образование ОК-подобных многоядерных клеток посредством простагландина E2 и экспрессии фактора дифференцировки ОК (ODF) [3].

Сосудистое воспаление и коагулопатия

В ряде исследований патогенеза СОVID-19 ключевую роль отводят сосудистому воспалению [17]. SARS-CoV-2 поражает эндотелиальные клетки сосудов путём взаимодействия с рецепторами ангио-тензинпревращающего фермента 2 [18]. Иммунный ответ организма на вирусную инвазию приводит к нарушению гомеостаза в виде гиперкоагуляции. Сосудистые изменения при поражении COVID-19, включающие эндотелиит, сужение и разрыв сосудов, тромботическую микроангиопатию, капиллярную дисфункцию и сопровождающиеся плохой оксигенацией костной ткани, могут обусловливать развитие аваскулярного остеонекроза [19, 20].

Гипоксия

Известно, что у пациентов с пневмонией, опосредованной острой коронавирусной инфекцией, особенно при обширном поражении лёгочной ткани, развивается гипоксия, на основании которой H. Tao et al. выдвинули гипотезу, согласно которой, передача сигналов кислородного голодания нарушает дифференцировку остеокластов и образование остеобластов [21]. Гипоксия усиливает гиперпродукцию проостеокластогенных цитокинов, в том числе рецептора-активатора лиганда ядерного фактора-В (RANKL), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSF), что приводит к активации остеокластов [22]. В то же время фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1), увеличивает дифференцировку остеокластов за счёт гиперэкспрессии RANKL и ядерного фактора, активированных цитоплазматических 1 Т-клеток (NFATc1) [23]. Что касается остеобластов, передача сигналов гипоксии, по-видимому, инактивирует их способность к остеогенезу [24]. В последние годы большое внимание привлекает отрицательное воздействие окислительного стресса на метаболизм костной ткани. В активации остеокластов участвует множество механизмов, включая регуляцию митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и внутриклеточных уровней Ca2+ [25]. Кроме того, избыточное количество свободных радикалов препятствует адгезии остеобластов, что ещё больше ухудшает гомеостаз кости. В частности, гипоксемия может также привести к нарушению метаболизма Са2+ и повреждению остеоцитов [21].

Ятрогенное воздействие на опорно-двигательную систему у пациентов, перенёсших острую коронавирусную инфекцию

Как известно, специфической терапии COVID-19 в настоящее время не существует. Действие рекомендуемых системами здравоохранения различных стран Западной Европы, США и России лекарственных препаратов для лечения COVID-19 основано на блокировании гиперпродукции провоспалительных цитокинов и предотвращении репликации вирусов. Но, в то же время, обладают множеством побочных эффектов, вызывающих отдалённые осложнения со стороны многих органов и систем, в том числе опорно-двигательной.

Ингибиторы JAK-киназ, возможно, могут оказывать неблагоприятное влияние на костную ткань за счёт подавления остеокластогенеза, так как селективное ингибирование янускиназы-2 приводит к уменьшению RANKL-индуцированной дифференцировки остеокластов [26]. В настоящее время в ряде когортных исследований и мета-анализов описываются риски развития остеонекроза от приёма ингибиторов протеаз. По данным публикации S.O. Lee et al., у 54 % пациентов, принимавших ингибиторы протеаз для лечения ВИЧ-инфекции более года, развился асептический остеонекроз [27]. Также большое влияние на риск возникновения нарушений метаболизма и кровоснабжения костной ткани оказывают глюкокортикостероиды. Их использование в лечении COVID-19 основано на подавлении экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-6, TNF- α и IFN- γ , и миграции лейкоцитов к участкам воспаления, что предотвращает развитие «цитокинового шторма» [28]. Отрицательное действие глюкокортикостероидов основано на резорбции костной ткани путём усиления дифференцировки остеокластов и снижения остеобластогенеза. Также они могут вызывать апоптоз остеобластов и остеоцитов и уменьшать продукцию гормона роста. Принято считать, что риск развития патологических переломов на фоне остеопороза и асептического некроза напрямую зависит от дозы и длительности приёма, снижаясь при отмене. Известно, что остеонекроз развивается у 9-40 % пациентов, долго принимающих глюкокортикостероиды, а увеличение дозы на каждые 10 мг/сут. повышает риск развития асептического некроза на 3,6 % [29]. Неблагоприятное действие глюкокортикостероидов основано также на нарушении липидного обмена на фоне их применения. Вследствие накопления липопротеидов низкой плотности происходит образование жировых эмболов, приводящих к закупорке периферических кровеносных сосудов и, как следствие, к ишемическому некрозу костной ткани [30]. Большие дозы глюкокортикостероидов могут вызывать тромбозы периферических сосудов за счёт снижения активности тканевого активатора плазминогена (t-PA) и повышения уровня антигена ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в плазме [31].

Виды патологии опорно-двигательного аппарата, возникшие после перенесённой инфекции COVID-19

На основании анализа доступной литературы патологию опорно-двигательного аппарата, ассоциированную с инфекцией COVID-19, можно разделить на 4 основные группы: аутоиммунную, нарушение кровообращения костной ткани, инфекционную, метаболическую, согласно ведущему этиологическому фактору (табл. 1).

Таблица 1

Виды патологии опорно-двигательного аппарата, ассоциированной с COVID-19

Этиология	Нозологии	Публикации
Аутоиммунная	Реактивный артрит, сакроилет, анкилозирующий спондилит, аксиальный спондилоартрит, псориатический артрит	[4, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38]
Нарушение кровообращения костной ткани	Асептический остеонекроз	[17, 19, 20, 39, 40]
Инфекционная	Септический артрит, спондилит, спондилодисцит	[41, 42, 43, 44, 45]
Метаболическая	Остеопения, остеопороз	[46, 47, 48, 49]

Аутоиммунные нарушения опорно-двигательного аппарата, ассоциированные с инфекцией COVID-19

В ходе анализа данных литературы можно сделать вывод о широкой распространённости аутоиммунных нарушений, дебютировавших на фоне COVID-19. В обзоре Г.Г. Тардина с соавт. сообщается о 25 клинических наблюдениях реактивного артрита, возникшего после новой коронавирусной инфекции. У более чем половины пациентов болезнь протекала в лёгкой форме, и только трое проходили лечение в отделении интенсивной терапии. У 4-х был положителен антиген HLA-B27, у одного были выявлены анти-нуклеарные антитела (АНА), у двух – РФ и ещё одного – АЦЦП [4]. D. Colatutto et al. в своей публикации сообщают о 2 пациентах с реактивным артритом и сакроилеитом, дебютировавшем на фоне инфекции COVID-19. При дообследовании отмечалось незначительное повышение цитокинового профиля сыворотки крови, антиген HLA-B27 у обоих пациентов был отрицательным [32]. L. Novelli et al. в своём клиническом наблюдении сообщает о выявлении псориатического артрита у 27-летней пациентки на фоне инфекции SARS-CoV-2 [33]. Также в литературе описаны случаи дебюта анкилозирующего спондилита, аксиального спондилоартрита после перенесённой острой коронавирусной инфекции [34, 35]. По данным исследования I.M. Omar et al., выделяются 3 основных патофизиологических пути развития аутоиммунной патологии опорно-двигательного аппарата: цитокиновый шторм, протромбическое состояние и аутоиммунитет [36]. По мнению авторов, до 45 % пациентов с COVID-19 имеют, по крайней мере, одно циркулирующее аутоантитело. Их более высокие концентрации часто приводят к манифестации аутоиммунного заболевания, что позволяет предположить, что аутоиммунитет играет роль в патогенезе COVID-19. SARS-CoV-2 имеет несколько эпитопов, которые перекрёстно реагируют с антигенами хозяина и могут приводить к аутоиммунным состояниям. Также есть работы, в которых описаны случаи повышенного уровня антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) после перенесённого COVID-19. При этом в одних случаях уровни антител не исследовали до заболевания коронавирусной инфекцией, а в других они были отрицательными, что косвенно указывает на связь между перенесённым COVID-19 и возможным дебютом ревматоидного артрита в постковидный период [37, 38].

На сегодняшний момент обсуждается несколько механизмов, приводящих к возникновению аутоиммунных поражений опорно-двигательной системы, обусловленных COVID-19:

• а)    индукция коронавирусом избыточного синтеза ангиотензина II, который приводит к синовиальной гиперплазии путём активации своих рецепторов, расположенных на синовиальной оболочке. Ангиотензин II также повышает экспрессию воспалительных цитокинов, хемокинов и продукцию активных форм кислорода [38];

• б)    активация провоспалительных субпопуляций Т-клеток [36, 37];

• в)    активация Toll-подобного рецептора-7синовиальных оболочек, инициирующего воспалительный ответ [37, 38];

• г)    «цитокиновый шторм» [36, 38].

Асептический остеонекроз

Аваскулярные остеонекрозы возникают в 5-58 % случаев, чаще всего поражаются головка бедренной, плечевой кости, тела позвонков, пяточная и таранная кости [39]. В настоящее время нет единого мнения насчёт механизма развития остеонекроза после COVID-19. В ряде исследований ведущую роль отводят лекарственной терапии COVID-19 [17, 26, 40]. S.R. Agarwala et al. сообщают о серии из 3-х случаев развития аваскулярного некроза головки бедренной кости (АВН) у больных, перенёсших инфекцию SARS-CoV-2. Средняя доза глюкокортикостероидов, полученная пациентами за период лечения COVID-19, составляла 758 мг, что значительно меньше, чем средняя кумулятивная доза (около 2000 мг), на фоне которой возможно развитие АВН. Также наблюдалась довольно ранняя манифестация остеонекроза, в среднем через 58 дней, по сравнению с литературными данными, согласно которым требуется от 6 месяцев до 1 года для развития этой патологии при приёме глюкокортикоидов. Авторы предполагают, что на фоне вирусной инфекции COVID-19 при лечении малыми дозами стероидов риск развития остеонекроза значительно увеличивается [17]. Однако многими авторами в качестве основных механизмов данной патологии, рассматривается нарушение кровообращения вследствие тромботической микроангиопатии и сосудистого воспаления и цитотоксическое действие вируса на клетки остеогенеза [19]. Так, М.А. Панин с соавт. в описании серии клинических наблюдений остеонекроза головки бедренной кости после COVID-19 сообщают о пациентке, не получавшей во время лечения коронавирусной инфекции глюкокортикостероидов, у которой через 180 дней был диагностирован двухсторонний остеонекроз головок бедренных костей [20].

Вторичные инфекции опорно-двигательного аппарата, ассоциированные с SARS-Cov-2

По данным литературы, довольно часто встречаются инфекционные поражения опорно-двигательного аппарата на фоне COVID-19. В исследовании V. Bagaria сообщается о высокой частоте перипротезных инфекций, абсцессов мягких тканей и септического артрита в течение 1 года у 12 из 90 госпитализированных пациентов с COVID-19 [41]. M.V. Ardakani et al. в описании серии случаев сообщают о 5 больных с септическим артритом, развившимся в среднем через 41,6 дня от начала инфекции SARS-Cov-2 [42]. И.В. Есин с соавт. в своей работе описывают клинические особенности течения инфекционного спондилита у 4 пациентов, перенёсших COVID-19, отмечая более высокую частоту многоуровневого поражения, а также повышенный риск летального исхода после хирургического вмешательства, обусловленный генерализацией инфекционного процесса и прогрессированием полиорганной недостаточности [43]. Также в публикациях И.И. Устенко с соавт. и G. Talamonti et al. сообщается о случаях развития гнойного спондилодисцита и эпидурита у пациентов, перенёсших тяжёлую форму COVID-19 [44, 45]. Наиболее вероятной причиной инфекционного поражения опорно-двигательного аппарата является вторичный иммунодефицит, обусловленный прямым повреждающим действием вируса SARS-CoV-2 на иммунную систему [50]. Он способен повреждать лимфоциты, особенно В-клетки, Т-клетки и Nk-клетки, что приводит к угнетению иммунной системы во время болезни. Снижение лимфоцитов и иммунной функции хозяина является основной причиной, способствующей развитию вторичной бактериальной инфекции [51]. Также альтернативными механизмами инфекционного поражения костно-мышечной системы в постковидном периоде могут являться увеличение бактериальной адгезии вследствие вирусной инфекции; разрушение клетки вирусными ферментами; выход планктонных бактерий из биоплёнок; синергизм при вирусно-бактериальных коинфекциях; увеличение числа незрелых фагоцитов; дисрегуляция пищевого иммунитета; модуляция апоптоза и воспаления [52]. Высока вероятность развития вторичного иммунодефицита, опосредованного иммуносупрессивным действием лекарственных препаратов, применяемых для лечения среднетяжёлых и тяжёлых форм COVID-19 [44]. Во многих исследованиях важную роль отводят возможным факторам риска развития инфекционного поражения опорно-двигательного аппарата. К ним относят возраст старше 60 лет, длительное нахождение больных в стационаре и потребность в ИВЛ, пребывание в отделении реанимации (тяжёлое течение COVID-19), наличие хронических бактериальных инфекций в анамнезе, хроническую почечную недостаточность с потребностью в гемодиализе [43].

Метаболические нарушения костной ткани на фоне COVID-19

Согласно данным литературы, на сегодняшний момент рассматривается несколько механизмов нарушения метаболизма костной ткани. Основными являются прямое цитотоксическое действие вируса на клетки костного мозга, реакция гипервоспаления, гипоксия, которые усиливают остеокластогенез [3, 13, 22]. Также, по мнению многих авторов, одним из факторов риска развития остеопороза и остеопении после инфекции COVID-19 является побочное действие лекарственных средств, применяемых для её лечения [26, 46]. В обзоре L. Sapra et al. подчёркивают роль различных факторов, лежащих в основе риска развития скелетных нарушений при вирусных заболеваниях, включая COVID-19. Авторы предполагают, что SARS-CoV-2 оказывает прямое и косвенное влияние на метаболизм костной ткани [47]. В экспериментах B. Mi et al. на мышиной модели вызванная SARS-CoV-2 сверхэкспрессия микроРНК (миР-5106) препятствует заживлению переломов in vitro и in vivo [48]. По данным крупного обсервационного исследования, проведённого в университетской больнице Сан-Раффаэле в Милане, до 36 % пациентов, перенёсших COVID-19, имели деформацию позвоночника, хотя только у 3 % из них ранее был диагностирован остеопороз [49]. Важную роль в нарушении остеометаболизма отводят эндокринной патологии, возникающей на фоне коронавирусной инфекции. В многочисленных исследованиях сообщается о случаях первичного гипопаратиреоза и декомпенсации имеющегося на фоне COVID-19. Дефицит ПТГ способствует снижению скорости ремоделирования костной ткани, что подтверждается при исследовании снижением мар- керов костного обмена в крови и биопсии подвздошной кости [53]. S. Elkattawy et al. сообщают о первом случае первичного гипопаратиреоза, вызванного инфекцией SARS-CoV2, у 46-летнего пациента мужского пола, без патологии паращитовидных желёз в анамнезе, который был госпитализирован с дыхательной недостаточностью и находился в стационаре длительное время [52]. S. Bossoni et al. представляют случай 72-летней пациентки с тиреоидэктомией в прошлом, у которой была лёгкая инфекция COVID-19 и острая периоральная парестезия и дизартрия. Лабораторные исследования выявили низкий уровень кальция, повышение фосфора в сыворотке и снижение паратиреотропного гормона, что позволяет предположить, что инфекция SARS-CoV-2 вызвала тяжёлую гипокальциемию в контексте субклинического послеоперационного гипопаратиреоза [55].

V.E. Georgakopoulou et al. описывают 53-летнего пациента с гипопаратиреозом, развившимся на фоне COVID-19. У больного не было никаких симптомов, связанных с этим состоянием. Кроме того, у него был нормальный уровень кальция в сыворотке – 8,9 мг/дл [56].

В некоторых исследованиях гипокальциемию выделяют как биохимический маркер агрессивного течения SARS-CoV-2 [57]. Важную роль в регуляции остеогенеза играет витамин D, дефицит которого является одним из факторов риска развития остеопороза [58]. Многие данные свидетельствуют о тесной связи недостатка витамина D с заболеваемостью COVID-19. Действительно, было обнаружено, что пациенты с остеопорозом более восприимчивы к инфекции SARS-COV-2, а его проявления усугубились после перенесения COVID-19, в то время как у некоторых пациентов с COVID-19 снижение плотности костной ткани развилось как осложнение [59]. В исследовании F. Liu et al. определены и охарактеризованы 42 общие мишени VitD как при COVID-19, так и при остеопорозе, а также 8 основных в сети DTD VitD-COVID-19-остеопороз. Эти мишени VitD, участвующие в сигнальных путях ErbB и MAPK, имеют решающее значение для фиброзных заболеваний, таких как COVID-19, и оссификации из-за двунаправленной регуляторной роли этого пути в профиброзных/антифиброзных нарушениях и костеобразовании/резорбции костей соответственно. Данные результаты определили новое механистическое понимание функциональной роли и молекулярной сети VitD как при COVID-19, так и при остеопорозе [60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время во многих исследованиях выделяют следующие основные механизмы развития патологии опорно-двигательной системы после перенесённого COVID-19: цитотоксическое действие вируса на клетки остеогенеза, реакция гипервоспаления, сосудистые нарушения и коагулопатия, гипоксия и лекарственная терапия коронавирусной инфекции. На основании анализа доступной литературы выделено 4 наиболее частых этиологических фактора повреждения опорно-двигательного аппарата после перенесённой инфекции COVID-19: аутоиммунный, нарушение кровообращения костной ткани, инфекционный и метаболический. Также вирус SARS-CoV-2 оказывает прямое повреждающее действия на иммунную систему, обусловленное поражением В-клеток, Т-клеток и Nk-клеток, что приводит к развитию вторичного иммунодефицита и инфекционной патологии костно-мышечной системы. В свою очередь, иммунодефицитное состояние, опосредованное COVID-19, повышает риски инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных, оперированных по поводу нарушений опорно-двигательного аппарата. У пациентов, перенёсших коронавирусную инфекцию, возможно развитие остеопении и остеопороза не только за счёт цитотоксического действия вируса на клетки костного мозга, но и в связи с эндокринными нарушениями, что повышает риск переломов и прогрессирования дегенеративно-дистрофических изменений костно-суставной системы. Авторами научных публикаций не установлено точной хронологии развития стойких симптомов патологии опорно-двигательного аппарата после перенесённого COVID-19, что, вероятно, связано с коротким периодом наблюдения данной категории пациентов.