Мелкоклеточный рак пищевода, результаты лечения редкой гистологической формы

Рак пищевода (РП) представляет собой гетерогенную группу злокачественных заболеваний с высокой заболеваемостью и смертностью. В 2020 г. во всем мире зарегистрировано более 0,6 млн новых случаев и 0,54 млн смертей от РП. Рак пищевода встречается в нескольких гистологических формах: плоскоклеточный рак, аденокарцинома, первичная саркома пищевода, мелкоклеточный рак и редкие типы, такие как лимфома, меланома и др. Большинство видов РП представляют собой плоскоклеточный рак или аденокарциному. Мелкоклеточный рак пищевода (МРП) является редким гистологическим типом данной локализации. Частота встречаемости среди злокачественных новообразований пищевода составляет 0,4–2,8 %. С момента его первого упоминания в 1952 г. в литературе описано лишь несколько сотен случаев МРП. В отечественной литературе упоминается о нескольких клинических наблюдениях больных с МРП [1].

Первичный МРП характеризуется высоким злокачественным потенциалом, с быстрым метастазированием, что определяет негативный прогноз. По данным зарубежных авторов, общая 5-летняя выживаемость при МРР составляет 6,7–18 %

[2, 3]. Редкость патологии объясняет отсутствие консенсуса в отношении стандартов лечения. Рандомизированных исследований для оценки эффективности лечения МРП не проводилось. При выявлении МРП лечение зависит от степени распространенности опухолевого процесса, а также объективного статуса пациента.

С учетом редкости наблюдений в данной публикации демонстрируется тактика лечения двух пациентов с МРП.

Наблюдение 1. Пациент М., 67 лет, обратился в ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска в октябре 2023 г. с жалобами на дисфагию, которая появилась в июне 2023 г., за медицинской помощью не обращался. При ухудшении симптоматики выполнил фибро-гастродуоденоскопию (ФГДС) в поликлинике по месту жительства, заключение: новообразование нижней трети пищевода (на 32 см от резцов), выполнена биопсия. Направлен в онкологический диспансер для дальнейшего обследования и лечения. При обращении: индекс Карновского 70 % ECOG 1–2 балла. Индекс массы тела 23,24 кг/м2.

В ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» выполнена повторная ФГДС: на расстоянии 34 см от края резцов крупнобу-

Рис. 1. Микрофото. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак пищевода. Окраска гематоксилином и эозином, ×100. Примечание: микрофото выполнено авторами Fig. 1. Microphoto. Small cell neuroendocrine cancer of the esophagus. Hematoxylin and eosin staining, ×100.

Note: created by the authors гристые разрастания слизистой с глубокими изъязвлениями. Стенки ригидные, с контактной кровоточивостью. Протяженность образования до 40 см от края резцов. При микроскопическом исследовании биопсийного материала выявлена опухоль, состоящая из солидных комплексов, в которых определяются клетки мелкого размера, с минимальной цитоплазмой, с мелкодисперсным хроматином, без четко выраженных ядрышек, отмечаются краш-феномен и высокая митотическая активность (рис. 1). При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки позитивны к TTF1, CD56 и Хромогранину, демонстрируют dotlike экспрессию с CK PAN, экспрессия р63 и СК5/6 в опухоли не выявлена, индекс Ki67 до 90 % (рис. 2).

Заключение: мелкоклеточный нейроэндокринный рак пищевода.

По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки выявлена опухоль средней и нижней трети пищевода, протяженностью 104 мм, признаки метастатического поражения параэзофагеальных и медиастинальных лимфоузлов (от бифуркации до диафрагмы) (рис. 3). По данным КТ органов брюшной полости и МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием отдаленных метастазов не обнаружено. Уровень специфических маркеров в крови: Хромогранин А – 189,50 мкг/л, Серотонин – 52 нг/мл, без признаков карциноидного синдрома.

После дообследования проведен мультидисци-плинарный консилиум врачей в составе торакального хирурга, радиотерапевта и химиотерапевта, постановлен диагноз: Мелкоклеточный рак нижней трети пищевода T3N2M0 III cтадии (TNM8) c множественными метастазами в регионарные и средостенные лимфоузлы. Дисфагия II–III степени.

Согласно действующим клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения России по лечению нейроэндокринных опухолей (ID:610, год утверждения – 2020), на первом этапе лечения назначена полихимиотерапия (ПХТ) по схеме: этопозид 100 мг/м2, внутривенно в 1–3-й дни + цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день; цикл 21 день, лан-реотид 120 мг, подкожно, цикл 28 дней, далее – химиолучевое лечение (ХЛТ). Больной получил 1 курс ПХТ по представленной схеме, перенес удовлетворительно, гематологических осложнений не отмечалось. Далее проведен курс 3D-конформной лучевой терапии РОД 1,8 Гр, СОД 45 Гр, ритм 5 дней в нед) на область первичной опухоли в нижней трети пищевода, а также параэзофагельных, паратрахеальных и парагастральных лимфоузлов

Рис. 2. Микрофото. Иммуногистохимическое исследование с антителами к Хромогранину (а), ×100 и Ki67 (б), ×200. Примечание: микрофото выполнено авторами

Fig. 2. Microphoto. Immunohistochemical study with antibodies to Chromogranin (a), ×100 and Ki67 (b), ×200.

Note: created by the authors

Рис. 3. МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости. Стрелкой указана опухоль нижней трети пищевода.

Примечание: снимки выполнены авторами

Fig. 3. Multispiral computed tomography of the chest and abdominal organs. The arrow indicates the tumor of the lower third of the esophagus. Note: created by the authors

Рис. 4. МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости. Стрелками отмечено поражение забрюшинных лимфоузлов.

Примечание: снимки выполнены авторами

Fig. 4. Multispiral computed tomography of the chest and abdominal organs. The arrows marked the involvement of retroperitoneal lymph nodes. Note: created by the authors

методом IMRT под ежедневным визуальным контролем, аппарат – TomoTherapy HDА, фиксация-подставка под ноги, BreastBoard. На фоне 2 курсов химиотерапии по схеме: этопозид 120 мг/м2, внутривенно в 1–3-й дни + цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день; цикл 21 день. Перенес ХЛТ удовлетворительно. На фоне проводимого лечения отмечается регрессия дисфагии до 1 степени.

При контрольном обследовании, по данным МСКТ органов грудной клетки, органов брюшной полости, малого таза, МРТ головного мозга с контрастным усилением – положительная динамика (RECIST-PR). Осмотрен химиотерапевтом, рекомендовано продолжить лечение по схеме: этопозид 100 мг/м2, внутривенно в 1–3-й дни + цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день; цикл 21 день, ланрео-тид 120 мг, подкожно, цикл 28 дней, до признаков прогрессирования или неприемлемой токсичности. На момент представления статьи продолжает лечение, переносит удовлетворительно.

Наблюдение 2. Пациент А., 55 лет, обратился в ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска в апреле 2021 г. с жалобами на дисфагию, боли в эпигастрии по ВАШ 4–6 баллов, недостаточно купируемые приемом нестериодных противовоспалительных препаратов. Впервые указанные жалобы отметил в конце февраля 2021 г., обратился в поликлинику по месту жительства, где по данным ФГДС на расстоянии 34 см от края резцов выявлены крупнобугристые разрастания слизистой с глубокими изъязвлениями. Стенки ригидные, с контактной кровоточивостью. Протяженность образования до 25 см от края резцов, взята биопсия. Направлен в онкологический диспансер на консультацию к торакальному хирургу. При обращении: индекс Карновского 70 % ECOG 2 балла. Индекс массы тела 22,6 кг/м2.

По данным МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости с контрастным усилением: опухоль средней и нижней трети пищевода, протяженность поражения 78 мм. Признаки метастатического поражения параэзофагеальных, паракардиальных лимфоузлов. Множественные очаговые образования в печени до 14 мм, па-рааортальные лимфоузлы, размером 30×56 мм, интераортокавальные – 18 мм (рис. 4). При морфологическом исследовании с последующим иммуногистохимическим подтверждением верифицирован мелкоклеточный нейроэндокринный рак пищевода. Уровень специфических маркеров в крови: Хромогранин А – 62,50 мкг/л, Серотонин – 61 нг/мл.

После комплексного дообследования проведен мультидисциплинарный консилиум врачей в составе торакального хирурга, радиотерапевта и химиотерапевта, постановлен диагноз: Рак нижней трети пищевода cT3N0M1(hep) IV стадия, метастазы в печень, лимфоузлы грудной клетки, параэ-зофагеальные, паракардиальные, парааортальные лимфоузлы. Дисфагия I–II степени. Хронический болевой синдром. С учетом распространенности и гистологической формы опухолевого процесса, согласно действующим клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения России по лечению нейроэндокринных опухолей (ID:610, год утверждения – 2020), решением консилиума рекомендована ПХТ по схеме: этопозид 120 мг/м2, внутривенно, в 1–3-й дни + цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день; цикл 21 день. После 4 курсов ПХТ по данным контрольной МСКТ выявлено прогрессирование заболевания в виде увеличения размеров забрюшинных лимфоузлов (RECIST-PD). В связи с усилением болей в брюшной полости назначены трансдермальные терапевтические системы «фентанил» 75 мкг/час раз в 72 ч, с удовлетворительным эффектом. С учетом выраженного болевого синдрома осмотрен радиотерапевтом, рекомендован курс паллиативной лучевой терапии на забрюшинные лимфоузлы. Проведена дистанционная лучевая терапия на область первичной опухоли и наиболее массивных конгломератов пораженных метастазами забрюшинных лимфатических узлов, РОД 3 Гр. СОД 36 Гр. Лучевая терапия проводилась в статическом режиме на аппарате TomoTherapy HDA, методом IMRT, с ежедневной визуализацией.

В дальнейшем, в связи с прогрессированием заболевания и объективным состоянием пациента (ECOG 3–4 балла) назначено симптоматическое лечение. Пациент умер от прогрессирования заболевания через 9 мес после постановки диагноза.

Обсуждение

Первичный мелкоклеточный рак пищевода является редким гистологическим типом. Впервые данный гистологический тип описан в 1952 г. K. McKeown, и, несмотря на достаточно большой срок, прошедший от первой публикации, данные по МРП очень ограничены [2]. Симптоматика пациентов с МРП, как правило, не отличается от клинических проявлений рака пищевода часто встречающихся гистологических вариантов [3]. В обоих наших наблюдениях пациенты обратились за медицинской помощью в связи с появлением дисфагии.

Как известно, прогноз пациентов с типичными гистологическими формами РП зависит от степени распространенности и ответа на проводимое лечение, при МРП неблагоприятный прогноз связан с более ранним метастазированием и быстрым прогрессированием на фоне лечения. Обычно пациенты с МРП обращаются за специализированной медицинской помощью при распространенном опухолевом процессе, чаще всего отмечаются раннее метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и гематогенные метастазы в печень и надпочечники [4, 5]. В наших наблюдениях при обращении у пациентов отмечалось множественное поражение средостенных и забрюшинных лимфатических узлов. В одном случае, кроме этого, имелись множественные метастазы в печень.

Проблема эффективного лечения МРП связана с редкостью данной патологии, отсутствием клинических рекомендаций, стратегия лечения, как правило, зависит от объективного состояния пациента. H.H. Wang et. al. показали, что хирургическое лечение МРП приводит к снижению продолжительности жизни по сравнению с ХЛТ. Первичная операция с адъювантным лечением или без него привела к неудовлетворительным результатам [6] . M.B. Meng et al. продемонстрировали схожие результаты, по их данным, МРП лучше всего реагирует на мультимодальное лечение, включающее химиотерапию в сочетании с лучевой терапией [7]. В целом, по данным литературы, химиолучевое лечение МРП дает наибольшую медиану выживаемости, равную 45 мес [4]. В наших наблюдениях одному пациенту проведена ХЛТ с положительным эффектом в виде уменьшения размеров основного опухолевого очага, регрессии дисфагии. Во втором наблюдении паллиативная лучевая терапия проводилась с целью уменьшения размеров образования и купирования болевого синдрома, назначение одновременной химиолучевой терапии расценено как нецелесообразное и ввиду тяжести пациента было сопряжено с развитием тяжелых осложнений.

Стандартно схемы химиотерапии при лечении мелкоклеточного рака основаны на применении платины с комбинацией других химиопрепаратов (этопозид, иринотекан, доцетаксел) [8]. Таким образом, при лечении МРП используются такие же схемы, как и при лечении мелкоклеточного рака легкого, и в исследованиях продемонстрирована их эффективность [9]. Использование доксорубицина, винкристина и циклофосфамида возможно во второй линии химиотерапии [10]. Несмотря на успехи в иммунотерапии рака пищевода, все достижения связаны с лечением преимущественно плоскоклеточных форм данной опухоли [11].

Использование ингибитора PD-L1 (дурвалумаб 1500 мг) и схемы химиотерапии EС (этопозид и карбоплатин) стало новым стандартом первой линии терапии мелкоклеточного рака легкого, в литературе показано увеличение 12-месячной выживаемости без прогрессирования при использовании ингибиторов PD-L1 + EС по сравнению с EС – 18 vs 5 % [12]. Аналогичные результаты получены отечественными и зарубежными исследователями при комбинации химиотерапии с иммунопрепаратом атезолизумаб. В исследовании С.В. Гамаюнова и соавт. продемонстрировано увеличение общей и безрецидивной выживаемости при мелкоклеточном раке легкого при использовании химиотерапии в сочетании с атезолизумабом [13]. К сожалению, применение иммунотерапии при лечении МРП ограничено малым количеством зарубежных исследований и вследствие этого отсутствием в российских клинических рекомендациях ее использования при лечении внелегочных локализаций мелкоклеточного рака.

Согласно метаанализу Al Mansoor et al., общая выживаемость при МРП в зависимости от возраста на момент постановки диагноза для пациентов в возрасте 50 лет и моложе составляла 17,2 мес, для пациентов старше 50 лет – 9,2 мес (p<0,005) [14]. Стадия опухолевого процесса рассматривается как ключевой прогностический фактор выживаемости. При МРП I–IIA стадии медиана выживаемости у пациентов, которым выполнено хирургическое вмешательство, составляет 29 мес по сравнению с 17,4 мес у неоперированных больных. У паци- ентов с МРП IIB–III стадии, получавших комплексное химиолучевое лечение, медиана общей выживаемости составляет 13,0 мес, у пациентов без лечения – 6,1 мес. Химиолучевое лечение у данной категории пациентов повышает медиану общей выживаемости до 25,7 мес, в то время как у тех, кто был оперирован и получал адъювантную химиотерапию, медиана общей выживаемости составила 12,3 мес. Медиана общей выживаемости при МРП IV стадии у пациентов, получавших химиотерапию, в 3 раза выше, чем при симптоматическом лечении [15]. В наших наблюдениях у пациента с МРП IV стадии срок наблюдения составил 9 мес, у второго пациента с МРП III стадии срок наблюдения на момент представления статьи составляет 6 мес, без признаков прогрессирования на фоне лечения.