Меняющийся ландшафт поддерживающей терапии при впервые диагностированной множественной миеломе

ны новые подходы к индукционной терапии, включающие иммунные и клеточные методы, а также поддерживающей терапии ММ с беспрецедентной эффективностью. Некоторые из них уже внедрены в клиническую практику, а другие в настоящее время исследуются в качестве новых вариантов поддерживающей терапии [8].

Это событие побудило нас провести обзор имеющихся фактических данных о поддерживающей/не-прерывной терапии и провести как мета-анализ, так и сетевой мета-анализ, что позволило выполнить тщательное сравнение устоявшихся и новых подходов и обеспечить поддержку при выборе лечения в клинической практике.

Цель настоящей работы. Представить читателю результаты применения различных лекарственных препаратов в поддерживающей/непрерывной терапии у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой.

Результаты

Иммуномодулирующие препараты

В нескольких исследованиях фазы III обнаружено существенное улучшение качества ответа и увеличение беспрогрессивной выживаемости больных, получавших иммуномодулирующий препарат талидомид в качестве консолидации или поддерживающей терапии после АутоТГСК [9, 10]. Сходные данные выявлены и по результатам крупных мета- анализов [11]. Обращено внимание на отчетливое увеличение времени до прогрессирования ММ в посттрансплантационном периоде у больных, получавших поддерживающую терапию талидомидом. Так, по результатам клинического исследования III фазы HOVON-50, талидомид пролонгировал выживаемость без событий с 22 мес. до 34 мес. (p <0,001) и ВБП с 25 мес. до 34 мес. (p <0,001) [10]. Мета-анализ, представленный Международной рабочей группой по миеломе (IMWG), продемонстрировал снижение риска прогрессирования или смерти на 35% [11]. Однако у пациентов с цитогенетическими аномалиями высокого риска результаты были хуже. Что касается общей выживаемости, то в большинстве наблюдений не было обнаружено существенных различий в сравнении с группой больных, не получавших талидомид. Между тем, значительное улучшение общей выживаемости выявлено в мета-анализах IMWG (HR = 0,84) [8] и MRC Myeloma IX (HR = 0,75) [12]. В то же время, увеличение общей выживаемости было отмечено только у пациентов с благоприятным прогнозом [гипердиплоидия, t(6;14), t(11;14)] при отсутствии таких цитогенетических аномалий, как t(4;14), t(14;16), t(14;20) и del(17p) [12]. Кроме того, плохая переносимость талидомида, частое развитие периферической нейропатии 3-4 ст. ограничивало продолжительность его применения, при этом частота досрочного прекращения поддерживающей терапии достигала 84%.

Второй иммуномодулятор леналидомид имеет меньше побочных эффектов, чем талидомид, что позволило проводить длительное лечение и успешнее контролировать заболевание. Первоначально леналидомид оценивался как поддерживающая терапия после трансплантации, и три ключевых рандомизированных исследования, в которых сравнивали поддерживающую терапию леналидомидом с наблюдением после АутоТГСК, заложили основу для этой стратегии [13, 14]. Последующий мета-анализ продемонстрировал значительные улучшения в показателях ВБП и ОВ [15]. При медиане наблюдения 79,5 мес. поддерживающая терапия леналидомидом обеспечила более, чем 2-кратное увеличение ВБП (52,8 мес. по сравнению с 23,5 мес. в группе контроля), а преимущество ОВ составило 2,5 года. Однако не было никакой пользы у пациентов с ММ ISS-III или цитогенетическими аномалиями высокого риска [15].

Эти результаты были позже подтверждены сетевым мета-анализом [16] и обновленным исследованием CALGB, а также частично исследованием DETERMINATION с длительным применением леналидомида в группе пациентов после выполнения АутоТГСК [17, 18]. Эффективность леналидомида в монорежиме документирована в исследовании CALGB 100104, в котором пациенты были рандомизированы на поддерживающую терапию леналидомидом (n = 231) или плацебо (n = 229) после выпол- нения АутоТГСК [17, 19]. При медиане наблюдения 34 мес. у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 58%, получавших плацебо, наблюдалось прогрессирование заболевания или смерть. Медиана времени до прогрессии в группе больных с леналидомидом составила 46 мес. по сравнению с 27 мес. в группе больных с плацебо (Р <0,001). Анализ выживаемости после 91-месячного периода наблюдения показал, что медиана ВБП составила 57,3 мес. (95% CI: 44,2-73,3) при приеме леналидомида и 28,9 мес. (95% CI: 23,0–36,3) – плацебо (HR = 0,57; 95% CI: 0,46–0,71; р <0,0001). В отличие от талидомида, медиана общей выживаемости после рецидива, по результатам исследовании CALGB 100104, оказалась схожей в группах леналидомида и плацебо [17-19]. Это подтверждается сообщениями, демонстрирующими, что поддерживающая терапия леналидомидом приводила к увеличению времени до прогрессирования заболевания при последующем лечении (ВБП2) и не оказывала неблагоприятного воздействия на выживаемость после рецидива [20], в том числе у пациентов, получающих последующую иммуномодулирующую терапию [21].

В исследовании Myeloma XI оценивалась поддерживающая терапия леналидомидом как у пациентов, подходящих для трансплантации, так и у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию [5]. Медиана количества циклов поддерживающего приема леналидомида составила 36; половина пациентов из этой группы, прекративших лечение, сделали это из-за прогрессирования заболевания. В исследовании было обращено внимание на то, что ВБП и ОВ были выше в группе пациентов, получивших трансплантацию, в то время как у пожилых пациентов наблюдалось существенное увеличение ВБП, но не ОВ. Поддерживающая терапия леналидомидом удвоила ВБП у пациентов, получивших Ау-тоТГСК, в подгруппах стандартного риска, высокого риска, при МОБ-негативном и МОБ-позитивном статусе, однако при этом лишь незначительно улучшила общую выживаемость; у пожилых пациентов, не получивших АутоТГСК, не наблюдалось положительного эффекта на общую выживаемость. Кроме того, у пожилых пациентов, ранее получавших иммуномодулирующие препараты во время индукции, положительное влияние на ВБП было снижено [5]. Преимущества ВБП также были отмечены у пациентов с цитогенетическим высоким риском, особенно у пациентов с t(4;14) и 1q21, в то время как результативность при t(14;16) и del(17p) была гораздо хуже. Пациенты с ≥2 аномалиями высокого риска имели плохие результаты, что подчеркивает необходимость интенсификации поддерживающей терапии в этой группе больных [7].

В исследовании MRC-XI, в котором 1137 пациентов получали поддерживающую терапию леналидомидом, а 834 пациента находились под наблюдением, результаты иные. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 39 мес. (95% CI: 36–42) в группе больных с леналидомидом и 20 мес. (95% CI: 18-22) – находящихся под наблюдением (95% CI: 0,41–0,53); p <0,0001) [12]. Медиана общей выживаемости не была достигнута (95% CI: 66-не достигнута) и среди больных с леналидомидом, и в группе наблюдения (95% CI: 61-не достигнута). Сходными оказались показатели 3-летней выживаемости: в группе пациентов, получавших леналидомид – 78,6%, в группе наблюдения – 75,8% (HR = 0,87, 95% CI: 0,73–1,05); p = 0,15). В то же время у пациентов с высоким цитогенетическим риском 3-летняя ОВ составила 75% в группе леналидомида по сравнению с 64% в группе наблюдения, а у пациентов сверхвысокого риска – 63% против 43,5% соответственно. Правда, к этим результатам следует относиться с осторожностью, поскольку пациенты, участвующие в исследовании MRC-XI и получавшие поддерживающую терапию леналидомидом, ранее находились на иммуномодулирующих препаратах и были чувствительны к ним.

В мета-анализ 4 рандомизированных контролируемых исследований вошли пациенты, получавшие поддерживающую терапию леналидомидом или плацебо, или находившиеся только под наблюдением, как после трансплантации, так и без нее [22]. Анализ показал, что у пациентов, получавших поддерживающую терапию леналидомидом, значительно улучшилась ВБП (HR = 0,49; Р <0,001) и наблюдалась тенденция к пролонгированию ОВ (HR = 0,77; Р = 0,071) по сравнению с отсутствием поддерживающей терапии или получавших плацебо. В то же время, исследователи обратили внимание на частое развитие тяжелой (3-я и 4-я ст. тяжести) нейтропении (HR = 4,9; p <0,001), тромбоцитопении (HR = 2,7; p <0,001), утомляемости (HR = 2,3; p <0,01), тромбозов глубоких вен и/или эмболии легочной артерии (HR = 3,2; p <0,02), а также повышенный риск вторичных злокачественных неоплазий среди больных, получавших длительно леналидомид.

Поддерживающая терапия леналидомидом повысила качество ответа. Так, в исследовании IFM 2009 поддержание леналидомидом в течение 1 года после индукции триплетом VRd и выполнения АутоТГСК, увеличило уровень очень хорошего частичного ответа и выше по сравнению с группой больных, находящихся только на терапии VRd: ≥охЧО – 78% против 69% до 85% против 76% соответственно [23].

Более того, на длительной терапии леналидомидом выявлено изменение статуса минимальной остаточной болезни (МОБ), а именно с МОБ-положительного на МОБ-отрицательный, что привело к более высоким показателям выживаемости по сравнению с теми, кто оставался МОБ-положительным [24]. Ретроспективные данные других исследований подтверждают, что продолжительность лечения может превышать 3 года [25]. Действительно, поддерживающая терапия лена- лидомидом в течение 2, 3 и 4 лет у пациентов, получивших АутоТГСК, способствовала сохранению выживаемости без прогрессии, хотя после длительного периода времени достигнутый результат не был статистически значимым [26]. Следует иметь ввиду, что именно пациенты с МОБ-позитивным статусом получают наибольшую пользу при устойчивом снижении риска во все периоды наблюдения [8]. У пациентов с МОБ-негативным статусом польза более очевидна в течении первых 2-3 лет. Полученные данные позволяют предположить, что вопрос о прекращении поддерживающего лечения может быть рассмотрен, по крайней мере, после 2-3 лет стойкого МОБ-негативного статуса у пациентов со стандартным риском, в то время как продолжение лечения представляется необходимым у пациентов с положительной реакцией на МОБ [27]. У лиц с цитогенетическим высоким риском следует обсудить продолжение лечения независимо от статуса МОБ. Причем результаты особенно не удовлетворительны у пациентов с двумя или более аномалиями высокого риска, что подчеркивает необходимость совершенствования лечебных стратегий [28].

В недавнем исследовании, в котором пациентам ежегодно выполняли ПЭТ/КТ с оценкой МОБ, выяснилась возможность прекращения лечения [29]. Пациенты, у которых результаты ПЭТ/КТ и МОБ оставались отрицательными в течение 3 лет, прекратили лечение и находились под наблюдением еще три года. У двадцати трех процентов из них вновь был выявлен МОБ-положительный статус, у половины – заболевание высокого риска, поэтому все они возобновили прием леналидомида. У 7,6% пациентов наблюдался клинический рецидив после медианы наблюдения, равной 3 годам. Эти данные подтверждают возможность прекращения лечения пациентов лишь из группы стандартного риска с устойчивой глубокой ремиссией, включая отрицательные результаты ПЭТ/КТ, при условии, что больные будут находиться под наблюдением и периодически обследоваться на МОБ.

Поскольку степень негативности МОБ, о которой сообщалось в разных исследованиях, варьируется от 10-6 до 10-5, единообразная отчетность существенно улучшила бы сопоставимость между исследованиями. Поэтому представляется целесообразным получение результатов МОБ с одинаковой чувствительностью, особенно если речь идёт о длительной терапии и стремлении максимально точно оценить риск рецидива. И это действительно так. Чувствительность метода задаёт «порог обнаружения». Если в разные моменты мониторинга использовать методы с разной чувствительностью, сравнивать результаты напрямую будет некорректно: то, что один метод счёл «не обнаружено» (уровень ниже порога чувствительности), другой может «поймать» из-за более высокой разрешающей способности. Последние данные, указывают на то, что устойчи- вый результат МОБ при уровне чувствительности 10-5 обеспечивает наиболее надежную модель для оценки риска рецидива или прогрессирования МОБ в контексте длительной терапии [3, 29].

В пользу поддерживающей терапии леналидомидом свидетельствует улучшение ВБП2 после рецидива, что сопровождается увеличением числа наивных CD8+-клеток и Т-клеток памяти и уменьшением количества терминальных эффекторных Т-клеток. В совокупности указанные изменения обусловливают выраженный иммуностимулирующий эффект терапии [30].

В клинических исследованиях и медицинской практике есть данные о том, что применение леналидомида связывают с повышенным риском развития вторых первичных злокачественных новообразований (ВПЗН) – то есть новых, не бывших ранее опухолей, причём в первую очередь гематологических [3]. Точного механизма, который бы однозначно объяснял эту связь, пока нет. Одна из гипотез связана с тем, что леналидомид влияет на определённые белки в клетках (например, цереблон в ферментном комплексе), что может нарушать нормальный контроль клеточного цикла и способствовать накоплению ошибок в ДНК. Это явление может, по крайней мере частично, отражать более высокую частоту клонального кроветворения, наблюдаемую при миеломе [31]. Повышенный риск ВПЗН на фоне леналидомида, по всей видимости, специфичен именно для пациентов с множественной миеломой. При других гематологических заболеваниях (например, при МДС с изолированной del(5q)) такой связи не выявили.

Сообщалось о 5,3% случаев гематологических злокачественных новообразований в группе леналидомида по сравнению с 0,8% в контрольной группе [5]. По результатам исследования Myeloma XI, суммарная заболеваемость за 3 года составила 5,3% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 3,1% в группе наблюдения (HR = 1,85; 95% CI: 1,18-2,90), но это не было дополнительно исследовано в когортах пациентов, получавших и не получавших АутоТГСК. Риск развития ВПЗН возрастает при кумулятивном воздействии леналидомида, особенно при его применении как в индукционной терапии, так и в последующем в поддерживающей. При длительном применении леналидомида в исследовании DETERMINATION [18] кумулятивная пятилетняя частота возникновения вторых первичных гематологических новообразований составила 1,6% при применении только триплета RVD по сравнению с 3,5% при применении RVD с последующей АутоТГСК; соответствующие показатели в исследовании IFM 2009 составили 0,6% и 1,4%.

В одном небольшом рандомизированном исследовании продемонстрировано влияние дозы как на эффективность, так и на общие побочные эффекты леналидомида [32], но оно не выявило связи между дозой леналидомида и частотой возникновения ВПЗН.

Данные исследования MM-015 III фазы также показывают, что поддерживающая терапия леналидомидом после первичной терапии по схеме МPL (мелфалан/преднизон/леналидомид) значительно снижала риск прогрессирования заболевания и увеличивала ВБП у больных в возрасте ≥ 65 лет [15]. Однако беспрогрессивная выживаемость пациентов, получавших MPL с последующим поддерживающим приемом леналидомида (MPL-L), была значительно длительнее (медиана 31 мес.) по сравнению с двумя другими группами больных (MPL и MP), не получавшими поддерживающей терапии: MPL – медиана 14 мес.; HR = 0,49 (p <0,001), MP – медиана 13 месяцев; HR = 0,40 (р <0,001); в группах MPL и MP различий не выявлено. Установлено, что поддерживающая терапия леналидомидом (группа MPL-L) улучшила ВБП на 66% по сравнению с плацебо, независимо от возраста [15]. Между тем 3-летняя ОВ составила 70% в группе MPL-L, 62% – MPL и 66% – MP. В этом исследовании авторы также обращают внимание на развитие вторых гематологических опухолей: острого миелоидного лейкоза (4 больных из группы MPL-L и 2 – MPL), миелодиспластического синдрома (1 – из группы MPL-L, 3 – MPL, 1 – MP), T-клеточного острого лимфобластного лейкоза (1 – из группы MPL-L), хронического миеломоноцитарного лейкоза (1 – из группы MPL-L). В целом частота вторых опухолей за 3-летний период наблюдения при лечении MPL-L составила 7%. Различные солидные опухоли возникли с одинаковой частой (5 – в группе MPL-L, 4 – MPL, 3 – MP).

Однако поддерживающая терапия леналидомидом после АутоТГСК хорошо зарекомендовала себя и остается золотым стандартом. Привлекает внимание тот факт, что поддерживающая терапия леналидомидом улучшила качество ответа примерно у 3040% пациентов. Эффективность поддерживающей терапии леналидомидом демонстрируется в условиях реальной клинической практики. Мета-анализ эффективности поддерживающей терапии леналидомидом по результатам основных клинических исследований представлен на рисунке 1.

Отчеты из американского неинтервенционного, проспективного реестра, включающего более 3000 пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой из 250 академических, государственных и общественных центров, показали, что поддерживающая терапия леналидомидом после аутологичной трансплантации стволовых клеток приводит к улучшению выживаемости без прогрессирования (медиана 54,5 против 30,4 месяцев, HR = 0,58) и общей выживаемости (3-летняя выживаемость: 85% против 70%; HR = 0,45) по сравнению с отсутствием поддерживающей терапии [33, 34], и что поддерживающая терапия не оказывает негативного влияния на качество жизни больных [35]. Анализ

A. PFS

Study

ММ—01 5

Palumbo 2014 Palumbo 2014 Myeloma XI IFM 2005-02

CALGB 100104 Myeloma XI

Common effect model Random effects model Heterogeneity: I² = 0.0%, p

B. OS

Study

CALGB 100104 Palumbo 2014 MM-01 5

Palumbo 2014 Myeloma XI IFM 2005-02

Myeloma XI

Common effect model Random effects model

Heterogeneity: /

HR	95%-CI	Weight (common)	Weight (random)
0.34	[0.18; 0.65]	1 .6%	1.6%
0.42	[0.25; 0.71]	2.4%	2.4%
0.43	[0.28; 0.67]	3.4%	3.4%
0.49	[0.42; 0.58]	24.9%	24.9%
0.53	[0.43; 0.65]	16.4%	16.4%
0.57	[0.46; 0.71]	13.8%	13.8%
0.57	[0.50; 0.65]	37.6%	37.6%
0.53	[0.49; 0.57]	100.0%
0.53	[0.49; 0.57]		100.0%

HR	95%-CI	Weight (common)	Weight (random)
0.61	[0.46; 0.80]	1 1.9%	16.4%
0.62	[0.24; 1 .60]	1.0%	2.4%
0.65	[0.40; 1.03]	4.1%	8.1%
0.68	[0.32; 1.45]	1.6%	3.6%
0.91	[0.76; 1.08]	30.3%	24.5%
0.91	[0.72; 1.15]	16.7%	19.4%
0.98	[0.83; 1.15]	34.4%	25.5%
0.87	[0.79; 0.96]	100.0%
0.83	[0.71; 0.96]		100.0%

Рисунок 1. Мета-анализ эффективности поддерживающей терапии леналидомидом в сравнении с группой наблюдения по результатам различных исследований (цит. по [4]).

Примечание. A – PFS: выживаемость без прогрессии; B – OS: общая выживаемость; TI – пожилые пациенты, не подходящие для АутоТГСК; ТЕ – больные ММ, получившие АутоТГСК; Common effect model – модель общего эффекта; Random effect model – модель случайного эффекта; Favors – польза данных реальной клинической практики из клиники Мейо (леналидомид против отсутствия поддерживающей терапии: медиана ВБП 37 мес. против 28 мес., HR = 0,48) [36] и Онкологического центра Принцессы Маргарет в Торонто (медиана ВБП 41,7 мес. при поддерживающей терапии леналидомидом) [37], отразил результаты эффективности клинических исследований, но ценой некоторого ухудшения переносимости: 17% и 13% пациентов, которые соответственно прекратили лечение из-за токсичности, а 70% потребовалось снижение дозы [37].

Рекомендации EHA и EMN, российские клинические рекомендации считают леналидомид стандартным методом поддерживающей терапии при ВДММ после АутоТГСК [I, A].

Ингибиторы протеасомы

Применение ингибиторов протеасомы (ИП) для поддерживающей терапии чаще встречается у пациентов с высоким цитогенетическим риском [7]. Первоначальная идея применить ИП в поддерживающей терапии возникла в ходе фазы III исследования HOVON- 65/GMMG- HD4. Пациенты получали либо 3 курса индукции винкристином, адриамицином и дексаметазоном (VAD) с последующей АутоТГСК (одиночная или двойная) и поддерживающей терапией талидомидом, либо 3 цикла индукции борте-зомибом, адриамицином и дексаметазоном (PAD) с последующей АутоТГСК (одиночная или двойная) и поддерживающей терапией бортезомибом в течение 2 лет. При медиане наблюдения 41 мес., медиана ВБП была больше в группе пациентов, получавших в индукции программу PAD + бортезомиб, чем VAD + талидомид (медиана 35 vs 28 мес.; p = 0,002). Улучшены показатели ВБП и ОВ у больных с делецией 17p13 (медиана ВБП в группе с поддержкой бортезо-мибом составила 22 мес., талидомидом – 12 мес.; p = 0,01). Медиана общей выживаемости при наблюдении в течение 54 мес. не достигнута при поддержке бортезомибом и составила 24 мес. при поддержке талидомидом (p = 0,003). Однако долгосрочная ОВ в течение 96 месяцев была аналогичной: 45% у пациентов, получавших талидомид, и 48% (р = 0,24) пациентов, получавших поддерживающую терапию бортезомибом. Возможно, это связано с тем, что индукционная терапия в этом исследовании не была одинаковой в двух группах лечения (PAD по срав- нению с VAD соответственно) [38]. Тем не менее это исследование привлекло к себе внимание тем, что долгосрочное лечение бортезомибом, по-видимому, преодолело неблагоприятное воздействие del(17p). Так, 8-летняя общая выживаемость при поддерживающей терапии бортезомибом в этой подгруппе больных составила 52% против 54% у пациентов без этой цитогенетической аномалии. Правда, совершенно иная ситуация наблюдалась в случае выявления других цитогенетических аномалий высокого риска – t(4;14) и амплификации 1q21 [38]. Возможно, это было ассоциировано с дополнительной субклональной гетерогенностью, что свидетельствует о необходимости комбинированных стратегий непрерывной терапии у пациентов с высоким риском ММ. В то же время, при назначении бортезомиба в индукционной терапии пациентам с ВДММ, выживаемость больных промежуточного риска оказалась сходной с таковой стандартного риска [39].

По результатам исследования UPFRONT III фазы, поддерживающая терапия бортезомибом, после индукции первичной ММ, в целом переносилась удовлетворительно. В это исследование были включены пациенты с ВДММ, не являющиеся кандидатами на АутоТГСК. Пациенты были рандомизированы 1:1:1 для получения в течение 24 недель восьми 21-дневных циклов индукции VD, VTD или VMP. Результаты показывают, что ответы, включая ПО и ≥охЧО, улучшились после назначения поддерживающего лечения бортезомибом во всех группах больных [40]. После медианы наблюдения 42,7 мес. медиана выживаемости без прогрессирования при VD, VTD и VMP составила 14,7, 15,4 и 17,3 мес. соответственно, а медиана общей выживаемости – 49,8, 51,5 и 53,1 мес., то есть без существенных различий между методами лечения. Общий уровень ответов составил 73% (VD), 80% (VTD) и 70% (VMP). Интересный факт: триплеты VTD и VMP не имели преимуществ перед дуплетом VD у пациентов, не подходящих для АутоТГСК. Нежелательные явления (НЯ) были более частыми среди больных, получавших VTD, чем VD или VMP. Наиболее распространенным нежелательным явлением была периферическая нейропатия: VD – 50%; VTD – 60%; VMP – 47%.

В ретроспективном одноцентровом анализе из клиники Мейо поддержка бортезомибом после Ау-тоТГСК продемонстрировала преимущество ВБП в реальных условиях у пациентов с высоким риском [41], что, безусловно, увеличивает шансы бортезо-миба при выборе варианта поддерживающей терапии. Между тем, необходимость парентерального введения и профиль токсичности бортезомиба (в первую очередь, частое развитие периферической нейропатии) являются ограничительным фактором для длительного использования бортезомиба в клинической практике [42].

Таким образом, монотерапия бортезомибом включена в список поддерживающей терапии на основании результатов исследований HOVON и UPFRONT. Однако изолированная польза монотерапии бортезомибом в рамках поддерживающей терапии не доказана. Поэтому, учитывая наличие других вариантов поддерживающей терапии у больных после АутоТГСК, члены комиссии NCCN (версия 1.2025) по лечению множественной миеломы отнесли монотерапию бортезомибом к категории «применима при определенных обстоятельствах», например, если пациент не переносит леналидомид из-за токсичности [43]. Для пациентов, которым не показана АутоТГСК, как правило, основная терапия продолжается до прогрессирования заболевания, со снижением интенсивности терапии или изменением дозы и продолжительности лечения в зависимости от ответа на лечение и токсичности.

Второй ингибитор протеасомы, карфилзомиб , оценивался лишь в нескольких исследованиях поддерживающей терапии. В исследовании FORTE [44] пациенты, кандидаты на АутоТГСК, были рандомизированы на 3 группы: одна группа больных получила 4 цикла карфилзомиба-леналидомида-декса-метазона (KRd) с последующей трансплантацией и в дальнейшем еще 4 цикла KRd; вторая группа больных получила 12 циклов KRd; третья группа 4 цикла карфилзомиба-циклофосфамида-дексамета-зона (KCd) с последующей АутоТГСК и переводом на 4 цикла KCd. Затем пациенты были распределены на поддерживающую терапию карфилзомибом плюс леналидомид (KR) или только леналидомид. В общей сложности 356 пациентов перешли в фазу поддерживающей терапии. После медианы наблюдения 37,3 мес. 3-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания составила 75% (95% CI: 68%–82%) в группе поддерживающей терапии КR против 65% (95% CI: 58%–72%) среди пациентов, получавших только леналидомид (HR = 0,64, 95% CI: 0,44–0,94; p = 0,023). У пациентов с высоким риском, по крайней мере с t(4;14), t(14;16) или del(17p), значимой пользы не выявлено, вероятно, из-за небольшого количества больных, а в некоторых случаях, отсутствия данных. У пациентов с ≥ 2 хромосомными аберрациями 3-летняя ВБП составила 67% в группе с KR и 42% при поддерживающей терапии леналидомидом [45]. Трехлетняя ОВ была аналогичной в группах больных (94% против 90%).

Исследование ATLAS сравнивало эффективность триплета KRd с применением одного агента леналидомида у 180 пациентов после выполнения АутоТГСК [46]. При медиане наблюдения 33,8 мес. медиана ВБП составила 59,1 мес. в группе больных, получавших трехкомпонентную комбинацию KRd против 41,4 мес. в группе больных с одним только леналидомидом (HR = 0,51, 95% CI: 0,31–0,80; p = 0,012), что свидетельствует о снижении риска прогрессирования заболевания или смерти на 49%. Серьезные нежелательные явления (СНЯ) наблюдались у 30% пациентов, получавших KRd, и у 22% пациентов, получавших только леналидомид.

На основании результатов исследований FORTE и ATLAS эксперты NCCN (версия 1.2025), перевели карфилзомиб/леналидомид из категории «полезен при определенных обстоятельствах» в категорию «другие рекомендуемые схемы» [43].

В двойном слепом рандомизированном пла-цебо-контролируемом исследовании фазы III TOURMALINE-MM3, еще один ингибитор протеасо-мы иксазомиб назначался в поддерживающей терапии пациентам с ММ в посттрансплантационном периоде [47]. Пациентов рандомизировали в соотношении 3:2 для получения либо иксазомиба, либо плацебо в форме капсул не позднее, чем через 115 дней после проведения трансплантации. Рандомизацию стратифицировали по схеме индукционной терапии, стадии по ISS до начала индукционной терапии (I по сравнению с II или III) и ответу на лечение после трансплантации (полный ответ или очень хороший частичный ответ по сравнению с частичным ответом) при скрининге. Иксазомиб назначали внутрь в дозе 3 мг, или соответствующее плацебо, в 1, 8 и 15 дни 28-дневных циклов. Если в течение первых четырех циклов пациент удовлетворительно переносил лечение, с 5 цикла дозу препарата увеличивали до 4 мг. Пациенты продолжали лечение до 24 мес. (эквивалентно 26 циклам) или до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

После медианы наблюдения 31 мес. иксазомиб снизил риск прогрессирования или смерти на 28% (медиана ВБП = 26,5 мес. [95% CI: 23,7–33,8] против 21,3 мес. [95% CI: 18,0-24,7]). Однако абсолютный прирост ВБП составил 5,3 мес., что значительно меньше, чем при использовании леналидомида в аналогичных условиях [47]. Кроме того, после 64 мес. последующего наблюдения положительного влияния на ОВ не было выявлено [48].

При тщательном анализе результатов в выделенных подгруппах больных обнаружено увеличение ВБП при использовании иксазомиба по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте ≥60 лет (p = 0,012) и пациентов с ММ III стадии по ISS до начала индукции (p = 0,047). В группе пациентов с высоким цитогенетическим риском доля пациентов, достигших медианы беспрогрессивной выживаемости через 24 месяца, была численно выше при применении икса-зомиба, чем плацебо (46% vs 24%). На момент включения в исследование у большинства пациентов статус МОБ был положительным; доли пациентов с положительным или отрицательным МОБ-статусом, были сопоставимы между группами лечения. Среди участников с положительным статусом МОБ 12% пациентов в группе иксазомиба и 7% пациентов в группе плацебо достигли отрицательного статуса в период поддерживающей терапии [26]. 50% пациентов завершили максимальную продолжительность терапии, 7% прекратили лечение из-за токсично- сти и 36% – из-за прогрессирующего заболевания. СНЯ наблюдались у 27% в группе с иксазомибом и у 20% в группе плацебо. Показатели ВПЗН были схожи (3%) в обеих группах [47].

Эксперты NCCN (версия 1.2025), отнесли икса-зомиб к категории «полезен при определенных обстоятельствах» в группе пациентов, получивших АутоТГСК [43].

В исследовании фазы III TOURMALINE-MM4 (NCT02312258) оценивали поддерживающую терапию препаратом иксазомиб у пациентов с ВДММ, которым не проводилась АутоТГСК [49]. Согласно полученным результатам, при медиане наблюдения равной 21,1 мес. медиана ВБП с момента рандомизации (в группах больных ММ, получавших поддерживающую терапию иксазомибом или плацебо) составила 17,4 мес. и 9,4 мес. (HR = 0,659; 95% CI: 0,542–0,801; p <0,001). Иксазомиб снизил риск прогрессирования или смерти на 34,1%. Безусловно, необходимо обратить внимание на то, что клинические преимущества при применении иксазомиба наблюдались у пациентов с ISS-III (HR = 0,695; 95% CI: 0,499-0,967; р = 0,030) и пациентов в возрасте ≥75 лет (HR = 0,738; 95% CI: 0,537-1,014; р = 0,060). Более значимое увеличение ВБП отмечено у пациентов, достигших ПО или оxЧО до начальной терапии поддержки иксазомибом по сравнению с плацебо, в выделенных подгруппах с момента рандомизации (медиана ВБП 25,6 против 12,9 мес.; HR = 0,586; 95% CI: 0,449-0,765; p <0,001).

Побочные эффекты ≥3 степени возникли у 36,6% против 23,2% пациентов. Прекращение лечения из-за НЯ было отмечено в 12,9% против 8,0%. Показатели новых первичных злокачественных опухолей (5,2% против 6,2%) и смертность в ходе исследования (2,6% против 2,2%) были схожими.

В исследовании HOVON-126 143 пациента после 9 циклов индукционной терапии, содержащей икса-зомиб, талидомид и дексаметазон, были рандомизированы либо в группу поддерживающей терапии иксазомибом, либо в группу наблюдения. В общей сложности 78 пациентов были рандомизированы для поддерживающей терапии иксазомибом или плацебо [50]. Медиана ВБП составил 9,5 мес. у пациентов, получавших иксазомиб, и 8,4 мес. у тех, кто получал плацебо (HR = 0,80, CI: 0,45–1,34; p = 0,39). Медиана ОВ не была достигнута и значительно улучшилась после длительного наблюдения. Через 36 месяцев общая выживаемость составила 82% (95% CI: 65–91%) в группе, получавшей иксазомиб, по сравнению с 73% (CI: 56–85%) в группе, получавших плацебо. Через 60 месяцев эти показатели составили 71% (CI: 54–83%) и 31% (CI: 16–47%) соответственно [51]. Исход был зависим от цитогенетического риска. Возраст >75 лет и слабость были ассоциированы с более низкой двухлетней ОВ (73% против 90% ≤75 лет, p = 0,002; 74% против 89%–90% для ослабленных/хрупких, p = 0,08). Поддержка ик- сазомибом хорошо переносилась, с сопоставимой ВБП у пожилых, хрупких и сохранных пациентов. Авторы заключают, что после длительной поддерживающей терапии иксазомибом наблюдалось увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо за счет снижения смертности от миеломы, что нельзя однозначно объяснить различиями в количестве и типе последующих курсов терапии. Хотя ВБП2 для иксазомиба составила 39,8 мес. (CI: 28,8-59,9) а в группе плацебо – 28,7 мес. (CI: 22,8-43,2), статистически значимая разница достигнута не была (HR для иксазомиба был равен 0,69, 95% CI: 0,41-1,18; p = 0,18).

Дополнительные исследования оценивали применение в поддерживающей терапии иксазомиба в сочетании с существующими препаратами. Вызывает интерес исследование, в котором была поставлена цель – установить безопасность и эффективность применения леналидомида в сочетании с иксазомибом после АутоТГСК [52]. В исследование включались пациенты с ВДММ через 60-180 дней после инфузии стволовых клеток. Больным был назначен леналидомид (начальная доза 10 мг/сутки перорально в течение 28 дней с возможностью увеличения дозы до 15 мг после трех циклов) и иксазо-миб по 3 мг (48 пациентов) или 4 мг (16 пациентов) перорально 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. В результате у 48,4% пациентов наблюдалось отчетливое улучшение всех показателей по сравнению с их исходным ответом: переход от ЧО до охЧО; от ЧО до строгого ПО /ПО; от охЧО до строгого ПО/ПО.

Что касается выживаемости, то установлено, что медиана ВБП для всех пациентов составила 73,3 мес. (95% CI: 59,9 мес. – не достигнуто) с 5-летней ВБП равной 61,4% (95% CI: 49,9-75,5). Медиана ВБП у пациентов со стандартным цитогенетическим риском не была достигнута, а 5-летняя составила 69% (95% CI: 57-85). Однако у пациентов с высоким цитогенетическим риском указанные показатели были ниже. Наиболее частыми гематологическими НЯ ≥3 степени, были нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения и анемия, а негематологическими – легочная инфекция, диарея, макулопапулярная сыпь, усталость, тошнота. Снижение дозы леналидомида произошло у 52% пациентов.

Таким образом, результаты применения в поддерживающей терапии леналидомида в сочетании к иксазомибом показали лучшую, чем ожидалось, медиану ВБП по сравнению с поддерживающей терапией только леналидомидом.

Анти-СD38 моноклональные антитела

В исследовании CASSIOPEIA оценивали эффективность поддерживающей терапии анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба в сравнении с группой больных, находящихся только под наблюдением, у пациентов, ранее рандомизированных либо на даратумумаб-бортезомиб-талидомид-дексаметазон (DaraVTd), либо на терапию VTd [53]. В этом исследовании режим DaraVTd или VTd был назначен в качестве режима индукции перед АутоТГСК и последующей консолидации этими же схемами. Затем больным, у которых был достигнут частичный ответ или лучше, назначена поддерживающая терапия даратумумабом 16 мг/кг каждые 8 недель (1 группа, n = 442) до 2 лет или пациенты только наблюдались (2 группа, n = 444) (1:1).

Поддерживающая терапия даратумумабом значительно продлила ВБП (медиана не достигнута против 45,8 мес.; HR = 0,49, 95% CI: 0,40-0,59; р <0,0001). Преимущество было отмечено даже у пациентов, которые ранее получали даратумумаб (ВБП не достигнута против 72,1 месяца; HR = 0,76, 95% CI 0,58-1,00; р = 0,048), хотя эффект был более выраженным у пациентов, ранее не получавших даратумумаб (медиана ВБП не достигнута по сравнению с 32,7 мес.; HR = 0,34, 95% CI: 0,26-0,44; р <0,0001) [53]. Показатели МОБ-негативности были самыми высокими у пациентов, получавших даратумумаб и во время индукции, и во время поддерживающей терапии (65,1%), ниже у пациентов, получавших даратумумаб только во время индукции (58,1%) или только во время поддерживающей терапии (53,5%), и самые худшие значения МОБ зарегистрированы у пациентов, не получавших даратумумаб (36,3%).

Более показательны результаты двух рандомизированных исследований III фазы PERSEUS [54] и GRIFFIN [55], которые предоставили убедительные доказательства высокой эффективности новой схемы поддерживающей терапии – даратумумаб в сочетании с леналидомидом (DaraR). Причем в обоих исследованиях сделан акцент на значительную пролонгацию ВБП в том случае, когда даратумумаб был включен в индукционную, консолидирующую и поддерживающую терапию.

В исследование PERSEUS [54] в общей сложности были рандомизированы (1:1) 709 пациентов. В качестве индукции больным было назначено подкожное введение даратумумаба в сочетании с VRd (4 цикла DaraVRd) с последующей АутоТГСК и 2 циклами консолидирующей терапии DaraVRd. Далее больные переводились на поддерживающую терапию DaraR (группа DaraVRd). Вторая группа (группа VRd) получала индукцию VRd (4 цикла), АутоТГСК и консолидацию VRd с последующей поддержкой леналидомидом. Пациенты в группе DaraVRd при достижении и сохранении устойчивого МОБ-негативного статуса в течение 12 месяцев (порог чувствительности 10-5 или ниже), получали поддержку DaraR в течение 2 лет, а затем переводились на леналидомид до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности; все остальные пациенты в этой группе получали DaraR до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В группе VRd больные в качестве поддержки получали только леналидомид до прогрессирования. При медиане наблюдения 48 мес. прогрессирование заболевания или смерть наблюдались у 14,1% в группе Dara-VRd и 29,1% в группе VRd. 4-летняя ВБП составила 84,3% против 67,7% в группах DaraVRd и VRd соответственно. Процент пациентов с полным ответом или лучше был выше в группе Dara-VRd, чем в группе VRd (87,9% против 70,1%, p <0,001), как и процент пациентов с МОБ-отрицательным статусом (10–5) (75,2% против 47,5%, p <0,001). Устойчивый МОБ-отрицательный ответ ≥12 мес. составил 64,8% и 29,7 % (p <0,0001) соответственно

В критериях 2016 года МОБ-негативность костного мозга определялась как отсутствие злокачественных плазматических клеток в 100 000 ядерных клетках костного мозга (порог чувствительности составляет <10-5). Новые данные свидетельствуют о том, что более низкие значения (например, 10-6) обеспечивают лучший прогноз, чем стандартное определение. По результатам исследования PERSEUS, МОБ-отрицательный полный ответ при пороге чувствительности 10–6 в группе DaraR составил 65,1%, а в группе с монорежимом леналидомидом – 32,2 % (p <0,0001). Польза в группе DaraR не вызывала сомнений и была постоянной почти во всех группах риска, включая пациентов с цитогенетическими нарушениями. Только в подгруппе пациентов с аберрациями высокого риска ≥2 [56] и в возрасте 65 лет и старше явного преимущества не наблюдалось (HR = 0,97, 95% CI: 0,52-1,81).

В клиническом исследовании GRIFFIN [55] дизайн был аналогичным дизайну исследования PERSEUS. Пациенты (1:1) получали 4 цикла D-RVd или RVd, АутоТГСК, два цикла консолидации D-RVd или RVd и поддерживающую терапию: прием леналидомида (10 мг в 1-21-й дни) с даратумумабом (DaraR) или без него (16 мг/кг в/в каждые 4 или 8 недель или 1800 мг подкожно ежемесячно) соответственно, в течение 2 лет. По результатам исследования квадриплет Dara-VRd улучшил показатель строгого полного ответа (67% против 48%; HR = 2,18, 95% CI: 1,22-3,89; р = 0,0079) и 4-летнюю ВБП (87,2% против 70%) по сравнению с VRd (70,0%, HR = 0,45; 95% CI: 0,21-0,95; р = 0,032). Медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп больных (р = 0,84). Однако после 2 лет поддерживающей терапии Dara-R или леналидомидом частота достижения МОБ(-) была выше в группе DaraRVd по сравнению с RVd (64% против 30%). У 44% пациентов, получавших DaraRVd, наблюдалась стойкая МОБ(-) в течение 12 месяцев и более, по сравнению с 14% пациентов в группе RVd.

Цитопении чаще встречались при терапии на основе даратумумаба, тогда как СНЯ были несколько чаще у пациентов с VRd (52% против 46%). Следует отметить, что объединенный анализ пожилых пациентов (≥65 лет) в исследованиях PERSEUS и GRIFFIN показал тенденцию к улучшению ВБП в группе Dara-VRd (HR = 0,56, 95% CI: 0,30-1,01) с последующим назначением поддерживающей терапии Dara-R [55].

Поскольку даратумумаб вводился непрерывно на протяжении всего лечения в обоих исследованиях PERSEUS и GRIFFIN, что исключает возможность выводов о дополнительной ценности поддерживающей терапии даратумумабом, был проведен анализ с использованием данных отдельных пациентов после консолидации, для оценки влияния да-ратумумаба-леналидомида (Dara-R) по сравнению с поддерживающей терапией леналидомидом. Было подтверждено преимущество Dara-R в обоих исследованиях: PERSEUS (HR = 0,39, 95% CI: 0,27–0,57; p <0,001) и GRIFFIN (HR = 0,47, 95% CI: 0,21–1,05; p = 0,067) [4].

В исследовании CEPHEUS сравнивали эффективность 8 циклов Dara-VRd или VRd с последующим применением Dara-Rd или Rd до прогрессирования заболевания у пациентов, не подходящих для АутоТГСК [57]. При медиане наблюдения 58,7 мес. частота МОБ-отрицательности при пороге чувствительности 10–5 (первичная конечная точка) составила 60,9% при применении Dara-VRd против 39,4% при применении VRd (HR = 2,37, 95% CI: 1,58–3,55; p <0,0001). Устойчивая МОБ-отрицательность (≥12 месяцев) была значительно выше при применении Dara-VRd с последующей поддержкой DaraR по сравнению с VRd и поддержкой леналидомидом (48,7% против 26,3%; p <0,0001). Риск прогрессирования заболевания или смерти был на 43% ниже при применении Dara-VRd по сравнению с VRd (HR = 0,57, 95% CI: 0,41–0,79; p = 0,0005).

Преимущества DaraR хорошо документированы в исследовании AURIGA, в котором оценивали Dara-R в сравнении с леналидомидом (R) в поддерживающей терапии у 200 пациентов с ВДММ, достигших очень хорошего частичного ответа или лучше (≥охЧО), сохраняющегося в течение 6 мес. после выполненной АутоТГСК, МОБ-положительных и ранее не получавших анти-CD38 моноклональные антитела [58]. Поддерживающая терапия проводилась до 36 циклов. Показатель МОБ-отрицательности через 12 месяцев на уровне 10-5 (первичная конечная точка) был значительно выше при применении Dara-R (50,5% против 18,8% (p <0,0001). Устойчивый показатель МОБ-отрицательности ≥12 месяцев (29,3% против 7,9%) также улучшился в группе Dara-R, что указывало на большую глубину и устойчивость ответа при применении Dara-R [59]. При медиане наблюдения 32,3 мес. Dara-R продолжал демонстрировать лучшие результаты, включая более высокую смену МОБ (+) на МОБ (-) (60,6% против 27,7%; HR = 4,12, 95% CI: 2,26–7,52; p <0,0001) и более высокую частоту полного ответа (75,8% против 61,4%; HR = 2,00, 95% CI: 1,08–3,69; p <0,0255). Расчетный показатель ВБП показал, что Dara-R предпочтительнее леналидомида (HR = 0,53, 95% CI: 0,29–0,97) (на 30 мес. 82,7% против 66,4%) [30] Статистический анализ с использованием нескольких показателей высокого риска, включая самую последнюю модель, опубликованную Международным обществом миеломы (IMS) совместно с Международной рабочей группой по миеломе [60], подтвердил более высокие показатели конверсии МОБ у пациентов с высоким риском ММ, получающих Dara-R. Это исследование продемонстрировало возможность применения да-ратумумаба не только в индукции/консолидации, но и в поддерживающей терапии. Связанные с лечением НЯ любой степени тяжести были зарегистрированы у 99,0% пациентов в обеих группах лечения. НЯ степени 3 и 4 наблюдались у 74,0% пациентов в группе Dara-R и у 67,3% пациентов в группе R.

В одноцентровом исследовании (NCT04497961), результаты которого были доложены на конференции ASH 2025 [61], сравнивалось применение даратумумаба (1800 мг еженедельно в циклах 1–2, каждые 2 недели в циклах 3–6 и каждые 4 недели в циклах 7–36) с поддерживающей терапией леналидомидом (10 мг в дни 1–21 28-дневного цикла) в течение 36 циклов. В исследование были включены 89 пациентов, достигших очень хорошего частичного ответа или лучшего результата после индукционной терапии, с аутологичной трансплантацией стволовых клеток или без нее. Первичной конечной точкой было качество жизни, связанное со здоровьем, оцениваемое с использованием инструмента EORTC QLQ-C30. Вторичные конечные точки включали частоту ответов, минимальную остаточную болезнь, выживаемость без прогрессирования и токсичность. Согласно представленным данным, показатели качества жизни постепенно улучшались, начиная с исходного значения 72, на 0,18 балла в месяц, без существенной разницы между группами. Показатели полного ответа или лучше (82,2% против 68,2%) и отрицательного результата МОБ (57,5% против 55,26%) были численно выше в группе даратумумаба, хотя исследование не было рассчитано на сравнение эффективности. Выживаемость без прогрессирования заболевания через 24 мес. с начала поддерживающей терапии была схожей между группами больных, получавших только даратумумаб или только леналидомид (78,9% против 79,5%). Авторы пришли к выводу, что поддерживающая терапия даратумумабом в качестве монотерапии по эффективности сопоставима с леналидомидом и поэтому является привлекательной альтернативой при выборе поддерживающей терапии.

На основании результатов III фазы исследования PERSEUS и II фазы исследования GRIFFIN экспертная группа NCCN перевела применение даратумумаба/ леналидомида (DaraR) в качестве варианта поддерживающей терапии из категории «Полезно в определенных обстоятельствах» в категорию «Другие рекомендуемые схемы лечения» [43].

Согласно обновленным рекомендациям Европейской гематологической ассоциации (EHA) и Европейской сети миеломы (EMN) для повседнев- ной клинической практики по диагностике и лечению больных с впервые диагностированной множественной миеломой [2], леналидомид считался единственным стандартным методом поддерживающей терапии после АутоТГСК у всех пациентов с MM [I, A]. На основе результатов исследования PERSEUS, добавление даратумумаба к леналидомиду увеличило выживаемость без прогрессирования, этот дуплет является новым стандартом поддерживающей терапии [I, A].

Мета-анализ эффективности поддерживающей терапии даратумумабом по результатам основных клинических исследований представлен на рисунке 2.

Кроме даратумумаба в поддерживающей терапии пытались использовать второе анти-CD38 моноклональное антитело – изатуксимаб .

В исследовании IMROZ 446 пациентов в возрасте 18-80 лет, не подходящих для АутоТГСК, были рандомизированы на две группы: 1) индукционная терапия, содержащая четыре 42-дневных цикла ква-дриплета Isa-VRd (изатуксимаб-бортезомиб-лена-лидомид-дексаметазон) с последующим переводом больных на непрерывную терапию дуплетом Isa-Rd (до 18 циклов), исследуемая группа; 2) с последующим переводом больных на непрерывную терапию по схеме Rd, контрольная группа [62]. При медиане наблюдения 59,7 мес. расчетная выживаемость без прогрессирования составила 63,2% в группе Isa-VRd по сравнению с 45,2% в группе VRd (HR = 0,60, 95% CI: 0,41–0,88; p <0,001). Процент пациентов с полным ответом или лучшим результатом был значительно выше в группе Isa-VRd, чем в группе VRd (74,7% против 64,1%, p = 0,01), как и процент пациентов с отрицательным статусом МОБ и с полным ответом (55,5% против 40,9%, p = 0,003). Новых сигналов безопасности при применении Isa-VRd не наблюдалось. Частота СНЯ во время лечения и частота нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения, были схожи в обеих группах.

Весьма примечательны результаты исследования III фазы GMMG-HD7, которое включало пациентов с ВДММ, являющихся кандидатами на АутоТГСК, и состояло из двух частей (две последовательные рандомизации) [63]. В этом исследовании также применялось анти-CD38 моноклональное антитело – изатуксимаб (Isa).

В части 1 пациенты рандомизированы в соотношении 1:1. В качестве индукционной терапии одна группа пациентов (n = 329) получила три 6-недельных цикла стандартной схемы RVd. Пациентам второй группы (n = 331) дополнительно был назначен изатуксимаб по 10 мг/кг внутривенно один раз в день на 1-й, 8-й, 15-й, 22-й и 29-й дни 1-го цикла и на 1-й, 15-й и 29-й дни 2-го и 3-го циклов (Isa-RVd). После завершения индукционной терапии у всех пациентов выполнена мобилизация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток и проведена

A. PFS

Weight Weight

Study	Treatment	Patients	Hazard Ratio		HR	95%-CI	(common)	(random)
PERSEUS	DR vs. R	ТЕ			0.39	[0.27; 0.57]	12.2%	12.2%
GRIFFIN	DR vs. R	ТЕ	----------------------•—?---------------------------		0.47	[0.21; 1.05]	2.8%	2.8%
CASSIOPEIA	D vs. observation	ТЕ	---------------1---------------		0.49	[0.40; 0.60]	47.0%	47.0%
CEPHEUS	DRd vs. Rd	Tl	_		0.50	[0.35; 0.71]	14.4%	14.4%
AURIGA	DR vs. R	ТЕ	__		0.55	[0.33; 0.91]	6.9%	6.9%
I MROZ	IsaRd vs. Rd	Tl			0.62	[0.44; 0.88]	15.1%	15.1%
NCT04497961	D vs. R	TE/TIE	-----------f-------------1—		---> 0.89	[0.31; 2.55]	1.6%	1.6%
Common effect model			<^>		0.50	[0.44; 0.58]	100.0%
Random effects model			<3>		0.50	[0.44; 0.58]		100.0%
Heterogeneity: I2 = 0.0%, p	= 0.6097	I	1		1

0.2         0.5       1        2

Favors CD38         Favors other

B. OS
Study	Treatment	Patients
AURIGA	DR vs. R	ТЕ
PERSEUS	DR vs. R	ТЕ
IMROZ	IsaRd vs. Rd	Tl
CEPHEUS	DRd vs. Rd	Tl

Common effect model

Random effects model

Heterogeneity: /² = 0.0%, p = 0.8531                ^r”

0.2

Hazard Ratio

HR	95%-CI	Weight (common)	Weight (random)
0.50	[0.17; 1.49]	5.0%	5.0%
0.79	[0.48; 1.31]	23.1%	23.1%
0.83	[0.57; 1.21]	40.7%	40.7%
0.83	[0.54; 1.29]	31.2%	31.2%
0.80	[0.63; 1.02]	100.0%
0.80	[0.63; 1.02]		100.0%

Favors CD38

Favors other

Рисунок 2. Мета-анализ эффективности поддерживающей терапии анти-CD38 моноклональными антителами (D-даратумумаб, Isa-изатуксимаб) в сравнении с другими препаратами (R-леналидомид, d-дексаметазон) по результатам различных исследований (цит. по [4]).

Примечание. A – PFS: выживаемость без прогрессии; B – OS: общая выживаемость; TI - пожилые пациенты, не подходящие для АутоТГСК; ТЕ – больные ММ, получившие АутоТГСК; Common effect model - модель общего эффекта; Random effect model - модель случайного эффекта; Favors - польза одна или две АутоТГСК. В части 2 (2 рандомизация) пациентам назначена поддерживающая терапия леналидомидом в монорежиме или в комбинации с из-атуксимабом (Isa-R).

В результате пациенты группы Isa-RVd получили неоспоримые преимущества по частоте достижения ПО и МОБ(-) статуса перед группой больных, находившихся на RVd. Выживаемость без прогрессирования с старта поддерживающей терапии была значительно выше среди пациентов с МОБ-негативностью по сравнению с МОБ-положительными (HR=0,41, 95% CI: 0,25–0,65; p <0,001). Трехлетняя выживаемость без прогрессирования с момента начала поддерживающей терапии составила 90 % (95 % CI: 86–94 %) в группе, получавшей Isa-RVd, и 77 % (95 % CI: 72–83 %) в группе, получавшей RVd. Между тем, 18-недельная индукционная терапия по схеме Isa-RVd с последующей трансплантацией привела к более высоким показателям МОБ-отрицательного (10–5) ответа, что увеличило ВБП по сравнению с RVd независимо от поддерживающей терапии у пациентов с ВДММ. Пациенты в обеих группах с МОБ-негативным статусом имели аналогичную ВБП (p = 0,77) [63].

Другие лекарственные препараты в поддерживающей терапии

В исследовании GMMG-HD6 (фаза 3) изучалось влияние добавления элотузумаба (моноклональное IgG1 антитело, которое специфически связывается с белком SLAMF7) к бортезомибу-леналидомиду-дек-саметазону (E-VRd) во время индукционной терапии и к леналидомиду (ER) во время поддерживающей терапии у 555 пациентов с ВДММ, подходящих для АутоТГСК [64]. Пациенты были рандомизированы на четыре группы: индукционная терапия Rd с последующей поддерживающей терапией леналидомидом, индукционная терапия VRd с последующей поддерживающей терапией элотузумабом-ленали-домидом (E-R), индукционная терапия E-Rd с последующей поддерживающей терапией леналидомидом и индукционная терапия E-VRd с последующей поддерживающей терапией E-R. Пациентам выполняли трансплантацию после четырех циклов индукции и двух циклов консолидации по той же схеме, которая применялась ранее. Поддерживающая терапия проводилась в течение 2 лет. Результаты показали отсутствие различий в ВБП и ОВ после 49

месяцев наблюдения. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 69% (95% CI: 61-77), 69% (CI: 61-76), 66% (CI: 58-74), и 67% (CI: 59-75) для пациентов, получавших RVd/R, RVd/E-R, E-RVd/R и E-RVd/E-R, соответственно. Добавление элотузу-маба к индукционной терапии VRd или консолидирующей терапии и поддерживающей терапии леналидомидом у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которым показана трансплантация, не принесло клинической пользы. Терапия с применением элотузумаба может быть рекомендована пациентам с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.

Австралийско-Новозеландская исследовательская группа по миеломе оценила, эффективность сочетания селинексора (ингибитора ядерного экспорта) с леналидомидом в качестве поддерживающей терапии в сравнении с леналидомидом после выполнения больным АутоТГСК [65]. Исследование планировало включить 290 пациентов, но было досрочно прекращено после того, как анализ 149 пациентов показал отсутствие различий в выживаемости без прогрессирования заболевания между двумя группами. Показатели выживаемости без прогрессирования заболевания через 30 месяцев составили 67% (95% CI: 49%–79%) при применении леналидомида и 71% (95% CI: 57%–81%) при применении селинексора-леналидомида (SR). Не было выявлено преимуществ в выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с делецией (17p) (HR = 1,06, 95% CI: 0,54–2,09; p = 0,87) или любыми цитогенетическими нарушениями высокого риска (HR = 0,68, 95% CI: 0,15–3,03; p = 0,61). Средняя относительная интенсивность дозы (СОИНД) леналидомида была ниже в группе с применением SR (68%) по сравнению с монотерапией леналидомидом (81%; p = 0,003), в то время как средняя (СОИНД) сели-нексора составляла 55%. Побочные эффекты 3-й ст. и выше были более частыми в группе пациентов с применением SR по сравнению с монотерапией леналидомидом (85% против 45%; p <0,001). Хотя частота полных ответов была выше при применении SR, но при этом повысилась токсичность, включая большее количество инфекций, цитопений и желудочно-кишечных побочных эффектов. Учитывая наличие альтернатив, селинексор вряд ли будет далее применяться в поддерживающей терапии. Селинек-сор является многообещающим препаратом, проявившим эффективность в комбинированных схемах при лечении больных с рецидивами/рефрактерны-ми формами множественной миеломы [66].

Завершая обзор по поддерживающей терапии, следует отметить, что все еще остаются клинически важные вопросы, требующие ответа, касающиеся непрерывной терапии и поддерживающего лечения, такие как оптимальная продолжительность, режим дозирования, потенциальная роль оценки минимальной остаточной болезни в принятии решений относительно продолжения лечения (и потенциально в качестве регуляторной конечной точки), а также наилучшие способы подбора продолжительности и интенсивности лечения с учетом возраста и состояния здоровья пациента для достижения наилучших результатов. Экспертная группа NCCN [43] считает, что схемы поддерживающей терапии подходят для пациентов, которые получили АутоТГСК, и классифицирует их как рекомендованные. Пациентам, которым не подходит АутоТГСК, продолжают первичную терапию до прогрессирования, при этом деэскалация терапии или изменение дозы и продолжительности следует производить в зависимости от реакции на лечение и токсичности, по мере необходимости.

На сегодняшний день продолжительность поддерживающей терапии остается предметом активных исследований и становится понятным, что продолжительность поддерживающей терапии зависит от множества факторов, в частности, от глубины ответа, устойчивого отрицательного результата МОБ, цитогенетического риска, предшествующей индукционной терапии, переносимости препаратов и доступности препаратов.

Имеющиеся сведения указывают на необходимость как минимум 2 лет поддерживающей терапии у пациентов с устойчивым глубоким ответом [1-3, 26, 67]. Клинические данные по поддерживающей терапии леналидомидом показывают сохранение эффекта до 3 лет, особенно у пациентов, которые остаются МОБ(+). У таких пациентов лечение может быть продлено, но эффект менее документирован. У пациентов с ультравысоким риском (включая пациентов с двумя или более хромосомными нарушениями высокого риска) длительная выживаемость без прогрессирования заболевания была отмечена в исследованиях GMMG-CONCEPT [68], OPTIMUM/ MUKnine [69] и IFM 2018–04 [70], в которых применялась интенсифицированная терапия. Дополнительная польза от продолжения поддерживающей терапии более 2 лет, по-видимому, уменьшается у пациентов с устойчивым отрицательным статусом минимальной остаточной болезни, что предполагает, что продолжительность лечения должна быть индивидуализирована в соответствии со статусом МОБ и биологическим риском [71].

Несколько групп исследователей в настоящее время изучают потенциальные преимущества индивидуализированной стратегии, в которой продолжительность поддерживающей терапии подбирается в зависимости от статуса минимальной остаточной болезни пациента, в частности, достижения устойчивой МОБ-отрицательности. В настоящее время МОБ-отрицательность при пороговом значении 10-5 в течение как минимум 12 мес., а в идеале 24 мес., является наиболее подтвержденным и клинически значимым прогностическим параметром исхода множественной миеломы [29]. Пациенты со стан- дартным риском имеют низкий риск рецидива МОБ, что делает прекращение лечения разумным вариантом. Напротив, пациентам, которые остаются МОБ-положительными, и пациентам с ультравысоким риском обычно рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или непереносимости лечения. Возможно, у пациентов высокого риска прекращение лечения может быть рассмотрено при условии, что у них сохраняется отрицательный результат теста на МОБ при 10-5 в течение как минимум двух лет, поскольку риск рецидива МОБ через 5 лет ниже 10% [29]. С появлением новых препаратов и диагностических возможностей все большее внимание привлекает новая концепция терапии ММ, получившая название функционального излечения, т.е. устойчивое отсутствие измеряемой болезни в течение 5 лет и более после прекращения противоопухолевой терапии с сохранением приемлемого качества жизни пациента [72].

Заключение . Поддерживающая терапия после АутоТГСК является эффективным вмешательством, нередко способным увеличить и общую выживаемость. Следует обратить внимание на два режима лечения со значительным улучшением общей выживаемости: KR и Dara-R. Оба режима лечения являются наиболее перспективными поддерживающими методами лечения для улучшения общей выживаемости у пациентов, получивших АутоТГСК. Монотерапия леналидомидом в меньшей степени, но показала преимущество в выживаемости как у молодых, так и у пожилых пациентов. При применении KR, Dara-R и леналидомида в монотерапии, риск смерти больных ММ снизился на 55%, 40% и 16% соответственно. Эти преимущества наблюдались только у пациентов, получивших АутоТГСК.

Имеющиеся в настоящее время данные для Isa-Rd, не показали явного преимущества в выживаемости, а результаты поддерживающей терапии леналидомидом и преднизолоном, монотерапией иксазомибом и дуплетом Rd не оказали значимого влияния на общую выживаемость. Возможно, режим поддерживающей терапии, состоящий из леналидомида и иксазомиба, принесет дополнительную клиническую пользу пациентам с ММ после АутоТГСК. Худшие показатели выживаемости предполагаются при использовании в поддерживающей терапии E-Rd.

Данные о пациентах с цитогенетическими факторами высокого риска остаются ограниченными из-за небольшого размера выборки и дефицита исследований, содержащих подробный анализ подгрупп. По представленным в этом обзоре данным, схемы лечения Dara-R и KR улучшили выживаемость без прогрессирования на 74% и 66% соответственно. Среди пациентов со стандартным риском значительное увеличение выживаемости без прогрессирования наблюдалось при применении шести схем

(Dara-R, KR, леналидомид, даратумумаб, леналидомид и иксазомиб), при этом наибольшая польза снова наблюдалась при применении Dara-R и KR.

В клинической практике при выборе стратегии поддержания следует учитывать и сбалансировать потенциальные выгоды, риски нежелательных явлений, затраты и предпочтения пациента. В отличие от консолидации, которая используется исключительно после трансплантации, поддерживающее лечение или непрерывная терапия может применяться у пациентов, планируемых на трансплантацию, и пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию. Поэтому важно взвесить пользу длительной поддерживающей/непрерывной терапии против стоимости терапии, риска токсичности и побочных эффектов.

Ожидается, что проспективные исследования, основанные на анализе МОБ, позволят еще больше уточнить баланс между долгосрочным контролем заболевания и бременем лечения. Одним из таких исследований может стать DRAMMATIC (NCT04071457), в котором выделены 2 группы пациентов, получающие поддерживающую терапию Dara-R или леналидомид после индукционной терапии и АутоТГСК [73]. После 2 лет такой терапии пациенты с отрицательным результатом теста на минимальную остаточную болезнь повторно рандомизируются для продолжения или прекращения поддерживающей терапии, в то время как пациенты с положительным результатом теста на МОБ продолжают терапию. Лечение планируют продолжать до 7 лет с момента рандомизации для поддерживающей терапии, а последующее наблюдение до 15 лет.

В настоящее время проводятся несколько исследований, оценивающих новые методы лечения, включая биспецифические антитела, CelMoD, CAR-T-клетки и комбинации этих агентов с уже существующими методами терапии, для использования в поддерживающей терапии, что вселяет надежду на более глубокие и устойчивые ответы и, в конечном итоге, на устранение злокачественных клонов и/ или усиление микроокружения костного мозга для повышения иммунного надзора. Данные, представленные в этом обзоре, и широкий спектр текущих исследований 3-й фазы вселяют надежду на то, что дальнейшие улучшения выживаемости пациентов будут достигнуты благодаря долгосрочным подходам к лечению, потенциально превращая множественную миелому в хроническое заболевание для многих пациентов. Эти инновации, вместе с другими, которые, вероятно, появятся, могут, наконец, изменить в том числе баланс успеха лечения множественной миеломы с неизлечимой на излечимую в ближайшие годы.