Местный рецидив АКТГ-продуцирующей карциноидной опухоли легкого: случай успешного повторного оперативного вмешательства из видеоторакоскопического доступа

Типичный карциноид легкого относится к неоднородной группе редких опухолей, частота которых составляет менее 6 на 100 тыс. случаев в год [1]. Согласно международной морфологической классификации онкологических болезней (2015), карциноидные опухоли являются злокачествен- ными новообразованиями. По гистологическому типу карциноиды относят к редким эпителиальным нейроэндокринным новообразованиям [2]. Таким образом, типичный карциноид является разновидностью немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и классифицируется по системе TNM. При этом для типичного карциноида метастазирование не характерно, оно наблюдается менее чем в 1 % случаев [2].

Около 3 % карциноидных опухолей являются гормонально активными, что клинически проявляется паранеопластическими синдромами. Адренокортикотропный гормон (АКТГ)-эктопированный синдром – одно из наиболее тяжело протекающих проявлений гормонально активных нейроэндокринных опухолей, приводящих к множеству осложнений, трудно поддающихся консервативному лечению. Данное состояние характеризуется гиперпродукцией опухолью АКТГ и наиболее часто проявляется синдромом Иценко–Кушинга. При этом поиск источника гиперпродукции АКТГ наиболее часто затягивается вследствие редкости данной патологии, несоответствия клинической картины, лабораторных показателей и результатов инструментальных исследований [3].

Нами представлено описание редкого клинического случая рецидива АКТГ-продуцирующего типичного карциноида верхней доли правого легкого после первичного нерадикального хирургического лечения, сопровождающегося повышением лабораторных маркеров, ухудшением клинической картины, разрешившихся после повторного радикального оперативного вмешательства из минимально инвазивного доступа.

Описание клинического случая

Мужчина, 32 лет, в сентябре 2022 г. обратился с жалобами на снижение массы тела, прогрессирующую мышечную слабость с потерей мышечной массы преимущественно в области бедер и плеч, эпизоды повышения артериального давления и увеличения уровня глюкозы крови, а также с неспецифическими симптомами в виде тревоги, ощущения «внутренней дрожи», избыточной потливости. Указанные жалобы беспокоили около 3 мес. В июне 2022 г. при первичном обращении к эндокринологу по результатам перорального глюкозотолерантного теста выявлена гипергликемия, которая расценена как проявление впервые выявленного сахарного диабета II типа. В связи с отсутствием положительной динамики на фоне назначенной сахароснижающей терапии пациент обратился за вторым мнением для пересмотра диагноза. При объективном осмотре обращали на себя внимание выраженная мышечная слабость, значимая потеря объема бедренных мышц у пациента с исходно высоким уровнем физической активности, акнеформные высыпания на груди и спине, одутловатость лица. Совокупность симптомов в сочетании с данными анамнеза о выявленных нарушениях обмена углеводов позволили предположить синдром Иценко–Кушинга. Гиперсекреция кортизола подтверждена по результатам последующего обследования: кортизол слюны в 23:00 составил 208 нмоль/л (референсный интервал <7,56 нмоль/л).

В связи с развитием брадикардии до 40 ударов в 1 мин и прогрессирующим ухудшением состояния пациент экстренно госпитализирован. При лабораторном исследовании получены следующие данные: кортизол крови утром в 08:00 – 1958 нмоль/л, кортизол суточной мочи – до 5146 мкг/сутки (референсный интервал 58–403 мкг/сутки); АКТГ – 221 пг/мл (референсный интервал до 60 пг/мл), что позволило подтвердить синдром Иценко – Кушинга, АКТГ-зависимый. Также выявлены осложнения в виде стероидной миопатии, вторичного стероидного сахарного диабета, стероидной коагулопатии с развитием дистального тромбоза малоберцовой вены справа, вторичным остеопорозом, вторичным акнеформным дерматозом. На момент дообследования проводилась терапия ингибиторами стероидогенеза (кетоконазол).

Наибольшие трудности вызывала топическая диагностика, необходимая для установления источника гиперсекреции АКТГ. При МРТ хиазмально-селлярной области от сентября 2022 г. объемных новообразований не выявлено. При КТ надпочечников от октября 2022 г. данных в пользу новообразований или гиперплазии надпочечников также не выявлено. По данным КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием (рис. 1) впервые выявлены признаки очагового новообразования в S3 правого легкого, размерами 7×6 мм, без признаков лимфаденопатии средостения. По данным ПЭТ/КТ всего тела с 18F-фтордезоксиглюкозой, 68Ga-DOTA-TATE и 68Ga-DOTA-NOC (рис. 2) данное новообразование, как и регионарные лимфатические узлы, радиофармпрепарат (РФП) не накапливали. В связи с отсутствием накопления РФП образованием по данным ПЭТ/КТ принято решение о выполнении селективного забора крови из нижних каменистых синусов, что позволило однозначно исключить гипофизарный генез гиперпродукции АКТГ. Таким об-

Рис. 1. Компьютерная томография органов грудной клетки. Периферического очаговое новообразование верхней доли правого легкого. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 1. Computed tomography. Ѕcan of a peripheral neoplasm in the upper lobe of the right lung. Note: created by the authors разом, наиболее вероятным очагом эктопической секреции АКТГ было признано новообразование S3 правого легкого.

В ноябре 2022 г. пациенту выполнена видео-торакоскопическая (ВТС) атипичная резекция S3 правого легкого в другом медицинском учреждении, в рамках предоперационной подготовки пациент получал терапию октреотидом. По данным гистологического и иммунногистохимического исследований операционного материала верифицирован типичный карциноид, диаметром до 6 мм, pT1a cN0M0, IA стадия, G1, R0, с гиперэкспрессией АКТГ и низкой пролиферативной активностью (Ki67/MIBI 1–2 %), гиперэкспрессией рецепторов соматостатина 2 типа (SSTR2), в краях резекции опухолевого роста не выявлено.

Послеоперационный период протекал без осложнений. По данным лабораторного обследования через 1 мес после операции лабораторных признаков гиперкортицизма не выявлено: кортизол крови утром вне пробы с 1 мг дексаметазона 151 нмоль/л (референсный интервал 166–507 нмоль/л), АКТГ – 22,3 пг/мл (референсный интервал до 46 пг/мл), кортизол слюны <1,5 нмоль/л (референсный ин- тервал <7,56 нмоль/л), выделение кортизола с суточной мочой – 151,29 мкг/сут (референсный интервал – 58–403 мкг/сут. Полученные лабораторные данные были трактованы как критерии ремиссии заболевания после операции [4].

В течение последующих 2 лет пациент наблюдался у эндокринолога и онколога, ему регулярно выполнялись плановые обследования, по данным которых не было признаков рецидива или прогрессирования заболевания как по лабораторным показателям (оценка кортизола слюны, суточной мочи), так и по результатам визуализирующих методов (КТ).

Спустя 2 года, в февраля 2024 г., у пациента вновь появились неспецифические клинические симптомы, аналогичные тем, что наблюдались до операции: внутренняя дрожь, слабость, нарастание тревоги, а также новые симптомы в виде болей в животе и послабления стула, приливы жара, впоследствии расцененные в рамках карциноидного синдрома. В марте 2024 г. выявлены лабораторные признаки рецидива синдрома Иценко–Кушинга: кортизол слюны – 11,77 нмоль/л (референсный интервал <7,56 нмоль/л), в пробе с

Рис. 2. Отсутствие накопления радиофармпрепарата патологическим очаговым новообразованием верхней доли правого легкого при ПЭТ/КТ всего тела с 68Ga-DOTА-NOC. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. No radiopharmaceutical uptake by a neoplasm in the upper lobe of the right lung on positron emission tomography combined with computed tomography of the whole body with 68Ga-DOTА-NOC. Note: created by the authors

Рис. 3. Лимфатический узел в корне правого легкого с патологическим накоплением радиофармпрепарата при ПЭТ/КТ всего тела с 68Ga-DOTА-NOC. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Lymph node in the root of the right lung with pathological accumulation of radiopharmaceuticals on positron emission tomography combined with computed tomography of the whole body with 68Ga-DOTА-NOC. Note: created by the authors

Рис. 4. Компьютерная томография органов грудной клетки через 3 мес после радикальной операции. Примечание: рисунок выполнен авторами.

Fig. 4. Computed tomography scan 3 month after radical surgery. Note: created by the authors

1 мг дексаметазона – кортизол крови 195 нмоль/л (отсутствие адекватного подавления секреции). С учетом отсутствия убедительных КТ-данных в пользу рецидива для поиска очага гиперсекреции АКТГ пациент направлен на ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-NOC и с 68Ga-DOTA-TATE, при которой выявлен патологически измененный лимфатический узел в корне верхней доли правого легкого (группа 1011R), размером 10×15 мм, накапливающий РФП с SUVmax 3,98 (рис. 3).

В нашем учреждении был проведен онкологический консилиум: у пациента с карциноидной опухолью легкого выявлены признаки локорегионарного рецидива, показано оперативное вмешательство в объеме ВТС верхней лобэктомии справа с лимфатической диссекцией. Операция выполнялась в сентябре 2024 г. под комбинированной общей анестезией в условиях однолегочной вентиляции. По передне-боковой поверхности верхней доли правого легкого, субплеврально определялось уплотнение легочной паренхимы, диаметром около 6 см – зона предыдущей аппаратной резекции. Лимфатические узлы корня правого легкого были увеличены до 12 мм, белесоватого цвета, распространялись по ходу правого верхнедолевого бронха, другие группы внутригрудных лимфатических узлов выглядели неизмененными. Из двухпортового ВТС доступа справа удалена верхняя доля правого легкого с лимфатическими узлами 2R, 3, 4R, 7, 10R и 11R групп. Операция завершена установкой одного дренажа в правую плевральную полость. Продолжительность операции – 210 мин, кровопотеря – до 15 мл.

В течение суток пациент наблюдался в палате отделения реанимации и интенсивной терапии, затем был переведен в палату профильного отделения. Плевральный дренаж удален на 2-й день после операции. Ранний послеоперационный период – без осложнений, клиники надпочечниковой недостаточности не наблюдалось.

По данным гистологического и иммуногистохимического исследований операционного материала: в верхней доле правого легкого, по линиям резекции сосудов, бронха и паренхимы признаков опухолевого поражения не выявлено; в одном перибронхиальном лимфатическом узле верхней доли правого легкого и в одном лимфатическом узле корня правого легкого выявлены метастазы типичного карциноида, индекс пролиферативной активности Ki67 в 3–5 %.

На 4-е сут после операции пациент выписан в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение под наблюдение эндокринолога, торакального хирурга и онколога по месту жительства, с диагнозом: типичный карциноид верхней доли правого легкого, АКТГ-продуцирующий, рТ1a сN0M0, IA стадия, ВТС атипичная резекция S3 правого легкого в 2022 г., локорегионарный рецидив – метастазы в перибронхиальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корня правого легкого, ВТС двухпортовая расширенная верхняя лобэктомия справа в 2024 г.

По данным контрольных исследований через 3 мес после операции клинических, лабораторных и рентгенологических признаков рецидива заболевания не выявлено (рис. 4). По данным лабораторного контроля: кортизол в пробе с 1 мг дексаметазона – 26,2, (адекватное подавление секреции), кортизол слюны <1,5 (в пределах референсных значений), АКТГ –54,9 пг/мл (в пределах референсных значений), кортизол слюны <1,5, кортизол в пробе с 1 мг 19,1 нмоль/л (адекватное подавление секреции).

Обсуждение

Согласно данным литературы, радикальным методом лечения гормон-продуцирующего типичного карциноида, как и других злокачественных опухолей легкого в ранней стадии, является хирургическое лечение [5]. При этом операция направлена как на радикальное лечение онкологического заболевания, так и на купирование клинических проявлений паранеопластических синдромов, в том числе синдрома Кушинга, вызванного гиперпродукцией эктопического АКТГ. Результаты хирургического лечения сходны у большинства авторов – удаление патологического новообразования купирует клинические симптомы и вызывает стойкую ремиссию [6–8]. В нашем клиническом наблюдении оба вмешательства также приводили к купированию паранеопластических проявлений и нормализации лабораторных показателей.

Вместе с тем, некоторыми авторами описываются случаи возобновления дооперационных клинических проявлений заболевания. Данный феномен связывают либо с наличием другого новообразования, вырабатывающего АКТГ, либо с прогрессированием или местным рецидивом типичного карциноида [9, 10]. В ряде исследований отмечается, что при гормонально-активных карциноидах чаще наблюдалось местное или отдаленное распространение опухоли [10]. В описанном нами случае пациент также столкнулся с возобновлением дооперационных жалоб, а также симптомов, которые могут быть трактованы в рамках карциноидного синдрома и повышением уровня кортизола в слюне и крови при лабораторном контроле на фоне местного рецидива оперированной ранее карциноидной опухоли [11]. Неспецифический характер жалоб должен приниматься во внимание при наблюдении пациентов с нейроэндокринными опухолями, и, возможно, такие пациенты могут требовать более частого лабораторного контроля при возобновлении симптоматики [10].

В последние годы торакальные хирурги всего мира активно обсуждают объем резекции легкого при периферическом НМРЛ T1abN0M0 (IA стадии), пересматривая принятые ранее стандарты. Так, после публикации результатов большого многоцентрового рандомизированного исследования японских авторов в практических рекомендациях ведущих международных сообществ появилась опция сублобарных резекций (сегментэктомия, атипичная резекция) в качестве радикальных вмешательств при IA стадии НМРЛ [12, 13]. Авторы, утверждающие в своих исследованиях, что атипичная резекция может являться стандартом хирургического лечения при типичном карциноиде, опираются на соответствующие клинические данные: прогрессирование или местный рецидив данной опухоли легкого встречаются крайне редко, а сохранение максимально возможного функционирующего объема легочной паренхимы может являться важным фактором для конкретного пациента [12, 13]. При этом атипичная резекция легкого, как правило, купирует клинические симптомы и вызывает стойкую ремиссию паранеопластических проявлений [9, 10]. Однако во всех рассмотренных выше исследованиях встречалось хотя бы по одному пациенту, у которых после операции наблюдался локорегионарный рецидив типичного карциноида, сопровождающийся возобновлением