Meta-analysis of vaccine "Solkotrihovak" effectiveness and safety in treatment of bacterial vaginosis

УДК: 618.15-009.611:615.371/.3072

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.Н. Пирогова

META-ANALYSIS OF VACCINE SOLKOTRIHOVAK EFFECTIVENESS AND SAFETY IN TREATMENT OF BACTERIAL VAGINOSIS

Актуальность

На сегодняшний день является неопровержимым факт роста и высокой клинической роли репродуктивно значимых инфекций, к которым в первую очередь относятся бактериальный вагиноз. Очевидно, что лечение бактериального вагиноза в основном отработано, однако, увеличение числа рекуррентных инфекций определяет поиск новых адъювантных методов лечения, к которым с полным основанием можно причислить вакцинацию СолкоТриховаком.

Лактобактерии, являясь составной частью флоры влагалища в норме, не вызывают местной иммунной реакции. Наличие во влагалище достаточного количества палочек Додерляйна является индикатором нормально функционирующих механизмов местного иммунитета. Физиологическое значение защитных свойств палочек Додерляйна и способность иммунной системы распознавать минус-варианты — легли в основу идеи создания вакцины «СолкоТриховак».

Материалы и методы

Проведен аналитический обзор клинических испытаний (13 работ), сравнивающих СолкоТриховак и стандартных схем лечения бактериального вагиноза с использованием метронидазола, его аналогов и некоторых других схем лечения. В параллельные группы испытаний с контролем по метронидазолу (или аналогам), проведенных для пациенток с бактериальныи вагинозом, были включены в соответствии со следующими критериями: 1) выздоровление оценивалось как по исчезновению симптомов и признаков, так и по отрицательным лабораторным исследованиям;

• 2)    микробиологические тесты, проведенные действующими методами, все еще используемыми в повседневной практике.

Были отобраны 13 клинических испытаний, включающие в целом 1232 пациентки, 1036 из которых лечились СолкоТриховаком, а 99 метронидазолом (или его аналогами). В группу плацебо-контроля вошли 97 женщин с бактериальным вагинозом.

Алгоритм выполнения мета-анализа проводился в соответствии с рекомендациями по «The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care». The Cochrane Collaboration, UK, 1995. Проведение систематического обзора включало следующие этапы (табл. 1):

Табл. 1. Алгоритм проведения мета-анализа

• 1.    Определение целесообразности проведение мета-анализа, формулировка его цели

• 2.    Выработка стратегии поиска относящихся к анализу исследований; определение методов отбора и статистического анализа данных, а также оценки качества публикаций; определение критериев включения оригинальных исследований в мета-анализ

• 3.    Поиск максимального количества относящихся к теме мета-анализа исследований, отвечающих критериям включения

• 4.    Оценка методологического качества оригинальных исследований (публикаций) и отбор их для включения в анализ

• 5.    Формирование максимально полной базы данных путем отбора их из включаемых оригинальных исследований

• 6.    Объединение этих данных для анализа по методам Mantel-Haenszel (для модели постоянных эффектов), DerSimonian и Laird (для модели случайных эффектов) или логистического регрессионного анализа, проводимого с учетом прогностических факторов (например, для анализа данных обсервационных исследований)

• 7.    С помощью статистических методов учет сопутствующих факторов, способных повлиять на конечный результат, и проведение анализа чувствительности

• 8.    Описание все возможные ограничения и расхождения в существующей базе данных

• 9.    Подготовка выводов и рекомендаций для врачебной практики и дальнейших научных исследований

• 10.    Подготовка структурированного отчета

Результаты исследования

Эффективность применения СолкоТриховака при лечении бактериального вагиноза колебалась от 72 до 98,1%, в среднем составила 74,4% (рис. 1). Наибольшая эффективность констатирована в тех случаях, когда Солкотриховак использовался в качестве адъювантной терапии БВ. Соответственно наименьшая эффективность в случаях, когда вакцинацию использовали в качестве монотерапии.

благоприятный            I ■ неблагоприятный

Рис. 1. Эффекивность вакцины Солкотриховака при лечении БВ, %

Если в группе плацебо сравнения эффективность составила всего 15,2%, что вполне объяснимо плацебо-эффектом, то столь низкая эффективность при монотерапии метронидазолом и его аналогами (32,3%) вероятно связана с большим количеством рецидивов ввиду того, что метронидазол действует этиотропно на анаэробный спектр микрофлоры, не приводя к должному восстановлению пула лактобактерий (р < 0,0001).

Лиофилизат «СолкоТриховак» — это вакцина из инактивированных минус-вариантов L. acidophilus , изолированных из влагалищной среды у пациенток с трихомонозом. Для изготовления вакцины были отобраны 8 штаммов с учетом их биологических свойств:

• •    морфологически: коккоидные формы, которые даже при оптимальных условиях культивирования не трансформировались в палочкообразные лактобактерии;

• •    биохимически: их ферментативная активность недостаточна для поддержания нормального рН влагалищной среды;

• •    иммунологически: эти 8 штаммов минус-вариантов лактобактерий обладают антигенными детерминантами, которые способны индуцировать образование широкого спектра антител.

Обобщая механизмы действия вакцины, можно выделить следующие уровни реализации ее эффектов.

• 1.    Иммунологические эффекты:

• •    способствует образованию гуморальных антител против патогенных микроорганизмов, колонизирующих слизистую оболочку влагалища;

• •    стимулирует выработку секреторного IgA и его накопление в вагинальном секрете (Milovanovic R. et al., 1982);

• •    вызывает специфический Т-клеточный ответ.

• 2.    Действие на вагинальную микрофлору:

• •    снижает количество патологически измененных лактобактерий (коккоидных форм, не продуцирующих перекись водорода);

• •    стимулирует размножение микрофлоры влагалища, продуцирующей перекись водорода и молочную кислоту, что обеспечивает снижение рН среды до нормальных физиологических величин.

• 3.    Клинико-микробиологические эффекты:

• •    обеспечивает элиминацию патогенных микроорганизмов (прежде всего T. vaginalis );

• •    восстанавливает микробиоценоз влагалища;

• •    повышает неспецифическую резистентность к влагалищным инфекциям.

Вакцину (после растворения лиофилизата) вводят внутримышечно в дозе 0,5 мл 3 раза с интервалом 2 нед. Рекомендуется через год и три года после первой инъекции провести повторную вакцинацию однократным введением бустерной дозы вакцины (0,5 мл).

За годы применения вакцины «СолкоТриховак» накоплены данные, подтверждающие ее высокую эффективность при бактериального вагиноза. Под действием вакцины нормализуется микрофлора влагалища и достоверно уменьшается количество рецидивов заболевания в течение года по сравнению с пациентами контрольной группы, которым проводили стандартную антибактериальную терапию. Проведенный нами мета-анализ подтверждает это мнение.

В 1991 г. A. Siboulet опубликовал результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором лиофилизат «СолкоТриховак» назначали 210 пациенткам с бактериальным вагинозом. По данным автора, у женщин, получавших вакцину, отмечено по 2 случая рецидива через 6 и 12 мес, в то же время у пациенток из группы сравнения в те же сроки рецидивы отмечены в 6 и 10 случаях соответственно. Автор делает вывод, что вакцинация лиофилизатом «СолкоТриховак» является эффективным средством предотвращения рецидивов при неспецифическом бактериальном вагинозе.

Учитывая то обстоятельство, что бактериальным вагинозом связан с дефицитом нормальных лактобактерий, возникло предположение, что Солкотриховак может оказать положительное действие при этом заболевании. В последствии эта гипотеза была подтверждена в ряде клинических исследований. Так, G. Karkut в мультицентровом исследовании изучил эффект иммунотерапии лактобациллами при половых инфекциях у женщин (Solco Trichovac/Gynatren). В частности иммунотерапии СолкоТриховаком были подвержены 94 женщины с диагнозом «неспецифический вагинит». Было показано, что наряду с уменьшением болезнетворных микроорганизмов наблюдался рост нормальной лактобациллярной микрофлоры. Также нормализовались рН влагалища и степень его чистоты. Эффективность терапии СолкоТри-ховаком, или по крайней мере уменьшение признаков, было зарегистрировано почти у 80% больных. Кроме того, было установлено, что по сравнению с обычными формами терапии СолкоТриховак защищает от реинфекции, обеспечивая таким образом, решающее преимущество.

Е.Ф.Кира (2001) было обследовано 68 женщин с бактериальным вагинозом в возрасте от 21до 43 лет, которым проводили монотерапию СолкоТриховаком (группа «Солко» – С). Вакцинация СолкоТриховаком выполнялась троекратно по 0,5 мл с интервалом между инъекциями в 2 недели; четвертую инъекцию осуществляли через год после первой инъекции.

Группу сравнения составили 50 больных: с бактериальным вагинозом, лечение которых осуществлялось по американской стандартной схеме метронидазолом (группа «Метронидазол» – М). Метронидазол назначался перорально по 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней.

Контрольные исследования для группы С осуществляли перед последующими инъекциями препарата, то есть через 2, 4, а также 8 недель и спустя год после первой прививки. Для пациенток группы М соответственно через 9–10 дней (первый контрольный визит) и через 1–1,5 мес. (второй контрольный визит) после окончания курса лечения. При повторных осмотрах проводили указанные выше клинико-диагностические мероприятия. Обращали внимание на наличие жалоб, симптомов заболевания и результаты лабораторных исследований до лечения. По результатам лечение оценивали как эффективное, с кратким эффектом и неэффективное. Критерии излечения: 1) отсутствие субъективных жалоб; 2) нормальные выделения по количеству, консистенции, запаху; 3) рН содержимого влагалища < 4,5; 4) отрицательный аминотест; 5) отсутствие ключевых клеток в мазках, окрашенных по Граму.

При неэффективности лечения после первого и второго повторных визитов больным индивидуально подбирали лечение, используя метод заместительной терапии эубиотиками.

В таблице 2 представлены результаты лечения в сравниваемых группах через 1 месяц после окончания терапии. В процессе контрольных обследований перед каждой инъекцией СолкоТриховака наблюдалась также и положительная динамика микробиологичеких результатов. Так, если до начала лечения в группе С у 68 больных была 3-я степень биоценоза влагалища, то при обследовании через 8 недель после начала вакцинации у 59 (86,8%) больных была 1–2-я степень и только у 9 (13,2%) 3–4-я степень. Аналогичная тенденция наблюдалась и в динамике аминотеста и рН содержимого влагалища. Отчетливо прослеживается увеличение лактобактерий и уменьшение анаэробов. Одновременно уменьшалось число сопутствующих условно-патогенных видов.

Табл. 2. Результаты лечения бактериального вагиноза СолкоТриховаком (в %)

Оценка лечения	Группа «Солко»		Группа «Метронидазол»
	Абс.	%	Абс.	%
Эффективное	52	76,5	39	78
Краткий эффект	7	10,3	5	10
Неэффективное	9	13,2	6	12

В группе М перед началом лечения у 50 больных определили 3-ю степень биоценоза влагалища. Через 1 мес. после окончания лечения 1-я и 2-я степени были установлены у 44 (88%) женщин, у 6 (12%) – 3-я или 4-я степени. Менее выраженная динамика наблюдалась не только в изменении биоценоза влагалища, но и по данным рН-метрии и аминотеста.

Таким образом, при контрольном обследовании через 8 недель в группе С выздоровление и нормализация лабораторных показателей наблюдались у 76,5% больных; в группе М через 1 месяц после окончания лечения – у 78% (различия недостоверны, р > 0,05). Следовательно монотерапия СолкоТриховаком оказалась столь же эфек-тивной, как и монотерапия метронидазолом.

Понятию «краткий эффект» соответствовало улучшение некоторых (но не всех) диагностических критериев при относительном улучшении самочувствия. Соответственно группам данная оценка отмечена у 7 (10,3%) и 5 (10%) больных. Учитывая, что краткий эффект сопровождался определенным улучшением самочувствия (уменьшением субъективных жалоб), мы объединили заключения «эффективно» и «краткий эффект». Таким образом, выздоровление в группе С констатировано у 86,8% пациенток и в группе М – у 88% (p > 0,05). Неэффективным, то есть когда сохранялись жалобы и признаки заболевания, лечение оказалось у 13,2% женщин 1-й и 12% 2-й групп (p > 0,05).

Через год после лечения 29 пациенток из группы С не явились для заключительной вакцинации. Оставшиеся 39 женщин были ревакцинированы через год. При контрольном обследовании перед 4-й инъекцией Сол-коТриховака ни у одной из них не выявлены СТЗ. У 22 женщин в течение года не отмечено ни единого эпизода рецидива бактериального вагиноза или суперинфекций. У оставшихся 17 пациенток в разные периоды после 3-й инъекции (от 2 до 11 мес.) появлялись незначительные дискомфортные ощущения в области влагалища и вульвы, которые устранялись женщинами самостоятельно гигиеническими мерами. Лишь у одной женщины дважды за этот период обострялся хронический кандидоз и у одной был диагностирован хламидиоз, которые были пролечены с положительным эффектом соответствующими схемами. Рецидив бактериального вагиноза был констатирован у 6 пациенток.

Проведение вакцинации СолкоТриховаком показало его хорошую переносимость. Так, среди 68 больных, которым было выполнено в общем 243 инъекции, только в 9 (3,7%) случаях наблюдались местные реакции в виде эритемы, болезненности или отека в месте укола и в 2-х случаях (0,8%) – повышение температуры тела. При оральном приеме метронидазола у 6 пациенток отмечен металлический привкус во рту и у 4 – кратковременная диарея.

В настоящем исследовании продемонстрирована эффективность СолкоТриховака для лечения бактериального вагиноза, эквивалентная стандартной схеме перорального применения метронидазола.

Лечение бактериального вагиноза путем иммунизации имеет явные преимущества перед системным применением антибактериальных средств благодаря индукции, прежде всего, факторов местного иммунитета и опосредованного воздействия на возбудителей, что позволяет исключить или в значительной степени снизить дозу применяемых антибиотиков и тем самым уменьшить вероятность побочных эффектов. Кроме того, вакцинация не вызывает таких нежелательных побочных действий, как дисбактериоз кишечника, слизистых оболочек полости рта, кожных покровов, а также исключает иммуносупрессивное действие многих антибактериальных препаратов. В данном исследовании для лечения бактериального вагиноза мы применяли вакцинацию СолкоТриховаком. В конце курса выздоровление отмечено у 86,8% больных, положительный стойкий эффект сохранялся у > 2/3 больных в отдаленном периоде.

Более поздние наши исследования (2001–2005 гг.) позволили определить оптимальные схемы лечения бактериального вагиноза с использованием СолкоТри-ховака. В настоящее время при рецидивирующем бактериального вагиноза мы рекомендуем начинать лечение с инъекции СолкоТриховака, через 2–3 дня начинается местная терапия (например Нео-Пенотран, Далацин и т.п.) в течение 7 дней, затем вакцинация СолкоТрихова-ком продолжается согласно инструкции, а двухэтапное лечение бактериального вагиноза проводится параллельно. По первым результатом подобная тактика позволяет снизить частоту рецидивов в трудных клинических случаях до 4–5%.

Обсуждение

Как показали многочисленные научные публикации, большинство авторов делают выводы, что лечение бактериального вагиноза путем проведения иммунизации имеет явные преимущества по сравнению с системным применением антибактериальных средств за счет индукции, прежде всего, факторов местного иммунитета и опосредованного воздействия на патогенные микроорганизмы. Это позволяет исключить или значительно снизить дозу применяемых противомикробных средств и тем самым уменьшить вероятность развития побочных эффектов. Кроме того, вакцинация не вызывает таких характерных для противомикробных препаратов побочных эффектов, как дисбактериоз, орофарингеальный кандидоз, иммуносупрессивное действие.

Выводы

• 1.    Вакцинация Солкотриховаком является эффективным и безопасным методом лечения и профилактики бактериального вагиноза.

• 2.    Применение Солкотриховака особенно показано у больных с рецидивирующим течением заболеваний.

• 3.    Вакцинация Солкотриховаком является адъювантным методом лечения бактериального вагиноза.