Мета-анализ эффективности и безопасности вакцины "Солкотриховак" при лечении бактериального вагиноза

Бесплатный доступ

Короткий адрес: https://sciup.org/140188318

IDR: 140188318

Текст статьи Мета-анализ эффективности и безопасности вакцины "Солкотриховак" при лечении бактериального вагиноза

УДК: 618.15-009.611:615.371/.3072

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.Н. Пирогова

META-ANALYSIS OF VACCINE SOLKOTRIHOVAK EFFECTIVENESS AND SAFETY IN TREATMENT OF BACTERIAL VAGINOSIS

Актуальность

На сегодняшний день является неопровержимым факт роста и высокой клинической роли репродуктивно значимых инфекций, к которым в первую очередь относятся бактериальный вагиноз. Очевидно, что лечение бактериального вагиноза в основном отработано, однако, увеличение числа рекуррентных инфекций определяет поиск новых адъювантных методов лечения, к которым с полным основанием можно причислить вакцинацию СолкоТриховаком.

Лактобактерии, являясь составной частью флоры влагалища в норме, не вызывают местной иммунной реакции. Наличие во влагалище достаточного количества палочек Додерляйна является индикатором нормально функционирующих механизмов местного иммунитета. Физиологическое значение защитных свойств палочек Додерляйна и способность иммунной системы распознавать минус-варианты — легли в основу идеи создания вакцины «СолкоТриховак».

Материалы и методы

Проведен аналитический обзор клинических испытаний (13 работ), сравнивающих СолкоТриховак и стандартных схем лечения бактериального вагиноза с использованием метронидазола, его аналогов и некоторых других схем лечения. В параллельные группы испытаний с контролем по метронидазолу (или аналогам), проведенных для пациенток с бактериальныи вагинозом, были включены в соответствии со следующими критериями: 1) выздоровление оценивалось как по исчезновению симптомов и признаков, так и по отрицательным лабораторным исследованиям;

  • 2)    микробиологические тесты, проведенные действующими методами, все еще используемыми в повседневной практике.

Были отобраны 13 клинических испытаний, включающие в целом 1232 пациентки, 1036 из которых лечились СолкоТриховаком, а 99 метронидазолом (или его аналогами). В группу плацебо-контроля вошли 97 женщин с бактериальным вагинозом.

Алгоритм выполнения мета-анализа проводился в соответствии с рекомендациями по «The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care». The Cochrane Collaboration, UK, 1995. Проведение систематического обзора включало следующие этапы (табл. 1):

Табл. 1. Алгоритм проведения мета-анализа

  • 1.    Определение целесообразности проведение мета-анализа, формулировка его цели

  • 2.    Выработка стратегии поиска относящихся к анализу исследований; определение методов отбора и статистического анализа данных, а также оценки качества публикаций; определение критериев включения оригинальных исследований в мета-анализ

  • 3.    Поиск максимального количества относящихся к теме мета-анализа исследований, отвечающих критериям включения

  • 4.    Оценка методологического качества оригинальных исследований (публикаций) и отбор их для включения в анализ

  • 5.    Формирование максимально полной базы данных путем отбора их из включаемых оригинальных исследований

  • 6.    Объединение этих данных для анализа по методам Mantel-Haenszel (для модели постоянных эффектов), DerSimonian и Laird (для модели случайных эффектов) или логистического регрессионного анализа, проводимого с учетом прогностических факторов (например, для анализа данных обсервационных исследований)

  • 7.    С помощью статистических методов учет сопутствующих факторов, способных повлиять на конечный результат, и проведение анализа чувствительности

  • 8.    Описание все возможные ограничения и расхождения в существующей базе данных

  • 9.    Подготовка выводов и рекомендаций для врачебной практики и дальнейших научных исследований

  • 10.    Подготовка структурированного отчета

Результаты исследования

Эффективность применения СолкоТриховака при лечении бактериального вагиноза колебалась от 72 до 98,1%, в среднем составила 74,4% (рис. 1). Наибольшая эффективность констатирована в тех случаях, когда Солкотриховак использовался в качестве адъювантной терапии БВ. Соответственно наименьшая эффективность в случаях, когда вакцинацию использовали в качестве монотерапии.

благоприятный            I ■ неблагоприятный

Рис. 1. Эффекивность вакцины Солкотриховака при лечении БВ, %

Если в группе плацебо сравнения эффективность составила всего 15,2%, что вполне объяснимо плацебо-эффектом, то столь низкая эффективность при монотерапии метронидазолом и его аналогами (32,3%) вероятно связана с большим количеством рецидивов ввиду того, что метронидазол действует этиотропно на анаэробный спектр микрофлоры, не приводя к должному восстановлению пула лактобактерий (р < 0,0001).

Лиофилизат «СолкоТриховак» — это вакцина из инактивированных минус-вариантов L. acidophilus , изолированных из влагалищной среды у пациенток с трихомонозом. Для изготовления вакцины были отобраны 8 штаммов с учетом их биологических свойств:

  • •    морфологически: коккоидные формы, которые даже при оптимальных условиях культивирования не трансформировались в палочкообразные лактобактерии;

  • •    биохимически: их ферментативная активность недостаточна для поддержания нормального рН влагалищной среды;

  • •    иммунологически: эти 8 штаммов минус-вариантов лактобактерий обладают антигенными детерминантами, которые способны индуцировать образование широкого спектра антител.

Обобщая механизмы действия вакцины, можно выделить следующие уровни реализации ее эффектов.

  • 1.    Иммунологические эффекты:

  • •    способствует образованию гуморальных антител против патогенных микроорганизмов, колонизирующих слизистую оболочку влагалища;

  • •    стимулирует выработку секреторного IgA и его накопление в вагинальном секрете (Milovanovic R. et al., 1982);

  • •    вызывает специфический Т-клеточный ответ.

  • 2.    Действие на вагинальную микрофлору:

  • •    снижает количество патологически измененных лактобактерий (коккоидных форм, не продуцирующих перекись водорода);

  • •    стимулирует размножение микрофлоры влагалища, продуцирующей перекись водорода и молочную кислоту, что обеспечивает снижение рН среды до нормальных физиологических величин.

  • 3.    Клинико-микробиологические эффекты:

  • •    обеспечивает элиминацию патогенных микроорганизмов (прежде всего T. vaginalis );

  • •    восстанавливает микробиоценоз влагалища;

  • •    повышает неспецифическую резистентность к влагалищным инфекциям.

Вакцину (после растворения лиофилизата) вводят внутримышечно в дозе 0,5 мл 3 раза с интервалом 2 нед. Рекомендуется через год и три года после первой инъекции провести повторную вакцинацию однократным введением бустерной дозы вакцины (0,5 мл).

За годы применения вакцины «СолкоТриховак» накоплены данные, подтверждающие ее высокую эффективность при бактериального вагиноза. Под действием вакцины нормализуется микрофлора влагалища и достоверно уменьшается количество рецидивов заболевания в течение года по сравнению с пациентами контрольной группы, которым проводили стандартную антибактериальную терапию. Проведенный нами мета-анализ подтверждает это мнение.

В 1991 г. A. Siboulet опубликовал результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором лиофилизат «СолкоТриховак» назначали 210 пациенткам с бактериальным вагинозом. По данным автора, у женщин, получавших вакцину, отмечено по 2 случая рецидива через 6 и 12 мес, в то же время у пациенток из группы сравнения в те же сроки рецидивы отмечены в 6 и 10 случаях соответственно. Автор делает вывод, что вакцинация лиофилизатом «СолкоТриховак» является эффективным средством предотвращения рецидивов при неспецифическом бактериальном вагинозе.

Учитывая то обстоятельство, что бактериальным вагинозом связан с дефицитом нормальных лактобактерий, возникло предположение, что Солкотриховак может оказать положительное действие при этом заболевании. В последствии эта гипотеза была подтверждена в ряде клинических исследований. Так, G. Karkut в мультицентровом исследовании изучил эффект иммунотерапии лактобациллами при половых инфекциях у женщин (Solco Trichovac/Gynatren). В частности иммунотерапии СолкоТриховаком были подвержены 94 женщины с диагнозом «неспецифический вагинит». Было показано, что наряду с уменьшением болезнетворных микроорганизмов наблюдался рост нормальной лактобациллярной микрофлоры. Также нормализовались рН влагалища и степень его чистоты. Эффективность терапии СолкоТри-ховаком, или по крайней мере уменьшение признаков, было зарегистрировано почти у 80% больных. Кроме того, было установлено, что по сравнению с обычными формами терапии СолкоТриховак защищает от реинфекции, обеспечивая таким образом, решающее преимущество.

Е.Ф.Кира (2001) было обследовано 68 женщин с бактериальным вагинозом в возрасте от 21до 43 лет, которым проводили монотерапию СолкоТриховаком (группа «Солко» – С). Вакцинация СолкоТриховаком выполнялась троекратно по 0,5 мл с интервалом между инъекциями в 2 недели; четвертую инъекцию осуществляли через год после первой инъекции.

Группу сравнения составили 50 больных: с бактериальным вагинозом, лечение которых осуществлялось по американской стандартной схеме метронидазолом (группа «Метронидазол» – М). Метронидазол назначался перорально по 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней.

Контрольные исследования для группы С осуществляли перед последующими инъекциями препарата, то есть через 2, 4, а также 8 недель и спустя год после первой прививки. Для пациенток группы М соответственно через 9–10 дней (первый контрольный визит) и через 1–1,5 мес. (второй контрольный визит) после окончания курса лечения. При повторных осмотрах проводили указанные выше клинико-диагностические мероприятия. Обращали внимание на наличие жалоб, симптомов заболевания и результаты лабораторных исследований до лечения. По результатам лечение оценивали как эффективное, с кратким эффектом и неэффективное. Критерии излечения: 1) отсутствие субъективных жалоб; 2) нормальные выделения по количеству, консистенции, запаху; 3) рН содержимого влагалища < 4,5; 4) отрицательный аминотест; 5) отсутствие ключевых клеток в мазках, окрашенных по Граму.

При неэффективности лечения после первого и второго повторных визитов больным индивидуально подбирали лечение, используя метод заместительной терапии эубиотиками.

В таблице 2 представлены результаты лечения в сравниваемых группах через 1 месяц после окончания терапии. В процессе контрольных обследований перед каждой инъекцией СолкоТриховака наблюдалась также и положительная динамика микробиологичеких результатов. Так, если до начала лечения в группе С у 68 больных была 3-я степень биоценоза влагалища, то при обследовании через 8 недель после начала вакцинации у 59 (86,8%) больных была 1–2-я степень и только у 9 (13,2%) 3–4-я степень. Аналогичная тенденция наблюдалась и в динамике аминотеста и рН содержимого влагалища. Отчетливо прослеживается увеличение лактобактерий и уменьшение анаэробов. Одновременно уменьшалось число сопутствующих условно-патогенных видов.

Табл. 2. Результаты лечения бактериального вагиноза СолкоТриховаком (в %)

Оценка лечения

Группа «Солко»

Группа «Метронидазол»

Абс.

%

Абс.

%

Эффективное

52

76,5

39

78

Краткий эффект

7

10,3

5

10

Неэффективное

9

13,2

6

12

В группе М перед началом лечения у 50 больных определили 3-ю степень биоценоза влагалища. Через 1 мес. после окончания лечения 1-я и 2-я степени были установлены у 44 (88%) женщин, у 6 (12%) – 3-я или 4-я степени. Менее выраженная динамика наблюдалась не только в изменении биоценоза влагалища, но и по данным рН-метрии и аминотеста.

Таким образом, при контрольном обследовании через 8 недель в группе С выздоровление и нормализация лабораторных показателей наблюдались у 76,5% больных; в группе М через 1 месяц после окончания лечения – у 78% (различия недостоверны, р > 0,05). Следовательно монотерапия СолкоТриховаком оказалась столь же эфек-тивной, как и монотерапия метронидазолом.

Понятию «краткий эффект» соответствовало улучшение некоторых (но не всех) диагностических критериев при относительном улучшении самочувствия. Соответственно группам данная оценка отмечена у 7 (10,3%) и 5 (10%) больных. Учитывая, что краткий эффект сопровождался определенным улучшением самочувствия (уменьшением субъективных жалоб), мы объединили заключения «эффективно» и «краткий эффект». Таким образом, выздоровление в группе С констатировано у 86,8% пациенток и в группе М – у 88% (p > 0,05). Неэффективным, то есть когда сохранялись жалобы и признаки заболевания, лечение оказалось у 13,2% женщин 1-й и 12% 2-й групп (p > 0,05).

Через год после лечения 29 пациенток из группы С не явились для заключительной вакцинации. Оставшиеся 39 женщин были ревакцинированы через год. При контрольном обследовании перед 4-й инъекцией Сол-коТриховака ни у одной из них не выявлены СТЗ. У 22 женщин в течение года не отмечено ни единого эпизода рецидива бактериального вагиноза или суперинфекций. У оставшихся 17 пациенток в разные периоды после 3-й инъекции (от 2 до 11 мес.) появлялись незначительные дискомфортные ощущения в области влагалища и вульвы, которые устранялись женщинами самостоятельно гигиеническими мерами. Лишь у одной женщины дважды за этот период обострялся хронический кандидоз и у одной был диагностирован хламидиоз, которые были пролечены с положительным эффектом соответствующими схемами. Рецидив бактериального вагиноза был констатирован у 6 пациенток.

Проведение вакцинации СолкоТриховаком показало его хорошую переносимость. Так, среди 68 больных, которым было выполнено в общем 243 инъекции, только в 9 (3,7%) случаях наблюдались местные реакции в виде эритемы, болезненности или отека в месте укола и в 2-х случаях (0,8%) – повышение температуры тела. При оральном приеме метронидазола у 6 пациенток отмечен металлический привкус во рту и у 4 – кратковременная диарея.

В настоящем исследовании продемонстрирована эффективность СолкоТриховака для лечения бактериального вагиноза, эквивалентная стандартной схеме перорального применения метронидазола.

Лечение бактериального вагиноза путем иммунизации имеет явные преимущества перед системным применением антибактериальных средств благодаря индукции, прежде всего, факторов местного иммунитета и опосредованного воздействия на возбудителей, что позволяет исключить или в значительной степени снизить дозу применяемых антибиотиков и тем самым уменьшить вероятность побочных эффектов. Кроме того, вакцинация не вызывает таких нежелательных побочных действий, как дисбактериоз кишечника, слизистых оболочек полости рта, кожных покровов, а также исключает иммуносупрессивное действие многих антибактериальных препаратов. В данном исследовании для лечения бактериального вагиноза мы применяли вакцинацию СолкоТриховаком. В конце курса выздоровление отмечено у 86,8% больных, положительный стойкий эффект сохранялся у > 2/3 больных в отдаленном периоде.

Более поздние наши исследования (2001–2005 гг.) позволили определить оптимальные схемы лечения бактериального вагиноза с использованием СолкоТри-ховака. В настоящее время при рецидивирующем бактериального вагиноза мы рекомендуем начинать лечение с инъекции СолкоТриховака, через 2–3 дня начинается местная терапия (например Нео-Пенотран, Далацин и т.п.) в течение 7 дней, затем вакцинация СолкоТрихова-ком продолжается согласно инструкции, а двухэтапное лечение бактериального вагиноза проводится параллельно. По первым результатом подобная тактика позволяет снизить частоту рецидивов в трудных клинических случаях до 4–5%.

Обсуждение

Как показали многочисленные научные публикации, большинство авторов делают выводы, что лечение бактериального вагиноза путем проведения иммунизации имеет явные преимущества по сравнению с системным применением антибактериальных средств за счет индукции, прежде всего, факторов местного иммунитета и опосредованного воздействия на патогенные микроорганизмы. Это позволяет исключить или значительно снизить дозу применяемых противомикробных средств и тем самым уменьшить вероятность развития побочных эффектов. Кроме того, вакцинация не вызывает таких характерных для противомикробных препаратов побочных эффектов, как дисбактериоз, орофарингеальный кандидоз, иммуносупрессивное действие.

Выводы

  • 1.    Вакцинация Солкотриховаком является эффективным и безопасным методом лечения и профилактики бактериального вагиноза.

  • 2.    Применение Солкотриховака особенно показано у больных с рецидивирующим течением заболеваний.

  • 3.    Вакцинация Солкотриховаком является адъювантным методом лечения бактериального вагиноза.

Список литературы Мета-анализ эффективности и безопасности вакцины "Солкотриховак" при лечении бактериального вагиноза

  • Боссарт В., Попова-Барзачка С., Арабрина Н.П., Коршунов В.М. Эффект препарата произведенного СолкоТриховак на выживаемость лактобактерий и кишечной микрофлоры у животных//ЖМЭИ. -1990, № 11. -С. 6-9.
  • Венцковский Б.М., Цыпкун А.Г., Бакшеев С.Н. и соавт. Эффективность применения вакцины СОЛКО-ТРИХОВАК у женщин с трихомониазом, бактериальным вагинозом и вагинальным кандидозом, Киев. Электронный ресурс.
  • Долгов Г.В., Абашин В.Г., Молчанов О.Л., Гайворонских Д.И. Специфическое лечение бактериального вагиноза // Мат. IX Всерос. науч. Форума с междун. участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» // Журн. Медицинская иммунология. - 2005. - т.7, № 2-3. - С. 184.
  • Долгов Г.В. Патогенетическое обоснование применения вакцины «СолкоТриховак» для лечения бактериального вагиноза (Рукопись, Очет).
  • Дранник Г.Н. Лиофилизат «СОЛКОТРИХОВАК» в лечении генитальных инфекций у женщин//«Женское здоровье» 2001, № 3
  • Кира Е.Ф. Иммунотерапия бактериального вагиноза и трихомониаза//Журнал акушерства и женских болезней. -1997. -№ 1. -С. 38-43.
  • Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. -СПб, Н-Л, 2001. -364 с.
  • Коршунов В.М., Кафарская Д.И., Багирова М.Ш. и др. Эффект СолкоТри-ховака на влагалищную микрофлору у пациентов с папилломавирусной инфекцией ассоциированной с интраэпителиальной неоплазией//ЖМЭИ. -1994, № 5. -С. 13-17.
  • Мальцева Н.Н., Смеянов В.В., Боссарт В., Коршунов В.М. Сравниелные характеристики иммуномодулирующей активности различных видов Lactobacillus acidophilus (Solco)//ЖМЭИ. -1993, № 3. -С. 81-84.
  • Balajewicz M, Dembowska J, Klimek R. Test of immunopotentialization in colposcopy a clinical evaluation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1989 Dec; 33(3): 253-7.
  • Bogdanos D, Pusl T, Rust C, Vergani D, Beuers U. Primary biliary cirrhosis following Lactobacillus vaccination for recurrent vaginitis//J Hepatol. 2008 Sep; 49(3): 466-73.
  • Boos R, Rüttgers H. A new therapeutic approach in non-specific vaginitis//Gyna-kol Rundsch. 1984; 24 Suppl 3:7-16.
  • Boos R, Rüttgers H. Current treatment methods in aspecific colpitis//Ther Umsch. 1985 Mar; 42(3): 214-20.
  • Bossart W, Nouls J, Dainow I. Immunotherapeutic effect of lactobacillus vaccine, SolcoTrichovac//Genitourin Med. 1986 Dec; 62(6): 404-5.
  • Harris JR. Gynatren/SolcoTrichovac in the treatment of non-specific vaginitides//Gynakol Rundsch. 1984;24 Suppl 3: 50-7.
  • Goisis M, Magliano E, Goisis F. Effect of Solco Trichovac vaccination on the vaginal flora and morphology of Döderlein’s bacilli//Gynakol Rundsch. 1982;22 Suppl 2:55-62.
  • Goisis M, Magliano E, Goisis F. Effects of vaccination with SolcoTrichovac on the vaginal flora and the morphology of the Doederlein bacilli//Gynakol Rundsch. 1983; 23 Suppl 2: 56-63.
  • Goisis M. Modification of the vaginal ecology by Gynatren/SolcoTrichovac//Gynak ol Rundsch. 1984;24 Suppl 3: 70-80.
  • Immunotherapy of vaginal infections. Scientific papers presented at the international symposia in La Sarraz and Zurich, September 15 and 16, 1983. Gynakol Rundsch. 1984;24 Suppl 3: 1-92.
  • Karkut G. Effect of lactobacillus immunotherapy on genital infections in women (SolcoTrichovac/Gynatren)//Geburtshilfe Frauenheilkd. 1984 May; 44(5): 311-4.
  • Karkut G. Effect of lactobacillus immunotherapy (Gynatren/SolcoTrichovac) on vaginal microflora when used for the prophylaxis and treatment of vaginitis//Gynakol Rundsch. 1984; 24 Suppl 3: 17-24.
  • Van Kessel K, Assefi N, Marrazzo J, Eckert L. Common complementary and alternative therapies for yeast vaginitis and bacterial vaginosis: a systematic review//Obstet Gynecol Surv. 2003 May; 58(5): 351-8.
  • Klimek R. Induction and stimulation of immunologic defenses with Gynatren (SolcoTrichovas) as an example of cause-related prevention and treatment of neoplasms//Ginekol Pol. 1987 Aug; 58(8): 552-5.
  • Klimek R, Dembowska J, Balajewicz M, Plechanow J. Effect of immunopotentialization on rate of vaginal smear normalization according to appearance of cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynaecol Obstet. 1989 Jan; 28(1): 41-4.
  • Kostova A. SolcoTrichovac an original concept without antibiotics//Akush Ginekol (Sofiia). 2003;42 Suppl 1: 25-6.
  • Lâzâr E., Varga G., Institoris I., Ujhelyi K. Reducing the incidence of low birth weight infants by lactobacillus vaccination of the pregnant mother//Orv Hetil. 1981 Sep 13; 122(37): 2263-8.
  • Litschgi M. Treatment of aspecific colpitis with Solco Trichovac//Ther Umsch. 1985 Mar; 42(3): 221-4.
  • Maassen C.B., Boersma W.J., van Holten-Neelen C., Claassen E., Laman J.D. Growth phase of orally administered Lactobacillus strains differentially affects IgG1/IgG2a ratio for soluble antigens: implications for Vaccine development//Vaccine. 2003 Jun 20; 21(21-22): 2 751-7.
  • Madej J., Klimek R. Colposcopic observations of the results of immuno-potentialization within the uterine cervix//Ginekol Pol. 1988 Mar; 59(3):147-50.
  • Mayer Z. Personal experience with SolcoTrichovac Cesk Gynekol. 1990 Sep; 55(8): 590-3.
  • Milchev N., Milchev A., Tsvetkova A., Piperkov T. Treatment of women with trichomonal and bacterial colpitis with the SolcoTrichovac vaccine//Akush Ginekol (Sofiia). 1987; 26(2): 42-6.
  • Milovanovic R., Grcic R., Stojkovic L. IgA-antibodies in vaginal secretions following vaccination with Solco Trichovac//Gynakol Rundsch. 1982; 22 Suppl 2: 46-8.
  • Milovanovic R., Grcic R., Stojkovic L. IgA antibodies in the vaginal secretion after vaccination with SolcoTrichovac//Gynakol Rundsch. 1983; 23 Suppl 2: 46-9.
  • Müller G., Salzer H. Long-term experience in the therapy and prevention of unspecific vaginal discharge with a Lactobacillus vaccine//Wien Klin Wochenschr. 1983 May 27; 95(11): 371-4.
  • Pattman R.S., Sankar K.N., Watso P.G., Wardropper A.G. An audit of Gynatren (a Lactobacillus acidophilus lyophilisate) vaccination in women with recurrent bacterial vaginosis//Int J STD AIDS. 1994 Jul-Aug;5(4): 299.
  • Pavic R., Stojkovic L. Vaccination with SolcoTrichovac. Gynaekol. Rundsch. 1983.23: (Suppl.2): 27-38.
  • Recurrent colpitis. A vaccine could bring relief//MMW Fortschr Med. 2000 Nov 2; 142(44): 53.
  • Presl J. Immunotherapy of trichomoniasis and the so-called nonspecific colpitis//Cesk Gynekol. 1985 Jun; 50(5): 378-80.
  • Rüttgers H. Bacterial non-specific vaginitis ('bacterial’ vaginosis)//Gynakol Rundsch. 1984; 24 Suppl 3: 2-6.
  • Ruttgers H. Bacterial vaginitis: protection against infection and secretory immunoglobulin levels in the vagina after immunization therapy with Gynatren//Gynecol Obstet Invest. 1988; 26(3): 240-9.
  • Shu Q., Bird S.H., Gill H.S., Rowe J.B. Immunological cross-reactivity between the vaccine and other isolates of Streptococcus bovis and Lactobacillus//FEMS Immunol Med Microbiol. 1999 Nov; 26(2): 153-8.
  • Seegers J.F. Lactobacilli as live vaccine delivery vectors: progress and prospects//Trends Biotechnol. 2002 Dec; 20(12): 508-15.
  • Shu Q., Hillard M.A., Bindon B.M., Duan E., Xu Y., Bird S.H., Rowe J.B., Oddy V.H., Gill H.S. Effects of various adjuvants on efficacy of a vaccine against Streptococcus bovis and Lactobacillus spp in cattle//Am J Vet Res. 2000 Jul; 61(7): 839-43.
  • Siboulet A. Vaccination against nonspecific bacterial vaginosis. Double-blind study of Gynatren//Gynakol Rundsch. 1991; 31(3): 153-60.
  • Verling W.H. Treatment of chronic colpo-vaginitis by stimulation of the immune system//Gynakol Rundsch. 1984; 24 Suppl 3: 81-90.
  • de Weck A. An explanation of the mode of action of Gynatren/SolcoTrichovac based onimmunological considerations//Gynakol Rundsch. 1984; 24 Suppl 3: 25-8.
Еще
Статья