Метаболические нарушения костной ткани у пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом

В настоящее время частота посттравматического остеомиелита, в зависимости от локализации и типа перелома, колеблется от 5 до 10 % [1]. Среди главных проблем лечения пациентов с хроническим остеомиелитом остаются:

• •    длительная консолидация (в среднем на 4–6 месяцев дольше в сравнении с переломами, не осложненными посттравматическим хроническим остеомиелитом) [2–4].

• •    рецидивы воспалительного процесса после хирургического вмешательства у 15–30 % пациентов [5].

• •    высокая частота инвалидизации пациентов (50– 90 %) [6].

Одной из причин замедленной консолидации или формирования ложных суставов, даже при условии адекватного хирургического вмешательства, у таких пациентов может быть нарушенное ремоделирование костной ткани вследствие воздействия провоспалитель-ных цитокинов [7]. По крайней мере, известно, что золотистый стафилококк, помимо давно исследуемой способности к инвазии, обладает выраженным негативным действием на равновесие костеобразования и резорбции, а также на отдельные звенья данных механизмов, а именно, остеобласты (костеобразующее звено) и остеокласты (костеразрушающее звено) [7–9]. Кроме того, микробные возбудители способны изменять и извращать иммунный ответ, воздействуя на баланс интерлейкинов [10]. Отклонения в течении иммунных процессов, в свою очередь, усугубляют нарушения метаболизма костной ткани. Очевидно, что в условиях воспалительного процесса для оптимизации лечебного процесса не-

обходимы не только полноценная хирургическая санация, стабилизация повреждённого сегмента, адекватная антибактериальная и противовоспалительная терапия, но и дополнительное лечение, направленное на коррекцию нарушенного метаболизма костной ткани.

Уровень доказательности исследования: II.

Цель . Обосновать целесообразность терапии, направленной на коррекцию метаболических нарушений костной ткани у пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование – ретроспективное со стратифицированной рандомизацией групп сравнения. В работу включены результаты лечения 112 пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом (средняя продолжительность воспалительного процесса 37 месяцев). Сравнивались две группы пациентов: основная и контрольная.

В основной группе комплексное лечение включало оперативный этап, антибактериальную, противовоспалительную терапию и медикаментозную коррекцию метаболических нарушений костной ткани.

В контрольной группе выполнялся оперативный этап, антибактериальное и противовоспалительное лечение.

Стратифицированная рандомизация проводилась путем случайного отбора в указанные группы пациентов, проходивших лечение в условиях отделения последствий травм и гнойных осложнений опорно-двигательной системы НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова в период с июля 2017 по август 2018 года. В связи с малым числом наблюдаемых пациентов с нарушениями консолидации плечевой кости в основной группе (6 пациентов) рандомизация исходной совокупности проводилась только для формирования соответствующей контрольной груп- пы с такой же итоговой численностью.

В основную группу вошло 56 пациентов в возрасте от 27 до 77 лет (в среднем 47 ± 13 лет), среди них 25 женщин (45 %) и 31 мужчина (55 %).

В контрольную группу включено 56 пациентов в возрасте от 29 до 75 лет (в среднем 53 ± 12 лет). Из них 26 женщин (46 %) и 30 мужчин (54 %). Внутри каждой группы распределение пациентов в соответствии с поврежденным сегментом составило: плечевая кость – 6 пациентов, бедренная – 25, большеберцовая – 25 человек (табл. 1).

Преобладающим диагнозом как в основной, так и в контрольной группе являлся ложный сустав, осложненный хроническим остеомиелитом. Распределение по нозологии показано в таблице 2.

До поступления пациентам в других лечебных учреждениях выполнялись следующие операции: в основной группе: остеосинтез пластиной – 25 пациентам (45 %), интрамедуллярным штифтом – 15 (27 %), аппарат внешней фиксации применен в 16 случаях (28 %); в контрольной группе: остеосинтез пластиной – 30 пациентам (54 %), интрамедуллярным штифтом – 12 (21 %), аппаратом внешней фиксации – 14 (25 %).

Таблица 1

Распределение повреждений по сегментам

	Основная группа	%	Контрольная группа	%
Плечевая кость	6	10,72	6	10,72
Бедренная кость	25	44,64	25	44,64
Большеберцовая кость	25	44,64	25	44,64
Всего	56	100,0	56	100,0

Таблица 2

Распределение пациентов по нозологическим критериям в сравниваемых группах после включения в исследование и их ортопедический статус

Диагноз	Основная группа		Контрольная группа
	N	%*	N	%*
	КК СДО С		КК СДО С
Ложный сустав, осложненный хроническим остеомиелитом	33	58,93	32	57,14
	7    20   6#		9    17   6#
Открытый инфицированный перелом, осложнённый хроническим остеомиелитом	5	8,93	4	7,14
	23–		22–
Несросшийся перелом, осложненный хроническим остеомиелитом	5	8,93	10	17,85
	14–		37–
Замедленно срастающийся перелом, осложненный хроническим остеомиелитом	6	10,71	5	8,92
	24–		23–
Неправильно срастающийся перелом, осложненный хроническим остеомиелитом	4	7,14	3	5,35
	13–		21–
Консолидирующийся перелом, осложненный хроническим остеомиелитом	2	3,57	2	3,57
	–2–		11–
Застарелый перелом, осложненный хроническим остеомиелитом	1	1,79	–	–
	–1–
Всего	56	100,00	56	100,00

Обозначения: КК – пациент передвигается на кресле-каталке; СДО – пациент передвигается с помощью средств дополнительной опоры; С – пациент передвигается самостоятельно; *– процент от общего числа (без учета ортопедического статуса) пациентов в каждой подгруппе; # – пациенты с переломами плечевой кости

При поступлении пациентам обеих групп проведено оперативное лечение, включающее следующие этапы:

• 1)    удаление металлоконструкции или демонтаж аппарата внешней фиксации;

• 2)    радикальная фистулсеквестрнекрэктомия / сек-вестрнекрэктомия, резекция зоны ложного сустава с реканализацией костномозгового канала;

• 3)    биомеханически обоснованный реостеосинтез с учётом рычаговых свойств костных отломков и механических (прочность и жесткость) свойств аппаратов внешней фиксации [11, 12].

Перед операцией у пациентов обеих групп оценивался метаболизм костной ткани. Исследовались показатели гомеостаза кальция (в крови – кальций общий ( Са ), кальций ионизированный ( Са⁺⁺ ), фосфор ( Р ), кальцийрегули-рующий гормон (паратгормон), 25(ОН)D₃ – транспортная форма D-гормона, а также маркеры костеобразования (щелочная фосфатаза ( ЩФ ), остеокальцин ( Оc ) и маркеры резорбции (C-концевой телопептид коллагена первого типа ( β -Cross Laps )).

В моче определяли кальций и фосфор суточной мочи и маркер резорбции ДПИД (как соотношение де- зоксипиридинолина мочи к креатинину). Полученные данные в основной группе служили основанием для выбора терапии, направленной на коррекцию нарушенного метаболизма, и контроля влияния терапии на динамику этих нарушений.

Статистический анализ проводился на программном обеспечении IBM SPSS Statistics 22. Для всех статистических расчетов пороговый уровень значимости был принят как р = 0,05.

Оценка динамики маркеров метаболизма костной ткани в основной группе проводилась при помощи W-критерия рангов Вилкоксона; показатели до операции сравнивались с таковыми на сроках в 3 месяца.

Для сравнения сроков лечения в аппарате внешней фиксации использовался U-критерий Манна-Уитни, при этом отдельно сравнивалась длительность чре-скостного остеосинтеза в двух группах (основная и контрольная) с одинаковыми сегментами (плечевая кость, бедренная кость, большеберцовая кость). Основным исследуемым параметром являлся срок фиксации поражённого сегмента в аппарате.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди полученных показателей, отражающих метаболизм костной ткани, обращал на себя внимание уровень витамина 25(ОН)D3, в среднем составляющий 17,79 нг/мл. Этот показатель был почти 2 раза меньше нижней границы нормы (N = 30–100 нг/мл), что, в свою очередь, свидетельствовало о D-недостаточности (11 пациентов – 20 %) или D-дефиците (38 пациентов – 68 %). Уровень ДПИД (11,637 нмоль/ммоль в среднем) в итоговом значении в 2 раза превышал нормальные показатели (N = 2,3–5,4) у мужчин и в 1,5 раза у женщин (N = 3–7,4). Это повышение свидетельствовало об увеличении интенсивности резорбции костной ткани

Средний уровень кальция крови был близок к нижней границе нормы – 2,29 ммоль/л (N = 2,10–2,55), ионизированного кальция (Са++) - 1,12 ммоль/л (N = 1,03–1,23). Средний уровень кальция суточной мочи составил 3,1 ммоль/сут (N = 2,5–7,0), паратгормона – 12,47 пм/л (N = 1,7–6,4), что превышало норму и отражало реакцию организма на дефицит или недостаточность D-гормона. Диагноз вторичного гиперпаратиреоза выявлен у трети пациентов. Полностью результаты оценки отклонений гомеостаза кальция и маркеров ремоделирования приведены в таблице 3.

В послеоперационном периоде в основной группе была назначена терапия, направленная на коррекцию выявленных нарушений метаболизма костной ткани, включающая препараты кальция (карбонат кальция, оссеин-гидроксиапатитный комплекс) и активный метаболит витамина D (альфакальцидол) для коррекции D-недостаточности и вторичного гиперепаратиреоза. Доза этих препаратов подбиралась индивидуально в зависимости от исходного уровня кальция крови (Патент РФ на изобретение № 2176519 от 10.12.2001 г.) [13].

Кроме того, во всех случаях назначалась антире-зорбтивная терапия, направленная на снижение интенсивности резорбции костной ткани. В качестве анти-резорбтивного препарата использовали бисфосфонат (БФ) – ибандроновая кислота в дозе 3 мг/3 мл один раз в 3 месяца.

Таблица 3

Результаты лабораторного исследования на маркеры нарушения метаболических процессов в костной ткани (основная группа, расчет с помощью ПО IBM SPSS Statistics 22)

	Параметр
	минимум	максимум	среднее значение (М)	станд. отклонение ( σ )	нормальные значения	ед. изм.
ДПИД / Креатинин	5	38,38	11,6367	6,44523	2,3-5,4	Нмоль/ммоль креатинина
Фосфор суточной мочи	10,5	42,45	24,0079	9,55659	12,9-42,0	ммоль/сут
Кальций суточной мочи	1	6,34	3,6632	1,53267	2,5-7,0	ммоль/сут
25(ОН)D3	6,6	40	17,79	10,2238	30-10	Нг/мл
Паратиреоидный гормон	1,77	60	12,4647	15,5422	1,7-6,4	пмоль/л
Остеокальцин	2	46	22,5509	11,0964	< 46	нг/мл
β-cross-laps	0,086	1,14	0,63271	0,26686	< 0,704	нг/мл
Щелочная фосфатаза	60,29	373	123,451	65,6687	53-128	ед/л
Фосфор крови	0,72	1,56	1,1861	0,19647	0,78-1,42	ммоль/л
Кальций ионизированный (Са++)	0,96	2,2	1,2207	0,19725	1,03-1,23	ммоль/л
Кальций крови (Са)	2,1	2,71	2,425	0,13485	2,10-2,55	ммоль/л

Через 3 месяца оценка показателей гомеостаза кальция и интенсивности резорбции проведена у 18 из 56 больных основной группы. Во всех случаях отмечено снижение уровня ДПИД в пределах 30 % от исходной величины, что свидетельствовало о наличии антире-зорбтивного эффекта.

До назначения терапии, направленной на коррекцию нарушений метаболизма костной ткани, различия между группами по лабораторным показателям не определялись (р >> 0,05). При сравнении лабораторных данных в основной группе через 3 месяца выявлены статистически значимые различия (р < 0,05) по следующим параметрам:

• •    остеокальцин (р = 0,043);

• •    паратиреоидный гормон (p = 0,043);

• • соотношение ДПИД / креатинин (p = 0,041).

Полные статистические данные приведены в таблице 4.

Фармакотерапия у пациентов основной группы продолжалась до формирования полноценной костной мозоли.

По итогам сравнения длительности лечения в аппаратах внешней фиксации у пациентов двух групп с одинаковыми сегментами (статистические данные приведены в таблице 5 и рисунке 1) выявлены статистически значимые различия (во всех случаях р < 0,05): в основной группе срок консолидации был достоверно короче.

Таблица 4

Показатель	Значение, M ± σ	Диапазон	Ед. изм.	Значение р при сравнении1	Пороговое значение р
Са – 0 мес.	2,425 ± 0,135	2,1 – 2,71	ммоль/л	0,172	0,05
Са – 3 мес.	2,46 ± 0,62	2,38 – 2,63
Са2+ - 0 мес.	1,221 ± 0,198	0,96 – 2,2	ммоль/л	0,807
Са2+ - 3 мес.	1,189 ± 0,051	1,11 – 1,33
Р – 0 мес.	1,186 ± 0,196	0,72 – 1,56	ммоль/л	0,18
Р – 3 мес.	1,232 ± 0,147	1,03 – 1,39
ЩФ – 0 мес.	123,45 ± 65,67	60,29 – 373	Ед/л	0,893
ЩФ – 3 мес.	113,67 ± 24,32	90,00 148
b-cross-laps – 0 мес.	0,633 ± 0,267	0,086 – 1,14	нг/мл	0,18
b-cross-laps – 3 мес.	0,65 ± 0,298	0,18 – 0,99
Остеокальцин – 0 мес.	22,55 ± 11,096	2,00 – 46,00	нг/мл	0,043
Остеокальцин – 3 мес.	24,917 ± 11,465	11,5 – 39,0
ПТГ – 0 мес.	12,465 ± 15,542	1,77 – 60,00	пмоль/л	0,043
ПТГ – 3 мес.	2,562 ± 1,032	1,01 – 4,15
25-ОН-D3 – 0 мес.	17,79 ± 10,224	6,6 – 40,0	нг/мл	0,715
25-ОН-D3 – 3 мес.	18,96 ± 10,78	5,0 – 33,0
Са сут. мочи – 0 мес.	3,663 ± 1,533	1,00 – 6,34	ммоль/сут	0,18
Са сут. мочи – 3 мес.	2,483 ± 0,819	1,40 – 3,60
Р сут. мочи – 0 мес.	24,008 ± 9,557	10,50 – 42,45	ммоль/сут	0,18
Р сут. мочи – 3 мес.	9,878 ± 5,3	3,46 – 17,10
ДПИД / креатинин – 0 мес.	11,637 ± 6,445	5,00 – 38,38	нмоль/ммоль креатинина	0,041
ДПИД / креатинин – 3 мес.	8,596 ± 3,254	3,50 – 17,50

Обозначения:¹ - W-критерий Уилкоксона; 0 мес. - показатель до оперативного лечения; 3 мес. - показатель спустя 3 месяца после оперативного лечения. Жирным шрифтом выделены статистически достоверные значения p

Таблица 5

Сегмент	Группа	Сроки консолидации, дни, M ± σ	Диапазон, дни	Значение р при сравнении*	Пороговое значение р
Плечевая кость	основная	199,834 ± 31,626	147 – 243	0,041	0,05
Плечевая кость	контрольная	254,167 ± 45,124	196 – 321
Бедренная кость	основная	266,84 ± 52,647	190 – 399	0,009
Бедренная кость	контрольная	338,00 ± 107,173	197 – 559
Большеберцовая кость	основная	235,04 ± 49,308	154 – 351	0,041
Большеберцовая кость	контрольная	270,08 ± 61,110	189 – 427

– U-критерий Манна-Уитни

Сводные статистические данные по динамике лабораторных показателей в основной группе

Сводные статистические данные по срокам консолидации в основной и контрольной группах

Рис. 1. Интерпретация полученных результатов из таблицы 4 в формате диаграммы «ящики и усы»

Таким образом, использование в послеоперационном периоде у пациентов с переломами длинных костей, осложнённых хроническим остеомиелитом, комбинации кальцийсодержащих препаратов альфа- кальцидола и ибандроновой кислоты нормализует нарушенное ремоделирование костной ткани и сокращает, по сравнению с контрольной группой, срок консолидации.

ОБСУЖДЕНИЕ

Картина метаболических сдвигов на фоне хронического остеомиелита у исследуемых больных характеризуется выраженным изменением лабораторных показателей. Ключевыми из них являются следующие:

– щелочная фосфатаза (ЩФ) – активность фермента коррелирует с уровнем образования костной ткани (низкий уровень отражает слабую активность остеобластов, высокий уровень отражает нарушение минерализации кости, в том числе и при переходе ремоделирования на высокий уровень при усилении резорбции);

– β -Cross Laps – продукт деградации коллагена 1 типа, который составляет более 90 % органического матрикса кости;

– остеокальцин – один из наиболее информативных маркеров костеобразования. Является основным неколлагеновым белком кости, включенным в связывание кальция и гидроксиапатита. Синтезируется остеобластами (высокий уровень может свидетельствовать о повышенной резорбции костной ткани);

– ДПИД (утренней мочи) является основным материалом поперечных связей коллагена в костях. Отражает интенсивность резорбции костной ткани.

У наблюдаемых пациентов выявлено повышение уровня щелочной фосфатазы (123,45 ± 65,67 при N = 53–128), β -Cross Laps (0,63271 ± 0,267 при N < 0,704), а также соотношения ДПИД/креатинин (11,6367 ± 6,445 при N = 2,3–5,4 у мужчин и 3–7,4 у женщин). Данные изменения указывают на усиление интенсивности ремоделирования костной ткани, схожее с изменениями при высокооборотном типе остеопороза. По нашему мнению, это может объясняться, в том числе, и компенсаторной реакцией костной ткани, возникающей в ответ на ее разрушение возбудителями хронического остеомиелита. Согласно ряду исследований [7], золотистый стафилококк (обнаруживается в ходе микробиологического исследования в 35,51–59,1 % случаев) [14–16] индуцирует гибель остеобластов за счёт вырабатываемых токсинов, таких как фенолрастворимые модулины (PSM α , PSM β ) и δ -токсин. Также воспалительные цитокины (интерлейкин (IL–1 β ), фактор некроза опухоли (TNF- α ) и др.), образующиеся в результате длительного воспалительного процесса, запускают каскад биохимических реакций, приводящих к активации процессов некроза или апоптоза в остеобластах.

С другой стороны, известно о стимулирующем влиянии золотистого стафилококка на остеокластоге-нез посредством усиления продукции мембрансвязан-ных RANK-L, sRANK-L (растворимых) и малых форм RANK-L. Эти лиганды активируют специфический рецептор RANK, который расположен на остеокластах и дендритных клетках. RANK-L является основным стимулирующим фактором в образовании зрелых остеокластов. При этом в условиях хронической инфекции снижается продукция остеопротегеринов – остеокластингибирую-щего (остеокластсвязывающего) фактора, который является ключевым звеном ингибирования дифференциации и активации остеокластов. Указанные факторы в совокупности приводят к усиленному остеокластогенезу, и, как следствие, к повышению резорбции костной ткани без ее адекватного замещения [7]. В ходе каскада данных биохимических реакций нарушаются процессы минерализации кости [8–9]. Вынужденная гиподинамия и длительное отсутствие осевых нагрузок на поражённую конечность приводят к дополнительному снижению минеральной плотности костной ткани. Выраженная остеопения пораженного сегмента скелета отмечена у всех пациентов основной и контрольной группы.

Низкий уровень витамина 25(ОН)D3 (17,79 ± 10,223 при N = 30–100), отмеченный у наблюдаемых пациентов, может быть связан с климатическими факторами, а именно, проживанием пациентов в условиях средней полосы России [17], а также с отсутствием в России официальной программы по обогащению продуктов витамином D, кроме продуктов детского питания [18].

Коррекцию выявленных метаболических нарушений, согласно данным исследований [19–20], предпочтительнее осуществлять комплексом препаратов (оссеин-ги-дроксиапатитный комплекс и активные метаболиты витамина D). В настоящее время также установлено, что при высоких показателях резорбции костной ткани и отсутствии ответа на комбинацию указанных препаратов рационально включить в план лечения препараты из группы бисфосфонатов, что позволяет за счёт снижения интенсивности резорбции увеличить минеральную плотность костной ткани и эффективность лечения в целом [21–22]. Среди препаратов данной группы была выбрана ибандро-новая кислота, механизм действия которой заключается в ингибировании фарнизил-дифосфатсинтазы (FDPS) по мевалонатному пути, что тормозит образование внутриклеточных сигнальных молекул остеокластов и нарушает их жизнедеятельность вплоть до апоптоза. Преимущества ибандроновой кислоты перед алендроновой заключаются в длительном персистировании препарата в костной ткани, что позволяет увеличить интервал между инъекциями до 3-х месяцев [23]. Ее эффективность в комбинации с альфакальцидолом при повышенной интенсивности резорбции показана ранее при высокооборотном системном остеопорозе [22].

На основе полученных нами данных можно сделать вывод о том, что применённая комплексная терапия статистически достоверно (для плечевой и большеберцовой костей p = 0,009, для бедренной кости p = 0,041) нормализует процесс консолидации и сокращает срок лечения в аппарате внешней фиксации у пациентов с переломами длинных костей конечностей, осложнённых хроническим остеомиелитом.

Согласно полученным предварительным результатам, терапия, направленная на коррекцию нарушений метаболизма костной ткани, уже через 3 месяца позволяет достичь улучшения некоторых лабораторных показателей в сравнении с изначальными значениями, а именно, уровней остеокальцина и паратиреоидного гормона (р = 0,043) и соотношения ДПИД / креатинин (р = 0,041), что позитивно влияет на механизмы ремоделирования костной ткани Для формирования выводов в отношении прочих показателей, по нашему мнению, требуется долгосрочное (более 3 мес.) наблюдение динамики показателей метаболизма костной ткани.

ВЫВОДЫ

• 1.    Изменения метаболизма в костной ткани, осложняющие течение хронического остеомиелита, у большинства пациентов характеризуются повышением интенсивности ремоделирования, что, с одной стороны, является свидетельством компенсаторной реакции на процессы, протекающие в воспалительном очаге, с другой, нарушает процесс консолидации перелома.

• 2.    Назначение в послеоперационном периоде, дополнительно к адекватному хирургическому вмешательству, терапии, направленной на коррекцию метаболизма костной ткани, позволяет добиться нормализации сроков консолидации.

• 3.    Для получения оптимального результата следует проводить комплексное лечение, а именно, сочетать хирургический компонент, антибактериальную и противовоспалительную терапию с медикаментозной коррекцией нарушенного гомеостаза кальция, D-недостаточности или D-дефицита и нарушений интенсивности резорбции.

• 4.    Необходимо дальнейшее изучение влияния метаболических нарушений костной ткани у пациентов с хроническим остеомиелитом на результаты лечения методом чрескостного остеосинтеза, включая поиск новых компоновок, обеспечивающих стабильную фиксацию поврежденных сегментов и функциональность конечности.