Метастатическая меланома кожи (обзор литературы)

За последние 20–25 лет отмечен устойчивый рост заболеваемости меланомой кожи во всех регионах мира, что делает чрезвычайно актуальной проблему повышения эффективности её лечения. В 2007 г. в США было диагностировано 59940 новых случаев меланомы, 8110 больных скончались от этого заболевания [35]. В мире заболеваемость меланомой продолжает расти со скоростью примерно 3 % в год [15]. При выявлении на ранних стадиях и соответствующем лечении выздоровление возможно приблизительно в 90 % случаев [36]. В то же время средняя 5-летняя выживаемость больных меланомой на поздней стадии составляет 18 %, а медиана продолжительности жизни – 7,8 мес [18, 29, 49].

В России в 2008 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями меланома составила 13,3 % [12]. Ежегодный прирост заболевших составляет 5,7 тыс. человек, 2,2 тыс. из них умирают. Если в 1998 г. число заболевших было 26,5 на 100 000 населения, в 2005 г. – 37,7 на 100 000 населения, то в 2008 г. – уже 42,6. СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2010. №6 (42)

При этом удельный вес больных с запущенными стадиями (III–IV) процесса от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом в 2008 г. составил 29,2 % [4, 13].

Современный план лечения больных метастатической меланомой кожи предусматривает использование хирургических, лучевых, лекарственных методов или их комбинации. Тем не менее ожидаемые результаты лечения остаются неудовлетворительными, более половины больных обречены умереть от прогрессирования заболевания. В этой связи проблема лекарственной профилактики метастазов меланомы кожи после хирургического лечения у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания чрезвычайно важна. Необходимость проведения медикаментозного лечения особенна важна в тех случаях, когда первичная опухоль имеет большую толщину, нодулярную или акральную форму роста, и часто происходит диссеминация опухолевого процесса.

Медикаментозная терапия меланомы кожи имеет 2 направления: адъювантное лечение пациентов с локальной и локо-регионарной стадиями; лечение метастатической меланомы. Настоящий обзор посвящен анализу эффективности медикаментозной терапии метастатической меланомы кожи.

В 70-х годах прошлого столетия при лечении метастатической меланомы была изучена эффективность целого ряда лекарственных препаратов. При использовании эмбихина (препарата из группы алкилирующих агентов) эффективность по показателю непосредственной реакции опухоли оказалась минимальной – 7 % и заключалась в кратковременной регрессии кожных опухолевых образований [39]. Ни один из других алкилирующих агентов не проявил сколько-нибудь значимой активности при этом заболевании. Из полифункциональных средств часто применялся циклофосфамид, средняя эффективность которого в отношении меланомы кожи составила 16 % [40]. Отечественный препарат сарколизин также не оправдал надежд клиницистов, при системном применении он оказался малоэффективным. Удовлетворительные результаты (36 % положительных ответов) были получены при регионарных перфузиях по поводу меланом конечностей [10]. Адриамицин, имеющий широкий диапазон активности при солидных опухолях, не нашел применения в лечении злокачественной меланомы. Ряд авторов пытались улучшить результаты лечения адриамицином путем применения различных дозных режимов, однако это не привело к повышению эффективности [21]. Около 30 лет тому назад появились экспериментальные данные по применению L-формы сарколизина – мелфалана в условиях гипертермии, +42ºС. При этом чувствительность меланомных клеток к действию мелфалана повышалась более чем в 10 раз, но желаемого результата также получено не было [38]. Однако и в настоящее время, по данным зарубежной литературы, регионарная перфузия меланом конечностей (главным образом мелфалан и/или фактор некроза опухоли альфа с или без гипертермии) применяется после хирургического лечения локального процесса, а также у больных с транзиторными метастазами [25, 27, 30, 37].

В терапии злокачественной меланомы с 70-х годов до настоящего времени применяют- ся противоопухолевые антибиотики, прежде всего Дактиномицин, обладающий некоторой противоопухолевой активностью. Имеются теоретические предпосылки в его использовании в качестве радиосенсибилизатора при лучевом лечении опухоли. D.W. Molander et al. (1969) у 24 (67 %) больных получили регрессию опухолевых образований [44]. До настоящего времени в лечении меланомы кожи иногда применяют растительные алкалоиды Vinca rosea. Наиболее популярными препаратами этой группы являются винкристин и вибластин. Эффективность их практически равная и составляет, по данным разных авторов, 12 %. Эти препараты обладают минимальным иммунодепрессивным действием и поэтому часто включаются в различные лекарственные комбинации. Определенным спектром противоопухолевой активности обладает полу-синтетический винкоалкалоид – виндензин [47]. J.W. Cecil et al. (1978) сообщили о применении VP-16-213 (полусинтетического подофилло-токсина) при злокачественной меланоме у 29 больных, однако это не привело к повышению продолжительности жизни больных [23].

Современная литература по лечению метастатической меланомы свидетельствует о продолжении поиска и изучении новых лекарственных препаратов, увеличивающих продолжительность жизни больных с распространенными стадиями меланомы. Несмотря на наличие нескольких видов лекарственного лечения (монохимиотерапия, полихимиотерапия, иммунотерапия, иммунохимиотерапия), результаты по-прежнему не обнадеживают. Лишь 10–25 % больных реагируют на монохимиотерапию. Самыми активными препаратами являются дакарбазин, цисплатин, нитрозомочевина, винкоалкалоиды, паклитаксел. Частота ремиссии при комбинированной химиотерапии находится в пределах 20–40 %, в основном это частичные ремиссии, полные ремиссии редки, а продолжительность их обычно невелика. Попытки применения комбинированной или высокодозной химиотерапии позволили получить объективный ответ у 30–40 % больных диссеминированной меланомой, но его продолжительность не превышала 6–8 мес.

За последние десятилетия только два цитостатика привлекают внимание исследователей:

Мюстофоран (фотемустин) – представитель производных нитрозомочевины и темозоломид (темодал) – аналог дакарбазина для приема внутрь. Сегодня в мире не существует общепринятого стандарта лечения метастатической меланомы, но наиболее часто в лечебных схемах используется дакарбазин (DTIC), который является основным химиотерапевтическим препаратом как в моно-, так и в полихимиотерапии на протяжении последних 20 лет. Дакарбазин представляет собой производное имидазол-карбоксамида и остается единственным, официально зарегистрированным в США средством для лечения диссеминированной меланомы кожи. Он одобрен Food and Drug Administration, и его эффективность уже в течение 30 лет считается «эталонной» для лечения диссеминированной меланомы [31].

Действительно, ретроспективный анализ результатов нерандомизированных исследований показывает, что эффективность дакарбазина в первой линии химиотерапии составляет 7– 25 %, при медиане выживаемости от 4,5 до 6 мес [28, 32, 33]. Именно с этими результатами сравниваются эффекты всех цитостатических препаратов, а также всех новых вариантов лечения. Дакарбазин получил активное распространение в России, причем не только у больных, перенесших лимфаденэктомию по поводу метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы, но и после хирургического иссечения первичной опухоли. Он характеризуется умеренной токсичностью, однако частота объективных эффектов при его применении низка. Монохимиотерапия DTIC дает не более 20 % объективных ответов с продолжительностью 5–6 мес [9, 41]. По данным зарубежных исследователей, пока ни один препарат, ни в режиме монотерапии, ни в комбинации, не превосходит дакарбазин по показателям эффективности и способности влиять на выживаемость [19, 26, 46, 49]. Однако статистически достоверного улучшения показателя общей выживаемости не получено [19, 24, 28, 43].

К настоящему времени имеются лишь отдельные работы, посвященные результатам исследования III фазы монотерапии метастатической меланомы, ставящие задачу найти замену дакарбазину [11, 16, 32, 33]. Комбинированная химиотерапия с включением практически во все схемы дакарбазина дает более высокий уровень непосредственных объективных ответов – 25–50 % [22, 24]. К сожалению, усиливая токсические эффекты и повышая стоимость лечения, она не увеличивает показатель общей выживаемости. По данным результатов клинических исследований III фазы, в которых дакарбазин сравнивали с темозоломидом, частота объективных ответов для дакарбазина составила 12 %, а при Дартмуновской схеме лечения (дакарбазин, цисплатин, производные нитрозомочевины +/-тамоксифен) – 10 % [43]. Режим CVD (cisplatin + vinblastine + dacarbazine), BOLD (bleomycin + vincristine + lomustine + dacarbazine) повысил частоту непосредственных ответов до 35–45 %, при этом резко возросла токсичность лечебной схемы.

Первым рандомизированным исследованием III фазы было сравнение темозоломида и дакарбазина в режиме монохимиотерапии. В исследование включены 305 пациентов с диссеминированной меланомой кожи. При анализе полученных данных отмечено, что безрецидив-ная выживаемость была статистически выше в группе больных, получавших темозоломид – 1,9 против 1,5 (р=0,012). Медиана выживаемости в группе с темозоломидом достигала 7,7 мес, в группе с дакарбазином – 6,4 мес (p=0,20). Частота токсических реакций III–IV степени в обеих группах была сопоставимой. Сравнительная оценка по показателям эффективности и безопасности дакарбазина и его аналога для приема внутрь – темозоломида у больных диссеминированной меланомой кожи преимуществ последнего из упомянутых препаратов не выявила [43].

F. Tas et al. [48] представили довольно высокие результаты лечения, применив комбинацию темозоломида и фотемустина. Пациенты (n=40) получали темозоломид в дозе 125 мг/м2 в 1–7-й день и фотемустин в дозе 80 мг/м2 на 3-й день каждые 3 нед, максимальное количество циклов – 4. Объективный ответ наблюдался в 35 % случаев (7,5 % полных и 27,5 % частичных регрессий). Медиана выживаемости составила 6,7 мес, 6-месячная выживаемость – 57,4 %. Токсичность режима была умеренной. Другой исследовательской группой опубликованы ре- зультаты исследования II фазы у 35 больных диссеминированной меланомой кожи [34]. В качестве терапии применялась комбинация Темодала (75 мг/м2 ежедневно, цикл – 6 нед, перерыв между циклами – 14 дней) с пегили-рованным интерфероном α-2β (ПегИнтрон) в дозе 0,5 мкг/кг/нед. Лечение продолжалось до непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания. Отмечен высокий объективный эффект у 31 % больных (8,6 % полных ремиссий).

Отечественными исследователями был зарегистрирован определенный профилактический потенциал аранозы – нового отечественного нитрозопроизводного, разработанного в РОНЦ РАМН [5, 8]. В ходе исследования установлено, что араноза обладает сдерживающей активностью в отношении роста скрытых метастазов меланомы кожи у больных с высоким риском прогрессирования. Однако большинство исследователей связывает улучшение результатов лечения больных меланомой с применением цитостатиков в первой линии терапии. К ним относится мюстофоран, который в рандомизированных клинических исследованиях при хорошей переносимости продемонстрировал высокую эффективность при любой локализации метастазов как при назначении в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками и/или интерфероном [3, 2, 6].

Признанием высокой эффективности и безопасности Мюстофорана стало включение препарата в перечень цитостатиков, рекомендуемых для терапии больных диссеминированной меланомой. В 2006 г. препарат включен в «Стандарт медицинской помощи больным со злокачественной меланомой кожи» (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 798, от 6 июля 2006 г.). В последние годы в клинической практике использование мюстофорана в первой линии терапии у больных с диссеминированной меланомой кожи как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками и/ или интерферонами позволило существенно улучшить непосредственные результаты лечения и увеличить время до развития церебральных метастазов. Но в целом отдалённые результаты лечения этой категории больных остаются неудовлетворительными [6]. Оценка эффективности и безопасности мюстофорана в монорежиме и в комбинации с производными платины (карбоплатином или цисплатином) при лечении диссеминированной меланомы отражена в российском многоцентровом нерандомизированном исследовании с включением 92 больных диссеминированной меланомой кожи [7]. Установлено, что Мюстофоран как в монорежиме, так и в комбинации с карбоплатином или цисплатином в химиотерапии первой и второй линии является высокоэффективным методом. Частота общего ответа при назначении Мю-стофорана в комбинации с карбоплатином или цисплатином в первой линии терапии достигает 22 %, лечебного эффекта – 62,7 %. Показатели эффективности терапии у больных, ранее получавших лекарственную терапию (включая дакарбазин, производные платины и нитрозомочевины, а также интерфероны), была ниже, однако частота общего и лечебного эффекта достигала 7 % и 35,7 % соответственно.

Обнадеживающие результаты получены в исследовании M.F. Avril et al. [17]. В этом многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы при сравнении эффективности химиотерапии первой линии мюстофораном и дакарбазином у 229 больных диссеминированной меланомой кожи с метастазами различной локализации, в том числе с метастазами или без метастазов в головной мозг, было установлено преимущество мюстофорана. При анализе результатов исследования оказалось, что среди больных меланомой кожи, не имевших к моменту включения метастазов в головной мозг, в группе больных, получавших мюстофоран, период времени до развития метастазов в головном мозге был существенно больше – 22,7 мес, чем в аналогичной группе больных, лечившихся дакарбазином, – 7,2 мес (р=0,059).

В лекарственном лечении метастатической меланомы большой интерес представляет Те-модал (темозоломид) [1]. Известно, что одним из путей развития резистентности опухолевых клеток к алкилирующим агентам является высокий уровень экспрессии фермента AGAT (06 – алкилгуанин ДНК алкилтрансфераза). Стандартная схема назначения препарата – 15–200 мг/м2 один раз в сутки в течение 5 дней

28-дневного цикла. Темодал интенсивно снижает уровень AGAT, редуцируя способность ДНК к репарации и обеспечивая цитотоксический эффект препарата. По данным Cancer Research Campaign, объективный ответ на терапию темозоломидом в рамках клинического исследования II фазы составил 21 %, медиана выживаемости – 5,5 мес [20]. С учётом низкой способности дакарбазина, являющегося препаратом выбора в химиотерапии меланом, проникать через гематоэнцефалический барьер Темодал активно изучается у больных с метастазами меланомы в головной мозг. В сочетании с лучевой терапией Темодал продемонстрировал эффективность и низкую токсичность в небольшом исследовании II фазы у пациентов с метастазами в головной мозг. Эффективность лечения составила 9,7 %, средняя продолжительность времени до прогрессирования – 2 мес [42, 49].

Кроме того, изучаются комбинации Темо-дала с таргетными препаратами. По данным R. Amaravadi et al., комбинация Темодала и ингибитором raf-киназы/VEGFR2 – сорафенибом продемонстрировала высокую эффективность и хорошую переносимость при лечении пациентов с диссеминированной меланомой кожи, ранее не получавших лечение Темодалом [14]. Результаты многоцентрового рандомизированного исследования II и III фазы показали, что включение при комбинированной химиотерапии интерлейкина-2 и интерферона-альфа больным диссеминированной меланомой кожи улучшает непосредственные результаты лечения, но не приводит к увеличению продолжительности жизни [45]. Лечение высокими дозами интерлейкина-2 (10–20 млн МЕ/м2) может сопровождаться серьезными побочными эффектами и обычно проводится для сравнения эффективности химиотерапии и биохимиотерапии с использованием умеренных иммуномодулирующих доз интерлейкина-2 и альфа-интерферона у амбулаторных больных диссеминированной меланомой кожи. В исследование было включено 176 больных. Все больные были рандомизированы на 2 группы: в первой (n=89) проводилась химиотерапия цисплатином и дакарбазином с/без кармустина каждые 21 день; во второй группе (n=87) проводилась химиотерапия в том же режиме, а также на 8-й день подкожно вводилась невысокая доза интерлейкина-2 (5–9 млн МЕ/м2) и 3 раза в неделю вводился интерферон-альфа. Средний период наблюдения в первой группе составил 18 мес, во второй – 16 мес. Продолжительность жизни – 9,5 и 11 мес соответственно. Частота объективного ответа в группе химиотерапии составила 20,2 % (18 больных); при этом полная регрессия заболевания была отмечена у 3 больных, частичная регрессия – у 15. В группе биохимиотерапии частота объективного эффекта была 25,3 % (22 больных): полная регрессия отмечена у 3 больных, частичная – у 19. Побочные эффекты лечения существенно не различались между группами. Авторами был сделан вывод, что применение низких доз иммуномодуляторов в химиотерапии не дает статистически достоверного улучшения непосредственных и отдаленных результатов. В то же время продолжительность жизни амбулаторных больных (в среднем 11 мес), которым проводилась биохимиотерапия, не отличался существенным образом от продолжительности жизни больных диссеминированной меланомой кожи, получавших токсичную высокодозную терапию интерлейкином-2 в стационарных условиях.

Таким образом, анализ литературы, посвященной лекарственной терапии больных с отдаленными метастазами меланомы кожи, свидетельствует об ограниченности и низкой эффективности имеющихся терапевтических схем. Причина – слабая чувствительность опухоли к химиотерапевтическим препаратам, многообразие путей метастазирования и стремительная скорость диссеминации. Пока нет убедительных доказательств, что многокомпонентные режимы химиотерапии или химиоиммунотерапия эффективнее лечения больных лекарственными препаратами в монорежиме. При многообразии форм клинических проявлений генерализации меланомы и большом числе лекарственных препаратов фактически сегодня невозможно создание лечебных стандартов. Практически каждый из больных с генерализованной меланомой кожи требует индивидуального подхода, а значимые терапевтические эффекты могут быть получены только в случае привлечения всего арсенала средств, которыми располагает сегодня хирургия, лучевая и лекарственная терапия для лечения этой тяжелой в прогностическом отношении категории больных.