Методологические аспекты биохимического и фармакологического анализа влияния ноотропов на пептидергическую систему и метаболизм в целом

Актуальность. Фармакотерапия нарушений когнитивной деятельности приобретает все большую актуальность в последние десятилетия. Это обстоятельство связано с ростом числа нейродегенеративных и цереброваскулярных патологий населения развитых стран. Клиническая картина данных групп заболеваний включает в себя расстройства внимания, восприятия, памяти, обучения. Терапия подобных патологий включает в себя применение широкой группы лекарственных средств, одной из которых являются ноотропы.

Ноотропные лекарственные средства - большая группа препаратов, способных оказывать стимулирующее действие на высшие интегративные функции мозга, обладающих нейропротекторным действием, низкой токсичностью, облегчающих процессы запоминания и обучения, переключение между разными видами деятельности,

'                        -40- улучшают концентрацию внимания, анализ ситуации и принятия решений, усиливают мотивацию (Воронина, 2000; Коротков, 2003; Ковалев и др., 2007; Лапина, Золотарева, 2009; Золотарева, 2011).

Цель работы — провести комплексный биохимический и фармакологический анализ влияния ноотропов на метаболизм с учетом их действия на пептидергическую систему.

Характеристика влияния на метаболизм препаратов с ноотропной активностью. Первый известный препарат, обладающий ноотропной активностью, был синтезирован в 1963 г. в Бельгии и назван пирацетам. Первоначально пирацетам предполагалось использовать в качестве антикинетического средства, поскольку он имеет структуру, подобную основному медиатору ГАМК-ергической системы мозга - у-аминомасляной кислоте, представленной в циклической форме. Однако исследователи компании UCB обнаружили у пирацетама свойства иного рода, а именно способность улучшать процессы обучения и запоминания, протекции способности к обучению на фоне состояний их нарушающих, отсутствие выраженных побочных эффектов, обычных для психотропных препаратов (заторможенность, головокружение, седация и т.д.) (Шабалов и др., 2001).

Именно пирацетам стал родоначальником новой группы лекарственных средств, названных ноотропами.

После внедрения пирацетама в клиническую практику начались масштабные исследования по поиску веществ со сходными эффектами действия как среди подобных пирацетаму химических соединений, так и принципиально иных (Бойко и др., 1997; Ахапкина, Воронина, 2005).

Одним из наиболее изучаемых в этом плане препаратов является фенотропил (Тюренков и др., 2009-2011; Самотруева и др., 2009, 2011; Гражданцева и др., 2010; Магомедов, 2011, 2015; Samotrueva et al., 2010). Установлено, что фенотропил и его новые производные РГПУ-138, РГПУ-154, РГПУ-155, РГПУ-216 проявляют выраженное психоиммуномодулирующее действие в условиях ЦФА-иммунодепрессии. Наиболее активными являются фенотропил и его аналог под лабораторным шифром РГПУ-138, способные устранять изменения перекисного окисления липидов и активности каталазы в иммунокомпетентных органах, гипоталамической области головного мозга в условиях воздействия различных видов экспериментального стресса. (Серёжникова, 2012.)

Проведен целенаправленный поиск веществ с нейропротекторным действием среди 43 производных ГАМК - солей и композиций фенибута, карфедона, фепирона, баклофена, мефебута и толибута с метабоактивными органическими кислотами (янтарной, лимонной, яблочной и др.) и найдены вещества с высокой нейропротекторной активностью. Выделено вещество наиболее перспективное для дальнейшего доклинического изучения в качестве потенциального нейропротектора - соединение РГПУ-147. Показано, что механизм нейропротекторного действия нового производного ГАМК РГПУ-147 вероятно связан с наличием у него способности препятствовать снижению мозгового кровотока в период ишемии, сглаживать феномены гипер- и гипоперфузии в постишемическом периоде (во время реперфузии), улучшать микроциркуляцию в ткани головного мозга, оказывать противогипоксическое действие, уменьшать проявления синдрома повышенной вязкости крови, оказывать антиагрегантное действие. Соединение РГПУ-147 ингибирует процессы перикисного окисления липидов и повышает активность антиоксидантных систем, способно предупреждать нарушения окислительного фосфолирирования митохондрий головного мозга (Бородкина, 2009).

Проведено сравнительное исследование спектра психотропного действия 8 новых производных N-кapбoмaил-мeтил-4-фeнил-2-пирролидона (фенотропила) и выявлены вещества с высоким антидепрессантным, анксиолитическим, ноотропным эффектом, перспективные для дальнейшего доклинического изучения; проведен анализ спектра и выраженности психотропного действия исследуемых веществ в зависимости от их химической структуры. Новые производные фенотропила существенно отличаются по выраженности и спектру психотропного действия. Ряд новых производных обладает анксиолитическим действием (РГПУ-67, РГПУ-95, РГПУ-207), антидепрессантным (РГПУ-87, РГПУ-95 и РГПУ-134), ноотропным (РГПУ-87, РГПУ-134, РГПУ-96, РГПУ-207) и выраженным церебропротективным (РГПУ-87 и РГПУ-207) действием (Жданова, 2011).

Показано, что модификация структуры активных аналогов ГАМК (фенибута, фенотропила, баклофена и др.) путем химического связывания с органическими кислотами (лимонной, янтарной, яблочной, глутаминовой, никотиновой и др.) является перспективным направлением в плане создания новых нейроиммуномодуляторов. В основе нейроиммуномодулирующего действия аналогов ГАМК лежит способность веществ восстанавливать уровень цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-4 и ИЛ-б, играющих роль «ключевых» регуляторов нейроиммунных взаимодействий (Самотруева, 2012).

Изучено влияние курсового 7-ми дневного лечебного введения композиций фенибута в наиболее эффективных дозах при фокальной ишемии, вызванной окклюзией левой средней мозговой артерии. Композиции фенибута (с никотиновой, глутаминовой и в большей степени с салициловой кислотой) улучшают мозговой кровоток и вазодилатирующую функцию эндотелия мозговых сосудов в условиях экспериментальной ишемии головного мозга, снижают выраженность психоневрологических нарушений, проявляют антигипоксические свойства, уменьшают выраженность гиперкоагуляции, повышают активность ферментов антиоксидантной системы (СОД, каталаза), способствуют сглаживанию явлений гипер- и гипоперфузии в период реперфузии (Куркин, 2013.)

Потенциальные механизмы действия ноотропных препаратов. Наибольшее распространение получила «мембранная гипотеза». В соответствии с ней реализация эффектов применения пирацетама происходит неспецифическим путем вследствие повышения эластических свойств мембран за счет оптимизации их физикохимических параметров (Winblad., 2005.) Имеются сведения о повышении проницаемости клеточных и митохондриальных мембран нейронов для промежуточных метаболитов основных путей синтеза макроэргических соединений (Malykh, Sadaie, 2010).

Исследования холинергической медиаторной системы, вовлеченной в процессы обучения на фоне действия пирацетама, показывают усиление обратного нейронального захвата холина, а также увеличение плотности холинорецепторов коры головного мозга крыс (Pilch, Muller, 1988, Malykh, Sadaie, 2010). Показано, что пирацетам модулирует активность АМРА-типа глутаматных рецепторов, что увеличивает сродство последних к соответствующим агонистам (Ковалев и др., 2007). Имеются так же сведения о опосредовании действия пирацетама глюкокортикоидами и минералокортикоидами, в отсутствии которых ноотропные эффекты препаратов группы рацетамов не реализуются. (Mondadori et ah, 1992; Mondadore, 1993).

Кроме того, показано ускорение утилизации глюкозы головным мозгом (особенно корой больших полушарий), ускорение процессов синтеза и ресинтеза макроэргических соединений, активация пластических процессов, модуляция нейромедиаторных систем (прежде всего холинергической, ГАМК-ергической, глутаматергической), мембраностабилизирующее действие, улучшение микроциркуляции ткани мозга за счет улучшения реологических свойств крови (Кресюн, Рожковский, 1990; Воронина, Середенин, 1998; Нурмухаметов, 1999; Воронина, 1991, 2000; Шабалов и др., 2001; Семина и др., 2001; Windisch, 1996). В результате облегчается информационная передача через мозолистое тело между полушариями мозга, повышается кортико-

Вестник ТвГУ. Серия "Биология и экология". 2015. № 3 субкортикальный контроль, что ведет к уравновешиванию уровней процессов возбуждения и торможения в ЦНС (Крапивин, 1993; Аведисова и др., 2001; Яснецов и др., 2001). Показано, что пептид с ноотропной активностью семакс при однократном интраназальном введении стимулирует экспрессию нейротрофина BDNF (уровень которого повышается при обучении) в гиппокампе крысы (Cooke, Bliss, 2006), а пирацетам является позитивным модулятором АМРА-рецепторов, что может приводить к увеличению содержания BDNF в мозге (O’Neill et al., 2004).

Влияние введения ноотропов на пептидергическую систему. Бурное развитие пептидомики в 20 в. позволило установить вовлеченность некоторых пептидов в организацию процессов интеллектуальной деятельности (Коротков, 2003; Ungara et al., 1977; Андреянова и др., 2007). Данное обстоятельство дало толчок поиску ноотропных препаратов среди веществ пептидной природы.

Ярким представителем пептидного аналога пирацетама является синтезированный в НИИ фармакологии РАМН препарат, производное дипептида про-гли Ноопепт (этиловый эфир N-фенилацетил-Ь-пролилглицина). По сравнению с классическим представителем ноотропов - пирацетамом, ноопепт обладает выраженной мнестической и антиамнестической активностью в дозах до 1000 раз ниже, при этом не оказывает побочных эффектов (Островская и др., 2002). Поскольку ноопепт обладает значительно более короткой по сравнению с некоторыми другими ноотропными пептидами полипептидной цепью, он является менее уязвимым для действия пептидаз, а значит более биодоступен (Горпинченко, 2001; Островская и др., 2002).

На большом числе моделей когнитивного дефицита продемонстрирована высокая антиамнестическая активностть ноопепта, показано благоприятное влияние на процессы запоминания, выраженный анксиолитический эффект применения. При этом ноопепт не вызывал привыкания, не вызывал нарушений сна, не обнаружил побочных эффектов применения и обладал низкой токсичностью (Нурмухаметов, 1999; Мирзоев, 2001; Островская и др., 2002; Коваленко и др., 2002). При изучении механизма реализации фармакологического действия было обнаружено вовлечение ряда медиаторных систем мозга, а именно холинергическая и глутаматергическая (Яснецов и др., 2001; Островская и др., 2002; Незнамов и др., 2007). Поскольку ноопепт является препаратом пептидной структуры, можно предположить вовлеченность пептидергической системы мозга в реализацию эффектов ноопепта. Установлено, что ноопепт способен усиливать холинергическую

Вестник ТвГУ. Серия "Биология и экология". 2015. № 3 нейротрансмиссию, а так же проявляет антиоксидантные и противовоспалительные свойства (Островская и др., 2002).

Типы эффектов действий ноотропных лекарственных средств. Применение ноотропных лекарственных средств на протяжении уже более 40 лет позволяет выделить ведущие эффекты их действия:      ноотропный, мнемотропный, адаптогенный, антиастенический, психостимулирующий, анксиолитический (Киричек и др., 1996; Давыдова, 2001). Следует отметить то обстоятельство, что описанные эффекты не встречаются в полном объеме у всех представителей лекарственных средств данной группы. Поэтому было предложено выделять так называемые «истинные» ноотропы, основным эффектом применения которых является улучшение мнестических функций, и «неистинные» ноотропы, у которых улучшение мнестических функций является не единственным или даже не доминирующим типом действия. Наиболее полная классификация ноотропных препаратов предложена Т.А. Ворониной и С.Б. Середениным (Нурмухаметов, 1999):

• 1.    Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом.

  • 1.1.    Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы), преимущественно метаболического действия.

  • 1.2.    Холинэстеразные препараты.

    • 1.2.1.    Индукторы синтеза ацетилхолина и его выброса.

    • 1.2.2.    Агонисты холинэргических рецепторов.

    • 1.2.3.    Ингибиторы ацетилхолинэстеразы.

    • 1.2.4.    Вещества со смешанным механизмом действия (деманол, ацеглутамат и др.).

  • 1.3.    Нейропептиды и их аналоги.

  • 1.4.    Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот.

• 2.    Ноотропные препараты смешанного действия с широким спектром эффектов («нейропротекторы»).

  • 2.1.    Активаторы метаболизма мозга.

  • 2.2.    Церебральные вазодилататоры.

  • 2.3.    Антагонисты кальция.

  • 2.4.    Антиоксиданты.

  • 2.5.    Вещества, влияющие на ГАМКергическую систему.

  • 2.6.    Вещества из разных групп.

Широкий спектр оказываемых эффектов, низкая токсичность ноотропных препаратов приводит к повсеместному расширению в последние годы областей применения ноотропов: от нарушений функций головного мозга у пожилых пациентов с органическим мозговым синдромом до педиатрии (при задержке психического развития), гериатрии (вегетативная дистония, астенический синдром), наркологии (при «синдроме отмены», а так же в качестве средств, облегчающих выход из делирия), психиатрии и здоровых людей (в качестве адаптогенных средств при срессовых ситуациях, высоких психо-физических нагрузках, депривации сна и др.) (Шабалов и др., 2001; Горпинченко, 2001).

Заключение. Одним из перспективных направлений современной фармакологии является разработка и изучение ноотропного действия синтетических лекарственных средств на организм (Багметова и др., 2011, 2012; Кривицкая, 2012; Петров и др., 2012). Наряду с созданием новых фармацевтических средств, остается актуальной задачей разработка новых схем применения уже испытанных и хорошо зарекомендовавших себя в клинике лекарственных препаратов - нейтропротекторов, с разным механизмом действия. Среди большого арсенала нейропротекторов значимое место сейчас занимают ноотропы («истинные» и ноотропные лекарственные препараты смешанного, в том числе антиоксидантного, действия) (Ганцгорн, 2014).

Учитывая достижения современной пептидомики, показавшей вовлеченность некоторых пептидов в организацию процессов интеллектуальной деятельности, необходимы исследования влияния синтетических ноотропов на активность металлозависимых протеиназ при различных режимах их введения. Исследование влияния синтетических ноотропных средств на активность металлозависимых протеиназ весьма актуально, так как затрагивает механизмы нейтрометаболической стимуляции. Одним из направлений таких исследований может служить анализ активности металлокарбоксипептидаз при влиянии синтетических ноотропов в условиях краткосрочного и длительного режимах их введения у крыс.

METHODOLOGICAL ASPECTS OF BIOCHEMICAL

AND PHARMACOLOGICAL ANALYSIS OF NOOTROPICS’ IMPACT ON THE PEPTIDERGICAL SYSTEM

AND METABOLISM IN THE WHOLE

S.S. Gamzin1, L.V. Alekseeva2, G.P. Lapina3

Гамзин С.С. Методологические аспекты биохимического и фармакологического анализа влияния ноотропов на пептидэргическую систему и метаболизм в целом / С.С. Гамзин, Л.В. Алексеева, Г.П. Лапина // Вести. ТвГУ. Сер.: Биология и экология. 2015. № 3. С. 40-52.