Микробиологическая эффективность комбинаций антибиотиков в отношении карбапенемазопродуцирующих колистинорезистентных штаммов Klebsiella pneumoniae

Материалы и методы . В исследование включено 43 штамма K. pneumoniae, выделенных в 2015–2018 гг. от госпитализированных пациентов в организациях здравоохранения Минска, Гомеля, Витебска и районных центров Гомельской области. Указанные штаммы были выделены из крови (22 штамма — 51,2 %), мокроты (4 штамма — 9,3 %), мочи (8 штаммов — 18,6 %), раневого отделяемого (9 штаммов — 20,9 %) пациентов, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии (74,4 %), а также в отделения хирургического и терапевтического профиля.Все штаммы были нечувствительны к карбапенемам (МПК меропенема >2 мкг/мл) и колистину (МПК колистина >2 мкг/мл), и имели фенотипы экстремальной (XDR) или полной (PDR) антибиотикорези-стентности. Устойчивость к карбапенемам у всех включенных в исследование штаммов была обусловлена продукцией карбапенемаз (OXA-48–34 штамма, NDM — 5 штаммов, KPC — 2 штамма, сочетание NDM и OXA-48–2 штамма).

Определение бактерицидной активности отдельных антибиотиков и их комбинаций выполнено с использованием модифицированного метода тестирования бактерицидности различных комбинаций (Multiple combination bactericidal testing, MCBT). Определяли бактерицидную активность меропенема (8 мкг/мл), имипенема (8 мкг/мл), дорипенема (2 мкг/мл), эртапенема (1 мкг/мл), колистина (2 мкг/мл), кларитромицина (1 мкг/мл), рифампицина (2 мкг/мл), а также 11 их комбинаций (меро-пенем + колистин,имипенем + колистин,до-рипенем + колистин,эртапенем + колистин, колистин + кларитромицин,меропенем + колистин + кларитромицин,дорипенем + колистин + кларитромицин, колистин + рифампицин, меропенем + колистин + рифампицин,меропе-нем + эртапенем,дорипенем + эртапенем).

Результаты . Бактерицидная активность колистина, кларитромицина и рифампицина отсутствовала. Бактерицидный эффект карбапе-немов отмечен в отношении единичных штаммов (4,7–7,0 %), все они являлись продуцентами карбапенемазы ОХА-48 и имели невысокие МПК меропенема (4–8 мкг/мл). Бактерицидный эффект двойных комбинаций на основе колистина и карбапенемов проявлялся в отношении только 18,6–30,2 % штаммов, что может быть связано с высокими значениями МПК колистина, значительно превышающими тестируемую в составе комбинаций концентрацию 2 мкг/мл. Бактерицидный эффект комбинаций из двух карбапенемов (меропенем-эртапенем и дорипенем-эртапенем) отмечен только для 18,6–20,9 % штаммов. Дополнительный анализ эффективности этих комбинаций позволил выявить связь с МПК карбапенемов и присутствием карбапенемаз различных типов.Все чувствительные к комбинациям меропенем-эртапенем и дорипенем-эртапенем штаммы K. pneumoniae являлись продуцентами карбапенемазы OXA-48 и имели МПК меропенема не более 32 мкг/мл. В то же время, для продуцентов карбапенема-зы KPC (МПК меропенема 64 и 1024 мкг/мл), NDM (МПК меропенема 128–1024 мкг/мл), ко-продуцентов карбапенемаз NDM и OXA-48 (МПК меропенема 512 мкг/мл) бактерицидный эффект комбинаций из двух карбапенемов отсутствовал. Таким образом, МПК меропенема может быть предиктором эффективности указанных двойных комбинаций. Наиболее активными из двойных комбинаций являлись комбинации колистин-кларитромицин и колистин-рифам-

ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XVI, № 3, 2020

пицин (бактерицидный эффект в отношении соответственно 58,1 % и 53,5 % исследуемых штаммов). Добавление в указанные комбинации карбапенемов усиливало синергидный эффект, наибольшая активность отмечена для комбинации дорипенем-колистин-кларитромицин (79,1 % чувствительных штаммов).

Выводы. Выявлена выраженная синергид-ная активность комбинаций колистина с кларитромицином в отношении колистиноре- зистентных карбапенемазо-продуцирующих штаммов K. pneumoniae, которая усиливалась в присутствии меропенема или дорипенема. Возможным механизмом выявленных синер-гидных взаимодействий является значительное увеличение проницаемости наружной мембраны для макролидов в присутствии даже небольших концентраций колистина, что делает возможным их доступ к внутриклеточным мишеням.