Микрофлора желудочно-кишечного тракта в патогенезе цирроза печени и осложнений портальной гипертензии

ЦП в экономически развитых странах входит в число шести основных причин смерти пациентов от 35 до 60 лет, составляя 14–30 случаев на 100 тыс. населения [4, 6]. В связи с усовершенствованием методов диагностики и лечения продолжительность жизни данных пациентов существенно возросла. В течение последних лет уточняются факторы риска прогрессирования и дестабилизации ЦП, и разрабатываются методы их терапии. Одним из таких факторов является дисбиоз кишечника, который играет роль не только в формировании симптомов диспепсии, но и в прогрессировании ЦП [2, 5, 9].

Основными причинами развития дисбиоза кишечника при ЦП являются замедление гастроинтестинальной моторики, снижение секреции желчи и изменение ее качества, в частности, падение бактерицидности, нарушение гидролиза компонентов пищи с образованием избыточного количества нутриентов для кишечных бактерий [2]. Современные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что наличие нарушения кишечной микробиоты, транслокация кишечных бактерий и их токсинов в систему портальной вены, контакт липополисахаридов кишечных бактерий с печеночными макрофагами (клетки Купфера), способствуют продукции провоспалительных цитокинов, которые участвуют в формировании некрозов гепатоцитов, воспалительных реакций и прогрессировании фиброза печени [6, 7, 8].

В исследование включено 85 пациентов с ЦП, из них 60 мужчин и 25 женщин в возрасте от 29 до 75 лет (средний возраст 54,3 года). ЦП алкогольной этиологии был выявлен у 66, вирусной – 19 пациентов, из них у 9 (47,4%), ассоциированный с вирусом гепатита В и у 10 (52,6%) – с вирусом гепатита С.

Критерии включения пациентов в исследование: ЦП алкогольной и вирусной этиологии; воздержание от приема алкоголя в течение 6 и более месяцев до включения в исследование; информированное согласие на участие в исследовании. Из исследования исключались больные с наличием ЦП другой этиологии; самостоятельных заболеваний кишечника, заболеваний других органов и систем, которые могут сопровождаться моторно-секреторными нарушениями желудочно-кишечного тракта с развитием диспепсических нарушений и абдоминального болевого синдрома, опухолевых процессов любой локализации.

Диагноз ЦП устанавливался на основании данных анамнеза, результатов физикального и лабораторноинструментального и, в ряде случаев, гистологического исследования биоптатов печени. Вирусная этиология ЦП была подтверждена наличием сывороточных маркеров вирусов гепатита В, С с использованием метода ПЦР. Для выявления портальной гипертензии использовались ультразвуковые и эндоскопические исследования, а также компьютерная томография органов брюшной полости.

Степень тяжести (компенсации) ЦП оценивалась по шкале Чайльда-Пью [14].

Лабораторные исследования включали клинический анализ крови с акцентом на наличие анемии, лейкопении и тромбоцитопении и комплекс биохимических тестов, позволяющих оценить снижение синтетической функции гепатоцитов (гипоальбуминемия), наличие активности процесса (повышение уровня АЛТ, АСТ), выявить холестаз (повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглютамилтрасферазы (ГГТП), и иммунологические (гипергаммаглобулинемия) нарушения.

При анализе жалоб и физикальном исследовании помимо синдромов, характерных для ЦП, оценивалось также наличие клинических проявлений, связанных с нарушением функций кишечника. По аналогии с Римскими критериями III, применяемыми для классификации функциональных нарушений желудочно – кишечного тракта, при наличии у пациентов симптомов, характерных для синдрома раздраженной кишки (СРК), использовался термин «СРК – подобные нарушения» [13]. При этом в зависимости от характера нарушения стула выделялись СРК – подобные нарушения с запором, диареей и смешанного типа. Болевой абдоминальный синдром и синдром метеоризма, если они не сочетались с изменениями частоты стула и консистенции кала, анализировались самостоятельно. Отдельно выделялся также синдром функциональной желудочной диспепсии: эпигастральные боли или постпрандиальный дистресс-синдром [12]. В ходе исследования оценивались частота выявления клинических проявлений в зависимости от состояния кишечного биоценоза.

Для выявления ИБР в тонкой кишке всем пациентам был выполнен лактулозный водородный дыхательный тест с использованием анализатора концентрации ионов водорода в выдыхаемом воздухе EC60 Gastrolyzer (Bedfont Tech. Inst., Великобритания). ИБР в тонкой кишке считался доказанным, если концентрация ионов водорода в выдыхаемом воздухе при базальном исследовании или в двух последовательных измерениях после приема лактулозы превышал 20 ppm [15]. Бактериологическое исследование кала проводилось по общепринятой методике, а интерпретация полученных результатов – в соответствии с Российским отраслевым стандартом [3]. При оценке степени выраженности нарушений состава микрофлоры толстой кишки использовалась классификация В.М. Бондаренко [1]. При анализе посевов кала основное внимание уделяли выявлению условно-патогенной микрофлоры, наличие которой, несомненно, свидетельствует о толстокишечном дисбактериозе. При статистической обработке полученных результатов для анализа количественных признаков использовался критерий Стьюдента, качественных – χ ².

С учетом клинико–лабораторных показателей из 85 пациентов, включенных в исследование, у 23 (27,0%) был установлен ЦП класс А, у 39 (45,3%) – В и у 23 (26,7%) – С. Нарушение нормального состава кишечной микро- флоры было выявлено у 70 (82,4%) больных, из них у 57 (86,3%) из 66 пациентов ЦП алкогольной и у 13 (68,4%) из 19 – вирусной этиологии. Из 70 больных с наличием кишечного дисбиоза у 23 (32,9%) был выявлен толстокишечный дисбактериоз, у 47 (67,1%) имел место ИБР в тонкой кишке, из них у 13 (18,6%) – изолированный и у 34 (48,6%) – сочетанные дисбиотические расстройства. Характер нарушений кишечной микрофлоры у пациентов алкогольным и вирусным ЦП существенно не различался.

Состояние кишечного микробиоценоза в зависимости от степени компенсации ЦП и наличия осложнений портальной гипертензии представлены в таблице 1. Результаты исследования свидетельствуют о том, что по мере нарастания тяжести ЦП увеличивается количество пациентов с сочетанными нарушениями кишечной микрофлоры. Так, у пациентов ЦП класса В и С выявляли преимущественно сочетанный кишечный дисбиоз, при этом при осложнениях портальной гипертензии частота его выявления существенно возрастала.

При анализе показателей клинических и биохимических анализов крови были выявлены анемия – у 20 (23,5%), лейкопения – у 19 (22,4%), тромбоцитопения – у 35 (41,2%), повышение уровня сывороточных трансаминаз – у 78 (91,8%), билирубина с преобладанием коньюги-рованной фракции у 42 (49,4%), ЩФ – у 21 (24,7%), ГГТП – 32 (37,6%), гаммаглобулинов – у 29 (34,1%), креатинина – у 11 (12,9%), гипоальбуминемия – у 43 (50,6%) исследу-

Табл. 1. Состояние кишечного биоценоза в зависимости от степени компенсации ЦП и наличия осложнений ПГ

Признаки (n - количество пациентов)	Состояние кишечной микробиоты
	Норма n - 15		ИБР в тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз n - 47		Изолированный толстокишечный дисбактериоз n - 23
	n	%	n	%	n	%
Номер графы	1		2		3
ЦП класс А N – 23	132	86,7	1 1,3	2,1	92	39,1
ЦП класс В n – 39	1 2,3	6,7	241	51,1	141	60,9
ЦП класс С n – 23	12	6,7	22 1,3	46,8	02	0
ЦП алкогольный n – 66	9	60	38	80,9	19	82,6
ЦП вирусный n – 19	6	40	9	19,1	4	17,4
Печеночная энцефалопатия 2–3 степень n – 53	32	20	381,3	80,9	122	52,2
Асцит n – 44	52	33,3	301	63,8	9	39,1
Асцит перитонит n – 7	0	0	7	14,9	0	0
Гепаторенальный синдром n – 10	0	0	9	19,1	1	4,3

Примечание: данной и последующих таблицах верхний индекс обозначает номера граф, с показателями которых имеются статистически достоверные различия.

емых пациентов. Показатели клинического и биохимического анализа крови в зависимости от состава кишечной микрофлоры представлены в таблице 2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с наличием ИБР в тонкой кишке имели место наиболее выраженные нарушения в клиническом анализе крови и биохимических пробах печени. Так, признаки гиперспленизма, повышение уровня трансаминаз в сочетании с гипербилирубинемией, синдром холестаза и гипергаммаглобулинемия значительно чаще были выявлены у пациентов с наличием ИБР в тонкой кишке.

Симптомы желудной и кишечной диспепсии были обнаружены у 67 (78,8%) из 85 наблюдаемых пациентов, из них у 52 (78,8%) из 66 алкогольной и у 15 (78,9%) из 19 вирусной этиологии (р > 0,05). Из 67 больных у 26 (30,6%) имели место проявления функциональной диспепсии по типу постпрандиального дистресс – синдрома, у 32 (37,6%) – СРК-подобные нарушения, из них у 12 (14,1%) –с диареей, у 13 (15,3%) – с запором и у 7 (8,2%) – смешанного типа. Метеоризм и абдоминальный болевой синдром без нарушения частоты стула и формы кала выявлялены у 16 (14,1%) и у 24 (28,2%) пациентов соответственно, у 25(25,9%) – отмечались сочетанные проявления диспепсических явлений (рис. 1).

Результаты исследования показали, что клинические проявления желудочной и кишечной диспепсии значительно чаще представлены у пациентов с нарушением нормальной кишечной микрофлоры, и только частота обнаружения абдоминального болевого синдрома оказалась идентичной у пациентов с наличием и отсутствием кишечного дисбиоза. При этом следует отметить, что при наличии ИБР в тонкой кишке в клинической картине преобладали СРК-подобные нарушения с диареей и метеоризм, в то время как при толстокишечном дисбиозе обнаруживали СРК-подобные нарушения различных типов с одинаковой частотой.

Установлена высокая частота выявления нарушений кишечного биоценоза у пациентов ЦП (82,4%) и ее связь со степенью компенсации заболевания и наличием осложнений портальной гипертензии. У наблюдаемых пациентов преобладали сочетанные нарушения кишечной микрофлоры, включающие наличие ИБР в тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз. По мере нарастания тяжести ЦП увеличивалась частота их выявления. Из 70 пациентов ЦП с наличием кишечного дисбиоза у 47 (67,1%) выявлены сочетанные нарушения кишечной микрофлоры и у 23 (32,9%) – толстокишечный дисбактериоз (р < 0,001). Частота выявления ИБР в тонкой кишке в проведенном нами исследовании совпадает с литературными данными [8, 9, 10, 11]. В то же время имеются лишь единичные работы, в которых были представлены результаты комплексного исследования тонкокишечной и толстокишечной микрофлоры у пациентов ЦП и связь сочетанных дисбиотических нарушений со степенью компенсации и клинико-лаботаторными проявлениями заболевания [2].

Табл. 2. Результаты лабораторных исследований в зависимости от состояния кишечного биоценоза

Показатели (n–количество пациентов)	Состояние кишечного биоценоза
	Норма n – 15		ИБР в тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз n – 47		Изолированный толстокишечный дисбактериоз n – 23
	n	%	n	%	n	%
Номер графы	1		2		3
Анемия n – 20	02	0	17 1,3	36,2	32	13,0
Лейкопения n – 19	12	6,7	16 1,3	34,0	2 2	8,7
Тромбоцитопения n– 35	2 2	13,3	27 1,3	57,4	6 2	26,1
Повышение уровня трансаминаз n – 78	8 2,3	53,3	471	100	231	100
Гипербилирубинемия n – 42	0 2	0	35 1,3	74,5	7 2	30,4
Повышение уровня ЩФ n – 21	02	0	191,3	40,4	22	8,7
Повышение уровня ГГТП n – 32	22	13,3	251,3	53,2	52	21,7
Гипергаммаглобули-немия n – 29	12	6,7	231,3	48,9	52	21,7
Гиперкреатинине-мия n – 11	02	0	11 1,3	23,4	02	0
Гипоальбуминемия n – 43	32	20	311,3	65,95	92	39,1

I ■ Нормальная микрофлора

I ■ Наличие дисбиозакишечника

Рис. 1. Диспепсические нарушения у больных ЦП в зависимости от состояния кишечного биоценоза

Полученные нами результаты свидетельствуют, что у пациентов с сочетанными нарушениями кишечного дисбиоза преобладали больные ЦП класса В и С (51,1% и 46,8%, соответственно) с наличием осложнений портальной гипертензии (печеночная энцефалопатия, асцит-перитонит и гепаторенальный синдром). У данных пациентов значительно чаще выявляли гематологические нарушения, свидетельствующие о развитии гиперспле-низма, биохимические признаки печеночно-клеточной недостаточности, холестаза, гипергаммаглобулинемия,

свидетельствующая о включении в патогенез прогрессирования заболевания аутоиммунных реакций, а также цитолитический синдром с гипербилирубинемией. Полученные данные подтверждают, что сочетанное нарушение кишечной микрофлоры является несомненным фактором, утяжеляющим течение ЦП и способствующим развитию основных осложнений портальной гипертензии.

Подтверждена роль кишечного дисбиоза в формировании симптомов желудочной и кишечной диспепсии у пациентов ЦП. Полученные результаты позволяют считать, что наличие у пациентов ЦП диспепсических нарушений с большой долей вероятности может служить диагностическим тестом кишечного дисбиоза, что необходимо учитывать при разработке тактики их ведения.

Заключение

При ЦП нарушения кишечного микробиоценоза были выявлены у 82, 4% пациентов с одинаковой частотой при вирусной и алкогольной этиологии. У большинства из них имелось сочетанное нарушение микрофлоры тонкой и толстой кишки. У пациентов с сочетанными нарушениями кишечной микрофлоры тяжесть ЦП и частота развития осложнений ПГ существенно возрастали. У пациентов ЦП с наличием сочетанного кишечного дисбиоза чаще выявляли гематологические нарушения, биохимические признаки высокой активности заболевания, синтетической недостаточности, внутрипеченочного холестаза и включения аутоиммунных реакций.