Миокин ирисин - молекулярный сигнал, опосредующий благотворное влияние физической активности на функции мозга и циркадианную систему (обзор)

A.N. Inyushkin, ,

S.I. Pavlenko, ,

Введение. Миллионы лет эволюции включали в себя процессы совершенствования двигательной системы млекопитающих и человека, в ходе которых развитие скелетных мышц происходило параллельно с изменениями на уровне головного мозга. Эти изменения привели к тому, что двигательные области мозга приобрели способность не только регулировать низкоуровневые аспекты планирования и осуществления движений, но и контролировать перцептивные и двигательные аспекты моторики, связанные со сложными когнитивными функциями, такими как принятие решения, распознавание и имитация действия [20].

Данные эволюционной физиологии свидетельствуют о существовании тесной связи между мышечной системой и мозгом [27]. На этом основании все большую популярность приобретает концепция, обосновывающая существование функциональной оси «мышцы – мозг» [26, 29].

Накопленные к настоящему времени экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ключевой информационной молекулой, передающей в мозг сигналы от скелетных мышц, является миокин ирисин [26]. Ирисин, открытый в 2012 г., является продуктом расщепления фибронектин тип III домен- содержащего протеина (FNDC5) под влиянием коактиватора транскрипции PGC1α [4]. Ирисин продуцируется в скелетных мышцах при их сокращениях и выделяется в системный кровоток, откуда поступает к органам и тканям и оказывает ряд периферических эффектов. Наиболее известным среди них является стимуляция ирисином превращения клеток белой жировой ткани в бурые адипоциты [4, 34]. Этот процесс сопровождается снижением массы тела и повышением термогенеза. Установлено, что в основе последнего лежит способность ирисина стимулировать экспрессию протеина UCP-1, являющегося регулятором термогенеза бурого жира [18]. В реализации данного эффекта участвуют внутриклеточный посредник р38 митоген-активируемая протеинкиназа (р38 MAPK) и внеклеточная киназа ERK, фосфорилирование которых происходит под действием ирисина. Другим полезным эффектом ирисина является увеличение экспрессии гормона бетатрофина, стимулирующего пролиферацию β-клеток поджелудочной железы, что нормализует гомеостаз глюкозы, снижает толерантность тканей к глюкозе и может предотвратить возникновение сахарного диабета 2 типа [2, 18]. Важным периферическим эффектом ирисина является его стимулирующее влияние на процессы формирования и метаболизм костной ткани. Установлено, что ирисин способствует пролиферации и дифференцировке остеобластов, отложению кальция, повышает активность щелочной фосфатазы и стимулирует ремоделирование кости [11, 16].

Существуют веские основания предполагать, что ирисин способен проникать сквозь гематоэнцефалический барьер в ЦНС, хотя механизм его транспорта в мозг пока не изучен [25, 35]. Кроме этого, экспрессия ирисина выявлена в ряде отделов головного мозга: в гиппокампе, гипоталамусе, среднем и продолговатом мозге, мозжечке, коре больших полушарий [19, 33].

Целью настоящего исследования является обзор современных данных о центральной активности миокина ирисина.

Методы исследования. Проведен анализ литературных источников, размещенных в поисковых платформах РИНЦ, Scopus, и Pubmed. Критериями отбора являлись период 2010–2023 гг. и сочетания ключевых слов «ирисин / irisin», «физическая активность / physical activity», «упражнения / exercises»,

«мозг / brain», «когнитивные функции / cognitive functions». Результаты подвергали обобщению и конкретизации.

Результаты. Поскольку основным источником ирисина считаются работающие мышцы, исследование его центральных эффектов идеологически связано с изучением молекулярных механизмов благотворного влияния физической активности на функции мозга. Известно, что физические упражнения оказывают положительное влияние на когнитивные функции [3], улучшают психическое состояние при депрессии, бессоннице и стрессе [23], замедляют развитие нейродегенеративных заболеваний [24], оказывают нейропротектор-ное действие и улучшают память [10]. Критическую роль в реализации благотворного влияния физических упражнений на функции мозга играет ирисин [35]. В связи с этим в настоящее время активно изучаются центральные эффекты и механизмы действия эндогенного и экзогенного ирисина.

В частности, в исследовании на грызунах показано, что режим длительной 30-дневной физической нагрузки (бег в колесе) приводит к повышенной экспрессии PGC-1α и FNDC5 / ирисина в гиппокампе [33]. Установлено также, что периферическая гиперэкспрессия FNDC5/ирисина стимулирует продукцию в гиппокампе мозгового нейротрофического фактора BDNF, вовлеченного в механизмы обучения и памяти. К аналогичному результату приводила принудительная экспрессия FNDC5 в первичной культуре нейронов гиппокампа, тогда как нокдаун FNDC5 посредством интерференции РНК приводил к снижению экспрессии BDNF [22]. Таким образом, BDNF может быть посредником в реализации определенной части центральных эффектов ирисина. BDNF известен широким набором положительных эффектов на уровне клеток мозга, включая выживание нейронов в условиях ишемии, их дифференцировку, миграцию, ветвление дендритов, синаптогенез и пластичность. Мыши с нокаутом гена fndc5 отличаются морфологическими и функциональными дефектами нейронов зубчатой извилины гиппокампа, в результате чего у этих животных существенно снижены когнитивные функции. Локальное введение ирисина в эту область мозга или даже его периферическое введение приводило к значительному нивелированию когнитивного дефицита и других неврологических симптомов [9].

В исследовании, выполненном с использованием модели церебральной ишемии вследствие окклюзии средней мозговой артерии у мышей [30], было установлено, что объем поражения мозговой ткани отрицательно коррелирует с концентрацией ирисина в плазме крови. Внутривенное введение ирисина за 30 минут до окклюзии артерии приводило к уменьшению объема повреждения мозга, его неврологических последствий, предотвращало отек мозга и снижение массы тела. В отдельной группе мышей, подвергавшихся регулярной физической нагрузке в течение 2 недель, введение антител, нейтрализующих ирисин, приводило к более значительным повреждениям мозга вследствие ишемии, чем в контроле (введение иммуноглобулина). Авторы пришли к заключению о том, что ирисин уменьшает повреждение нейронов головного мозга, вызванное ишемией, и способствует нейропро-текторному влиянию физической нагрузки [30].

Содержание ирисина оказалось сниженным в гиппокампе и цереброспинальной жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера, а также у мышей с экспериментальными моделями данного заболевания [10]. Нокдаун FNDC5/ирисина в мозге мышей приводил к нарушению долговременной потенциации и памяти на распознавание новых объектов. В противоположность этому, повышение уровня FNDC5/ирисина в мозге мышей с моделью болезни Альцгеймера восстанавливало долговременную потенциацию и память. Периферическая гиперэкспрессия ирисина предотвращала возникновение нарушений памяти, тогда как иммунологическая блокада ири-сина на периферии или в ЦНС ослабляла нейропротекторное действие физической активности на синаптическую пластичность и память мышей с моделью болезни Альцгеймера. Таким образом, ирисин является медиатором благотворного влияния физической активности в моделях болезни Альцгеймера, способным противодействовать нарушению синаптической пластичности и памяти при данном заболевании [10].

Отдельный интерес представляют сведения о роли ирисина в регуляции функции циркадианных биологических часов гипоталамуса. Эти часы, расположенные в супрахи-азматическом ядре, обладают способностью генерировать собственный эндогенный ритм с периодом, близким к 24 часам [1, 12]. Обладание собственными циркадианными часами является важным эволюционным достижением живых организмов, дающим им возможность заранее предвидеть наступление ежесуточно повторяющихся событий. Главные часы супрахиазматического ядра регулируют всю совокупность физиологических, биохимических и поведенческих циркадианных ритмов организма [13].

Ритм, генерируемый биологическими часами супрахиазматического ядра, редко имеет период, в точности соответствующий 24 часам; чаще имеет место небольшое удлинение этого периода. В связи с этим существует совокупность физиологических механизмов, обеспечивающих синхронизацию циркадианного осциллятора супрахиазматического ядра с внешним геофизическим суточным ритмом. Главным среди них является фотический механизм настройки циркадианных часов, в котором в качестве времязадателя (синхронизирующего сигнала) используются сигналы, поступающие в супрахиазматическое ядро по ретиногипоталамическому пути от фоточув-ствительных ганглиозных клеток сетчатки [5]. Кроме этого, имеется комплекс нефотических механизмов синхронизации, среди которых важную роль играет физическая активность. В исследованиях на грызунах было показано, что локомоторная активность способна вызывать фазовые сдвиги циркадианного ритма как в условиях постоянной темноты (в отсутствие фотической синхронизации) [28], так и при обычном режиме суточного освещения [28, 31]. Установлено, что уровень физической активности грызунов коррелирует с периодом циркадианного ритма осциллятора супрахи-азматического ядра [32]. Инъекция ирисина в третий желудочек мозга вызывала рост двигательной активности и уменьшение продолжительности суточного периода отдыха у крыс [14]. Предполагается, что сигнальной молекулой, проникающей через гематоэнцефалический барьер и передающей в супрахиазмати-ческое ядро информацию о режиме и интенсивности физической активности и, таким образом, обеспечивающей связь между скелетными мышцами и циркадианной системой, является миокин ирисин [6]. Такое предположение хорошо вписывается в концепцию о настройке циркадианных часов в соответствии с уровнем физической активности, а также с представлением о непосредственном участии ирисина в механизме синхронизации супра-хиазматического ядра [6, 28].

Исследование механизмов центральной активности ирисина существенно затруднено в связи с тем, что до сих пор не идентифицированы его рецепторы в ЦНС. Результаты исследований на остеоцитах и адипоцитах указывают на то, что рецептором ирисина является интегрин αVβ5 [7, 15]. Такое предположение подтверждается результатами работы, в которой показано, что нарушенная функция кишечного эпителиального барьера при ишемии может быть нормализована ириcином за счет его связывания с интегри-ном αVβ5 [17]. Вместе с тем возможная роль интегрина αVβ5 в качестве специфического рецептора ирисина в ЦНС до сих пор не доказана. В отличие от этого, идентифицированы внутриклеточные сигнальные каскады, участвующие в передаче сигнала ирисина в нейронах. Основными сигнальными путями являются MAPK/ERK, PI3/AKT, cAMP/PKA/CREB и STST3/Snail [21].

Есть основания предполагать, что активность ирисина на уровне супрахиазматическо-го ядра может быть в определенной степени обусловлена его способностью стимулировать экспрессию мозгового нейротрофического фактора BDNF. В ядрах гипоталамуса, включая супрахиазматическое ядро, обнаружен высокий уровень экспрессии BDNF и его главного специфического рецептора TrkB [8]. Считается, что BDNF обладает способностью облегчать синаптическую передачу в глутама-тергическом синапсе с окончаний ретиногипоталамического пути на нейроны супрахиаз-матического ядра, изменяя кинетику активации NMDA рецептора и способствуя слиянию везикул, содержащих глутамат, с пресинапти-ческой мембраной [6]. При этом пик экспрессии BDNF приходится на субъективную ночь. Это предполагает, что в дневное время концентрация BDNF недостаточна для регуляции высвобождения глутамата и для передачи светового сигнала через синапс; однако повышение уровня BDNF в ночное время должно быть достаточным, чтобы опосредовать инду- цированную светом активацию супрахиазма-тического ядра через ретиногипоталамический тракт. Неудивительно, что экзогенный BDNF, введенный непосредственно в супра-хиазматическое ядро, способен вызвать фазовое опережение циркадианного ритма в ответ на световой стимул лишь в субъективное дневное время суток, когда уровни эндогенного BDNF низки, а биологические часы нечувствительны к свету [6]. Важно заметить, что изменений в одной лишь системе BDNF/TrkB оказалось достаточно, чтобы произвести фазовый сдвиг в циркадианном ритме активности нейронов супрахиазматического ядра in vitro. Сделан вывод о том, что BDNF играет ключевую роль в фотической настройке циркадианных часов супрахиазматического ядра, опосредуя фазовые сдвиги ритма.

Заключение. Миокин ирисин, выделяющийся при сокращениях скелетных мышц, играет важную роль в регуляции функций мозга. Ирисин, являющийся сигнальной молекулой в рамках функциональной оси «мышцы – мозг», опосредует благотворное влияние физической активности на функции мозга в норме и при патологии, что выражается в улучшении когнитивных функций, психического состояния, синаптической пластичности и памяти, замедлении развития нейродегенера-тивных заболеваний и нейропротекторном действии. На уровне главных циркадианных часов супрахиазматического ядра ирисин участвует в механизмах их синхронизации в соответствии с режимом и интенсивностью физической активности. Эффекты ирисина на уровне супрахиазматического ядра в определенной степени связаны с его способностью стимулировать продукцию BDNF, играющего ключевую роль в фотической настройке циркадианных часов. Клеточные рецепторы ири-сина в ЦНС до сих пор не идентифицированы. Решение этой задачи будет способствовать значительному прогрессу в понимании многих ключевых аспектов функциональной активности ирисина.