Молекулярно-генетические детерминанты хронической сердечной недостаточности, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа и остеопорозом

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, особенно у пожилых людей. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) риск развития ХСН увеличивается в несколько раз, что обусловлено метаболическими нарушениями, влияющими на сердечно-сосудистую систему [1]. В то же время СД 2 типа способствует развитию остеопороза, что усугубляет течение коморбидных состояний, внося дополнительный вклад в повышение заболеваемости и летальности [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность

СД 2 типа и остеопороза в последние годы значительно увеличилась, особенно в странах с развивающейся экономикой, что обусловлено демографическим старением населения и увеличением продолжительности жизни [3, 4].

Существуют многочисленные исследования, подтверждающие наличие общих факторов риска для ХСН и остеопороза, таких как возраст, пол, уровень физической активности и метаболические нарушения [5, 6]. Однако точные молекулярные механизмы, связывающие данные заболевания, до сих пор полностью не изучены. Развитие хронической сердечной недостаточности у пациентов с СД 2 типа и остеопорозом связано с изменениями на молекулярном уровне, которые включают нарушения в регуляции генов, участвующих в воспалительных процессах, окислительном стрессе и метаболических путях [7, 8].

Генетическая предрасположенность играет значительную роль в развитии этих состояний. Изучение полиморфизмов генов, связанных с воспалительными и метаболическими процессами, позволяет лучше понять механизмы патогенеза и разработать новые подходы к диагностике и лечению [9]. В частности, такие гены, как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), эндотелиальная NO-синтаза (eNOS), ангиотензиноген (АТГ), а также рецептор ангиотензина II типа 1 (АТ2Р1) были идентифицированы как ключевые молекулярные маркеры, ассоциированные с повышенным риском развития ХСН у пациентов с СД 2 типа [10, 11].

В последние годы особое внимание уделяется роли воспалительных маркеров, таких как ИЛ-1β и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), в патогенезе ХСН. Эти молекулы способствуют развитию воспалительного процесса, который негативно влияет на сердечную функцию и приводит к ремоделированию сердца [12, 13]. Исследования показали, что повышенные уровни ИЛ-1β и ФНО-α связаны с увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и ускоренным развитием ХСН у пациентов с СД 2 типа [14].

Одним из перспективных направлений исследований является изучение полиморфных вариантов генов, кодирующих ИЛ-1β и его рецепторные антагонисты (ИЛ-1Ра), а также генов, связанных с окислительным стрессом и сосудистой регуляцией (eNOS и АТГ). Генетические вариации в этих генах могут повлиять на уровни продукции соответствующих белков и, соответственно, на риск развития ХСН [15, 16]. Понимание связи между этими генетическими факторами и клиническими проявлениями ХСН имеет важное значение для разработки персонифицированных методов диагностики и профилактики.

Дополнительным аспектом, который подчеркивает актуальность данной темы, является коморбидность с остеопорозом, которая усугубляет течение ХСН и повышает риск неблагоприятных исходов [17]. Известно, что пациенты с СД 2 типа часто страдают от снижения минеральной плотности костей, что связано с ухудшением метаболических процессов, вызванных диабетом, а также с применением некоторых медикаментов, таких как статины и глюкокортикоиды [18, 19]. Раннее выявление предрасположенности к остеопорозу у пациентов с ХСН и СД 2 типа с использованием генетического тестирования позволит более точно оценить риск развития осложнений и выбрать оптимальную терапевтическую стратегию [20].

Современные исследования показывают, что многие из патогенетических путей, участвующих в развитии ХСН и остеопороза, пересекаются. Например, маркеры воспаления, такие как остеопротегерин (ОПГ) и остеопонтин (ОПН), играют важную роль как в регулировании костного ремоделирования, так и в процессах сосудистой кальцификации [21]. Высокие уровни ОПГ и ОПН ассоциируются с повышенным риском сердечнососудистых событий и снижением плотности костной ткани, что делает их перспективными мишенями для диагностики и терапии [22, 23]. Таким образом, изучение взаимодействий между этими молекулами может способствовать созданию новых комбинированных методов лечения, направленных на улучшение состояния пациентов с ХСН и остеопорозом.

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных ХСН, коморбидность с СД 2 типа и остеопорозом представляет собой сложную клиническую проблему, требующую мультидисциплинарного подхода [24]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, каким образом генетические и молекулярные факторы взаимодействуют между собой и определяют предрасположенность к этим заболеваниям. Это открывает новые возможности для разработки персонифицированных методов диагностики и лечения, которые позволят снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни пациентов [25].

Материалы и методы

В исследовании изучались молекулярно-генетические детерминанты хронической сердечной недостаточности (ХСН) у женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) и остеопорозом. Данные собраны на базе 178 пациенток с ХСН и 86 здоровых женщин в качестве контрольной группы. Пациентки с ХСН были разделены на три группы в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний: ХСН и СД 2 типа (группа 1), ХСН и остеопороз (группа 2), ХСН, СД 2 типа и остеопороз (группа 3).

Пациентки наблюдались с 2020 по 2022 год. Из выборки были исключены пациенты с серьезными заболеваниями, такими как кардиомиопатии, острые воспалительные процессы, диабет 1 типа, заболевания щитовидной железы, тяжелая печеночная и почечная недостаточность. Основные причины ХСН включали ишемическую болезнь сердца (ИБС) и артериальную гипертензию (АГ). Обследование включало сбор жалоб, клинический осмотр, анализы крови, эхокардиографию (Эхо-КГ) и электрокардиографию (ЭКГ). У пациенток оценивались функции эндотелия и генетический материал для анализа полиморфизмов генов.

Образцы крови брали натощак из кубитальной вены. Плазму и сыворотку получали центрифугированием и хранили при -40°C. Анализы включали иммуноферментное определение остеопротегерина и остеопонтина, провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β), а также показатели липидограммы. Липидный профиль включал уровни общего холестерина, липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицеридов. Дополнительно рассчитывался индекс атерогенности.

Полиморфизмы изучались с помощью ПЦР. Исследуемые гены включали ИЛ-1β, эндотелиальную NO-синтазу (eNOS), ангиотензиноген (АТГ) и рецептор ангиотензина II. Полиморфные варианты позволяли определить риск неблагоприятных исходов при наличии ХСН и сопутствующих патологий. Например, аллели Т гена ИЛ-1β были ассоциированы с повышенной секрецией цитокинов, что усиливает воспаление и ухудшает сердечную функцию.

Для диагностики остеопороза использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, которая позволяла измерить минеральную плотность костей (МПК) поясничного отдела позвоночника и бедренной кости. На основе Т-критерия оценивались уровни остеопении и остеопороза. Эхокардиографическое исследование проводилось для оценки размеров и функций сердца, толщины стенок и состояния клапанов. Электрокардиографическое исследование позволяло выявить аритмии и нарушения проводимости.

Результаты и обсуждения исследований

В Таблице 1 представлены данные о концентрациях растворимых рецепторов фактора некроза опухоли-α (TNF-α-SR1 и TNF-α-SR2) у пациентов с различными коморбидными состояниями и контрольной группой. Все значения представлены в виде средних значений (M) с указанием стандартной ошибки среднего (±m).

Таблица 1

РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНИТЕЛЬНОГО АНАЛИЗА УРОВНЕЙ TNF-α-SR1 и TNF-α-SR2 в исследованных группах (M±m)

Показатель	Группа 1 ХСН+СД (n=48)	Группа 2 ХСН+ОП (n=93)	Группа 3 ХСН+СД+ОП (n=37)	Контроль (n=37)
TNF-α-SR1 (пг/мл)	1512,8±87,6*	1643±85,4*	1943,1±132,3*#	1198,2±95,4
TNF-α-SR2 (пг/мл)	2876,3±131,2*	1911,4±111,6*	3265,8±154,3*#	2454,5±165,3

Примечание .*- p<0,01 с контролем; #- p<0,01 с группами 1 и 2. ХСН — хроническая сердечная недостаточность, СД – сахарный диабет, ОП — остеопороз, TNF-α-SR1 – растворимый рецептор фактора некроза опухоли-α 1 типа, TNF-α-SR2 — растворимый рецептор фактора некроза опухоли-α 1 типа

Уровни TNF-α-SR1 значительно выше в группах с коморбидными состояниями (Группы 1, 2 и 3) по сравнению с контрольной группой (p<0,01). Наивысший уровень TNF-α-SR1 наблюдается в группе 3 (1943,1±132,3), что указывает на усиленное воспаление у пациентов с сочетанием ХСН, СД и остеопорозом.

Уровни TNF-α-SR2 также значительно выше в группах с коморбидными состояниями, особенно в группе 3, где наблюдается уровень 3265,8±154,3, что свидетельствует о сильной ассоциации с ухудшением состояния и высоким риском сердечно-сосудистых событий. Сравнение с контрольной группой (2454,5±165,3) показывает, что все группы пациентов имеют значительно более высокие уровни TNF-α-SR2 (p < 0,01).

Данные таблицы демонстрируют, что уровень TNF-α-SR1 и TNF-α-SR2 значительно повышен у пациентов с коморбидными состояниями, особенно у тех, кто страдает одновременно от ХСН, СД и остеопороза. Это подчеркивает важность воспалительных маркеров в диагностике и мониторинге пациентов с несколькими хроническими заболеваниями, а также их роль в оценке прогноза и возможных осложнений.

Таблица 2 отражает результаты анализа прогностической значимости уровней растворимых рецепторов фактора некроза опухоли-α (TNF-α-SR1 и TNF-α-SR2) для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Данные представлены по квартилям, что позволяет оценить связь между уровнями этих маркеров и вероятностью возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

TNF-α-SR1: OR = 2,40; 95% CI = 0,52-11,00; p-value = 0,2414. В этом квартиле риск неблагоприятных событий незначителен и не достигает статистической значимости. OR = 3,44; 95% CI = 1,09-10,85; p-value = 0,0311. В этом квартиле наблюдается увеличение риска на 3,44 раза по сравнению с контрольной группой, что является статистически значимым. OR = 3,51; 95% CI = 1,14-10,78; p-value = 0,0251. Уровни TNF-α-SR1 в Q3 также показывают статистически значимое увеличение риска на 3,51 раза, подтверждая важность данного маркера. OR = 5,40; 95% CI = 1,70-17,21; p-value = 0,0036. Наивысший риск в Q4, где уровень TNF-α-SR1 увеличивает вероятность неблагоприятных событий на 5,40 раз, с высокой статистической значимостью.

TNF-α-SR2: OR = 1,43; 95% CI = 0,47-4,33; p-value = 0,5198. Риск неблагоприятных событий в этом квартиле не является статистически значимым. OR = 2,43; 95% CI = 0,5011,79; p-value = 0,2527. Повышение риска в этом квартиле также не достигает статистической значимости. В Q3 уровень TNF-α-SR2 показывает статистически значимое увеличение риска на 5,25 раз, указывая на его прогностическую ценность. Наивысший уровень TNF-α-SR2 в Q4 ассоциирован с увеличением риска на 7,50 раз, что подтверждает его значимость как прогностического маркера для неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Таблица демонстрирует, что уровень TNF-α-SR1 и TNF-α-SR2 в различных квартилях значительно ассоциируется с риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Особенно выражена прогностическая значимость TNF-α-SR1 в высоких квартилях, в то время как TNF-α-SR2 также показывает свою важность, особенно в квартиле 4. Эти результаты подчеркивают потенциал использования данных маркеров для оценки риска и улучшения клинического подхода к пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Таблица 2

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ УРОВНЕЙ TNF-α-SR1, TNF-α-SR2 в оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

Показатель	Квартиль	Odds Ratio	95% CI	p-value
	Квартиль 1 (Q1)	2,40	0,52-11,00	0,24,14
TNF-α-SR1	Квартиль 2 (Q2)	3,44	1,09-10,85	0,0311
	Квартиль 3 (Q3)	3,51	1,14-10,78	0,0251
	Квартиль 4 (Q4)	5,40	1,70-17,21	0,0036
	Квартиль 1 (Q1)	1,43	0,47-4,33	0,5198
TNF-α-SR2	Квартиль 2 (Q2)	2,43	0,50-11,79	0,2527
	Квартиль 3 (Q3)	5,25	1,03-26,82	0,0384
	Квартиль 4 (Q4)	7,50	2,19-25,72	0,0011

Примечание. TNF-α-SR1 – растворимый рецептор фактора некроза опухоли-α 1 типа, TNF-α-SR2 - растворимый рецептор фактора некроза опухоли-α 1 типа, odds ratio - отношение шансов, 95% CI - 95% доверительный интервал.

Выводы

В ходе данного исследования установлены генетические детерминанты, ассоциированные с высоким риском развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с коморбидными состояниями, такими как сахарный диабет 2 типа и остеопороз. Выявленные полиморфизмы генов, включая ИЛ-1β, eNOS и ангиотензиноген, играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и могут служить предикторами прогрессирования ХСН. Установлено, что высокие уровни остеопротегерина и остеопонтина также ассоциируются с ухудшением сердечной функции и более тяжелыми исходами у пациентов с коморбидной патологией.

Полученные данные могут быть использованы для разработки персонализированных стратегий профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Генетическое тестирование позволит выявить пациентов с высоким риском и назначить им целенаправленное лечение, основанное на индивидуальных характеристиках и молекулярных маркерах. Таким образом, внедрение генетических и биомаркеров в клиническую практику может значительно повысить эффективность диагностики и лечения ХСН, улучшая качество жизни пациентов и снижая риск сердечно-сосудистых осложнений.