Морфофункциональные изменения надпочечников при артериальной гипертонии

Совершенствование визуализирующих, биохимических, инвазивных, в том числе морфологических методов исследования вывело диагностику артериальной гипертензии (АГ) на новый уровень, позволяя вплотную подойти к механизмам ее реализации. Однако, несмотря на многочисленные исследования, посвященные пато- и морфогенезу АГ, роль эндокринной системы в развитии как самой гипертонии, так и изменений органов-мишеней, в частности миокарда, остается недостаточно изученной. В связи с этим особый интерес представляет комплексное изучение взаимосвязи клинико-морфологических проявлений АГ и морфофункционального состояния надпочечников – основного звена симпатоадреналовой и адаптивной систем организма.

Общеизвестно, что активация симпатоадреналовой системы играет существенную роль в патогенезе АГ, обуславливая в частности увеличение сердечного выброса и частоты сердечных сокращений [17, 20], а такие показатели как вязкость крови и агрегация тромбоцитов находятся в прямой зависимости от адренергических влияний. Так уровень тромбоглобулина при АГ коррелирует с концентрацией адреналина в плазме. Установлена прямая взаимосвязь между активностью симпатической нервной системы, способствующей развитию нарушения вазодилатации, склонности к вазоконстрикции и уровнем эндотелина [16]. Отмечена взаимосвязь между активацией симпатоадреналовой системы и изменениями почек у больных АГ. Экспериментальным путем с норадреналином in vitro показано, что адренергические влияния играют существенную роль в развитии гипертрофии миокарда. Доказано, что избыток альдостерона увеличивает сердечнососудистую заболеваемость и смертность. Высвобождение альдостерона при тяжелой конгестивной сердечной недостаточности преимущественно связывают с участием эндотелина. Endothelin-1 обнаруживается в коре надпочечников, вместе со своими рецепторными подтипами А (ЭТА) и B (ЭTB) и непосредственно стимулирует секрецию альдостерона через указанные подтипы рецепторов. Кроме того, пептид эндотелин ЭТ1, как ЭТА-агонист, может участвовать в регулировании гипертрофии коры надпочечников [18]. Действуя через “классические” минералокортикоидные рецепторы, альдостерон вызывает увеличение реабсорбции натрия и воды, гипокалиемию, увеличение сосудистого сопротивления и гипертонию. Кроме того, альдостерон способствует развитию гипертрофии и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а влияя на “неклассические” минералокортикоидные рецепторы, расположенные на миофибробластах, стимулирует развитие гипертрофии и фиброза миокарда с последующими изменениями в наполнении левого желудочка [17, 20]. Однако до сих пор не установлено от чего зависит степень гипертрофии миокарда, а так же почему у некоторых больных АГ гипертрофия миокарда не развивается.

Имеются убедительные данные о повышении у больных со стабильными формами АГ секреции глюкокортикоидов. Исследование надпочечников у лиц, страдавших эсенциальной АГ, в 80% случаев выявило гиперпластические изменения органа в форме солитарной аденомы, узловой гиперплазии или их сочетания. В отличие от пер- вичного альдостеронизма при эсенциальной АГ содержание альдостерона в аденоме было намного ниже, но все же превышало нормальные значения, в то время как в окружающей коре концентрация альдостерона была повышена, либо, в случаях сочетания аденомы и узловой гиперплазии, приближалась к значениям при первичном альдостеронизме [6, 13, 15]. Обнаружена прямая зависимость от стадии АГ степени выраженности гиперпластических изменений коркового вещества надпочечников и обратная зависимость количества липидных включений в цитоплазме адреналоцитов клубочковой и пучковой зон [6]. Интересно, что при реноваскулярной форме артериальной гипертензии в случаях левосторонней локализации процесса гиперпродукция альдостерона и кортизола отчетливо выявлялась именно в левом надпочечнике [5].

Несмотря на доказанный факт воздействия половых стероидов на ряд функциональных и метаболических процессов – сократительную активность кардиомиоцитов, перекисное окисление липидов, состояние лизосомальных мембран, исследования, посвященные влиянию половых гормонов, продуцируемых в том числе сетчатой зоной надпочечников [9, 10], на развитие АГ практически отсутствуют. При этом течение таких ассоциированных с АГ заболеваний, как инфаркт миокарда, у мужчин и женщин не одинаково. В частности, у последних отмечено более тяжелое течение инфаркта миокарда с частой передней локализацией, развитием отека легких и кардиогенного шока. При сочетании ишемической болезни сердца и гипертонической болезни выявлено значительное увеличение веса надпочечников. В случаях одновременного наличия гипертонической болезни, ИБС и атеросклероза в коре и мозговом веществе надпочечников развиваются выраженные гипертрофические и гиперпластические изменения, а содержание липидов в цитоплазме адренокортикоцитов значительно превышает нормальные показатели [2, 3].

В ходе собственных исследований взаимосвязи морфофункциональных изменений коркового и мозгового вещества надпочечников с параметрами миокарда при АГ проведено сопоставление органометрических и гистологических характеристик миокарда и надпочечников 25 мужчин и женщин (72,5±9,3 лет), страдавших при жизни артериальной гипертензией. Установлено, что корреляционные связи параметров левых и правых надпочечников с морфологическими показателями миокарда, за исключением выраженности очаговой мононуклеарной инфильтрации пучковой зоны, с которой в контралатеральных надпочечниках наблюдалась отрицательная корреляция абсолютной массы сердца (Rлев=–0,86, p=0,0003; Rпр=–0,75, p=0,003), были различными. Так, абсолютная масса сердца положительно коррелировала с площадью ядер адренокортикоцитов клубочковой зоны левых надпочечников (Rлев=0,61, p=0,03). То же наблюдалось и в отношении относительной массы сердца (Rлев=0,64, p=0,02), оцениваемой как отношение массы сердца к массе тела. Кроме того, относительная масса сердца положительно коррелировала с количеством плазмоцитов в синусоидах сетчатой зоны (R лев=0,61, p=0,04). Значительно большее число корреляций выявлено с парамет- рами правых надпочечников. Абсолютная масса сердца отрицательно коррелировала с количеством лимфоцитов в синусоидах клубочковой (Rпр=–0,63, p=0,02) и пучковой зон (Rпр=–0,64, p=0,02), количеством моноцитов в синусоидах пучковой зоны (Rпр=–0,57, p=0,04) и выраженностью очаговой инфильтрации клубочковой зоны правых надпочечников (Rпр=–0,58, p=0,04). Относительная масса сердца отрицательно коррелировала с количеством лимфоцитов в синусоидах клубочковой зоны правых надпочечников (Rпр=–0,64, p=0,02), очаговой моно-нуклеарной инфильтрацией пучковой зоны (Rпр=–0,73, p=0,005) и положительно со степенью выраженности базофилии цитоплазмы адреналоцитов мозгового вещества правых надпочечников (Rпр=0,6, p=0,03).

Если принять во внимание способность мононуклеа-ров концентрироваться в местах наибольшей концентрации гормонов, а также анаболические эффекты андрогенов, можно предположить, что гипертрофия миокарда сопровождается повышением функциональной активности сетчатой зоны левого надпочечника. Уменьшение, имеющей регуляторное значение, мононуклеарной инфильтрации в клубочковой зоне правых надпочечников, по-видимому, происходит компенсаторно, в ответ на повышение функциональной активности соответствующей зоны левых надпочечников. Учитывая, что глюкокортикоиды препятствуют развитию гипертрофии миокарда, снижение интенсивности очаговой инфильтрации в пучковой зоне обоих надпочечников, можно рассматривать как одно из начальных проявлений срыва механизмов адаптации. Увеличение выраженности базофилии цитоплазмы адреналоцитов мозгового вещества правых надпочечников свидетельствует о более активном синтезе катехоламинов, что вполне объяснимо, учитывая роль симпатоадреналовой системы в развитии гипертрофии сердечной мышцы. Неодинаковая ответная реакция контралатеральных надпочечников рассматривается с позиции исходной морфофункциональной асимметрии парных органов [1, 4, 12].

Другим перспективным направлением исследований является изучение вклада в реализацию АГ запрограммированной клеточной гибели – апоптоза. В настоящее время интенсивно исследуются процессы апоптоза в патогенезе дилатационной и ишемической кардиомиопатий, аритмогенной дисплазии правого желудочка, отторжения трансплантата при аортокоронарном шунтировании. Не исключено, что и происходящие на определенных этапах артериальной гипертензии минимальные повреждения, не приводящие к фатальному энергодефициту клетки, могут запускать программу апоптоза по аналогии с гибелью клетки при действии ионизирующего облучения или вирус-индуцированного повреждения как в случаях гепатита и СПИДа. Актуальность исследования проблемы вызвана и отсутствием абсолютного разделения процессов апоптоза и некробиоза, тем более что в реализации последних принимает участие ряд общих механизмов, таких как увеличение концентрации в цитоплазме ионизированного кальция и образование свободных активных кислородных радикалов [7]. В связи с этим в аспекте реализации АГ требует своего исследования и доказанный факт возможного индуцирования апоптоза в безъядерных постклеточных структурах, происходящего вследствие метаболических изменений цитоплазмы. Кроме того, при возрастании силы и интенсивности воздействия, очевидно, вследствие того, что прогрессирующий энергодефицит не дает возможности реализовать энергетически более затратную программу апоптоза, апоптогенный стимул может вызвать некробиоз [7].

Не подлежит сомнению, что запуск программы апоптоза может быть реализован различными сигналами. В связи с этим существенный интерес в изучении реализации пато- и морфогенеза гипертонической болезни, развитии гипертрофии миокарда представляет аспект исследования изменения фенотипа клеток в результате изменения экспрессии различных провоспалительных генов в котором большое значение играет локальная “экспан-сия“ и апоптоз полиморфонуклеарных лейкоцитов, модификация экспрессии генов компонентов системы ренин-ангиотензин и в-адренергических рецепторов, а также генов белков, участвующих в регуляции окислительного метаболизма. Высказывается предположение, что изменение сократительной функции кардиомиоцитов может быть связано как с непосредственным их повреждением, так и модуляцией ответа на различные эндогенные биологически активные вещества, в том числе воспалительные цитокины, аутокринные и паракринные факторы, гормоны. Адаптационный процесс в миокарде при этом детерминируется апоптозом и прооксидантной активностью лейкоцитов [11].

Существует гипотеза, согласно которой, основными процессами, характеризующимися преобладанием апоптоза выступают именно реализация патогномоничных для АГ атрофии и регрессия гиперплазии, а также физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях [8]. При этом в морфогенезе АГ и реализации срыва компенсаторных механизмов не исключена вероятность равноценного вклада, либо сочетанного действия апоптоза и некробиоза [19]. Несмотря на то, что для кардиомиоцитов как клеток, имеющих терминальную дифференцировку, апоптоз не является характерным, при гипертрофии миокарда часто происходит обусловленное апоптозом прогрессивное снижение сократительной способности левого желудочка [14]. Природа клеточной смерти в условиях ремоделирования гипертрофированного миокарда также имеет ряд специфических особенностей, в частности характеризуясь повышением количества лизосомальных структур в кардиомиоцитах желудочков [21]. Высокая лизосомальная и аутофагоцитарная активность, наблюдаемая при этом в пораженных кардиомиоцитах, свидетельствует о наличии саморазрушающего процесса цитоплазматической дегенерации.

Признаки апоптоза кардиомиоцитов выявляются при типичных для АГ дисфункции эндотелия и “чрезмерном” напряжении сосудистой стенки. В формировании процессов, связанных с дисфункцией эндотелия и развитием клеточного апоптоза вносят свой вклад физиологически активные пептиды (ангиотензин II, эндотелин-1, брадикинин, адреномедуллин и натрийуретические факторы). Индукторами апоптоза являются глюкокортикостероиды и ангиотензин, а ингибиторами – эстрогены и андрогены [14].

Исследования последнего периода показывают, что апоптозная гибель кардиомиоцитов служит при АГ решающим фактором в переходе к компенсаторной гипертрофии и нарушению насосной функции сердца. Условия, запускающие при этом экспрессию химических механизмов апоптоза, включают комплекс сопряженных между собой процессов чрезмерного напряжения кардиомиоцитов, гипоксии, окислительного стресса, а также активацию нейрогуморальных факторов и цитокинов.

Дальнейшее детальное изучение механизмов развития и реализации АГ, изменений, приводящих к срыву процессов компенсации, нарушений происходящих при этом в органах мишенях и адаптивной системе организма не только способствует появлению новых данных фундаментального характера, но и может найти применение в разработке принципиально новых методов коррекции данной патологии. Кроме того, выявление относительно специфических статистически значимых структурно-функциональных изменений, возникающих при АГ в органах-мишенях, позволяет использовать их в качестве одного из критериев в случаях определения ведущего танатогенетического фактора, значительно облегчив задачи постмортальной диагностики.