Морфофункциональные изменения почек под влиянием новых дериватов цианотиоацетамида с противовоспалительными свойствами

Автор: Бибик Е.Ю., Моисеева И.Я., Саул А.С., Иванова Э.Р., Кривоколыско С.Г., Якубенко Е.Д.

Журнал: Саратовский научно-медицинский журнал @ssmj

Рубрика: Фармакология, клиническая фармакология

Статья в выпуске: 2 т.21, 2025 года.

Бесплатный доступ

Цель: определить морфофункциональные изменения почек под влиянием новых дериватов α-цианотиоацетамида с противовоспалительной активностью в хроническом эксперименте. Материал и методы. 80 крыс-самцов распределили по 8 особей в 10 групп, в течение 10 дней они получали внутрижелудочно водные взвеси: 1‑я группа — контрольная (дистиллированная вода); 2‑я — индометацин в дозе 7 мг / кг, 3‑я — парацетамол в дозе 50 мг / кг, 4‑я — ацетилсалициловую кислоту в дозе 50 мг / кг, 5‑я — нимесулид в дозе 5 мг / кг, c 6‑й по 10‑й — дериваты дигидропиридина в дозе 5 мг / кг. На 11‑е сутки животных подвергали эвтаназии, определяли уровень Na+, К+, креатинина в крови и исследовали гистологические срезы почек. Результаты. Применение индометацина, ацетилсалициловой кислоты, парацетамола привело к нарушению экскреторной функции почек, способствуя задержке Na+ и креатинина в крови. Установлено отсутствие статистически значимых различий с показателями контрольной группы в опытных группах после введения дериватов α-цианотиоацетамида с лабораторными шифрами d02–123, d02–139 и d02–172. Эти образцы также не выявили способности провоцировать возникновение грубых структурных изменений почечной паренхимы. Обнаружено отсутствие повреждений почечных телец при незначительных канальцевых изменениях. В группе, получавшей соединение с шифром d02–123, отмечается возможный калийсберегающий диуретический эффект. Заключение. Производные α-цианотиоацетамида с шифрами d02–123, d02–139 и d02–172 не способствуют нарушению экскреторной функции почек и их структурным изменениям.

Еще

Морфологические особенности, почки, дериваты α-цианотиоацетамида, нефротоксичность, противовоспалительные свойства

Короткий адрес: https://sciup.org/149148505

IDR: 149148505 | DOI: 10.15275/ssmj2102210

Текст научной статьи Морфофункциональные изменения почек под влиянием новых дериватов цианотиоацетамида с противовоспалительными свойствами

EDN: VAPYFX

¹ Введение. Многочисленные лекарственные препараты (ЛП), применяемые для лечения различных заболеваний, включая гипертонию, диабет и другие патологии, являются нефротоксичными; среди всех причин повреждения почек на лекарственную токсичность приходится 20% [1]. Наиболее часто острое повреждение почек вызывают противоопухолевые, противовирусные, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, лекарственные средства для лечения язвенной болезни, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

C. Huerta и соавт. в 2005 г. подтвердили взаимосвязь между развитием острого повреждения почек и приемом НПВП результатами исследования «случай — контроль», включавшего более 380 тыс. жителей Великобритании, где было отмечено увеличение риска впервые диагностированного острого повреждения почек в 3 раза у принимающих НПВП пациентов по сравнению с общей популяцией [2]. По данным S. Bindu и соавт. 2020 г., осложнения, ассоциированные с почечным повреждением, отмечаются у 1-4% пациентов, регулярно принимающих НПВП [3]. С учетом чрезвычайно широкого применения НПВП и его катастрофического роста препараты группы занимают одно из ведущих мест в развитии ренальных побочных эффектов [4, 5].

Нефротоксическое действие ЛП реализуется по различным патогенетическим механизмам на уровне разных структур почек (клубочков, трубочек, интерстициев), некоторые ЛП могут влиять на ткани почек сразу на нескольких уровнях [6]. Ведущее место в развитии ренальных побочных эффектов занимает способность НПВП уменьшать синтез вазодилататорных почечных простагландинов, а также иммунные ответы на ЛП [9].

Некоторые факторы, такие как пожилой возраст и ряд коморбидных заболеваний, приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), повышая риск нефротоксичности НПВП, способствуя развитию ренальных побочных эффектов. В частности, основными факторами риска развития НПВП-нефропатий являются пожилой возраст пациента, гиповолемия, исходное заболевание почек, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, сахарный диабет, артериальная

гипертензия, гиперкалиемия и лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II, диуретиками [7, 8].

Развитие НПВП-нефропатии возможно как в первые дни лечения, так и в отдаленные сроки (месяцы), причем поражение почек не зависит от пути введения этих средств. Тубулоинтерстициальные поражения с развитием нефротического синдрома и без такового являются наиболее частым проявлением НПВП-нефропатий и ведущей причиной развития почечной недостаточности. С меньшей частотой наблюдаются поражения клубочков и папиллярный некроз. Выделяют 2 формы острой почечной недостаточности, вызванной НПВП: ишемическую нефропатию, обусловленную нарушением почечной гемодинамики, и острый интерстициальный нефрит [10]. В обоих случаях угнетение синтеза простагландинов ведет к ишемии почек, снижению гидростатического давления в клубочках и в дальнейшем — к острой почечной недостаточности [11].

С учетом частоты применения и широкого спектра серьезных побочных эффектов НПВП, включая НПВП-нефропатию, актуальным является поиск новых безопасных соединений с противовоспалительной активностью.

Производные α-цианотиоацетамида являются новыми перспективными соединениями, показавшими выраженный эффект в сравнении с препаратами из группы НПВП в ряде ранее проведенных нами экспериментов по изучению противовоспалительной активности [12]. Следующим этапом эксперимента явилось исследование безопасности применения производных α-цианотиоацетамида.

Цель — определение морфофункциональных изменений почек под влиянием новых дериватов α-цианотиоацетамида с противовоспалительной активностью в хроническом эксперименте.

Материал и методы. На базе научно-исследовательской лаборатории (НИЛ) «ХимЭкс» ФГБОУ ВО «Луганский государственный университет им. Владимира Даля» синтезированы новые производные α-цианотиоацетамида с выраженным противовоспалительным эффектом [13]. Для изучения их влияния на экскреторную функцию почек в хроническом эксперименте отобраны 5 соединений-лидеров, оказывающих выраженные противовоспалительные свойства, с лабораторными шифрами: d02–123, d02–133, d02–139, d02–149, d02–172.

Их структура и химическое строение представлены на рис. 1.

Эксперимент реализован на 80 белых крысах-самцах, массой тела 200-250 г на территории НИЛ ФГБОУ ВО «Луганский государственный

медицинский университет им. Святителя Луки» Минздрава России. Животные находились в НИЛ на кафедре фундаментальной и клинической фармакологии в осенний период со свободным доступом к еде и воде и естественным режимом освещения.

d02-123

5-cyano- N -(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-[(2-oxo-2-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}ethyl)thio]-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide

d02-133

5-cyano- N -(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-6-({2-[(3-methylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide

5-cyano- N -(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-6-({2-[(4-methoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide

d02-172

5-cyano- N -(2,4-dichlorophenyl)-6-({2-[(2-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide

d02-149

6-[(2-anilino-2-oxoethyl)thio]-5-cyano- N -(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide

Рис. 1. Химические формулы исследуемых производных цианотиоацетамида

Таблица 1

Содержание натрия (ммоль/л) в сыворотке крови крыс

Номер крысы	Группы крыс
Номер крысы	1-ая (и) Х1	2-я (инд) Х2	3-я (п) Х3	4-я (аск) Х4	5-я (ним) Х5	6-я (123) Х6	7-я (133) Х7	8-я (139) Х8	9-я (149) Х9	10-я (172) Х10
1	148	138	135	148	137	136	133	147	137	136
2	131	140	146	137	131	131	146	134	149	137
3	147	159	152	164	112	128	155	138	118	146
4	150	169	165	150	141	123	143	140	143	174
5	139	145	138	166	156	134	148	143	129	111
6	135	146	126	142	153	119	129	144	127	142
7	138	109	164	164	104	132	125	146	146	165
8	140	158	126	142	122	147	126	119	145	137
Статистические показатели
х ср	141,0	145,5	144,0	151,6	132,0	131,2	138,1	138,9	136,8	143,5
Ме	139,5	145,5	142,0	149,0	134,0	131,5	138,0	141,5	140,0	139,5
S	6,7	18,2	15,5	11,5	18,5	8,5	11,3	9,11	11,0	19,3
V, %	4,7	12,5	10,8	7,6	14,0	6,5	8,2	6,6	8,0	13,4
*р	0,69	0,49	0,39	0,17	0,90	0,95	0,43	0,07	0,44	0,57

Результаты множественного сравнения данных по критерию Краскела — Уоллиса

Пара	х1—х	х1—х	х1—х4	х1—х5	х1—х6	х1—х7	х1—х8	х1—х9
^р	0,518	0,893	0,168	0,275	0,077	0,579	0,751	0,504
Пара	х1—х10	х—х	х—х4	х—х5	х—х6	х—х7	х—х8	х—х9
^р	0,974	0,609	0,464	0,082	0,016	0,230	0,335	0,189
Пара	х—х10	х—х4	х—х5	х—х6	х—х7	х—х8	х—х9	х—х10
^р	0,540	0,214	0,220	0,057	0,491	0,651	0,423	0,918
Пара	х4—х5	х4—х6	х4—х7	х4—х8	х4—х9	х4—х10	х5—х6	х5—х7

Результаты множественного сравнения данных по критерию Краскела — Уоллиса

^р	0,013	0,0017	0,053	0,090	0,041	0,178	0,501	0,590
Пара	х5—х8	х5—х9	х5—х10	х6—х7	х6—х8	х6—х9	х6—х10	х7—х8
^р	0,438	0,671	0,261	0,226	0,148	0,272	0,072	0,813
Пара	х7—х9	х7—х10	х8—х9	х8—х10	х9—х10	—	—	—
^р	0,910	0,557	0,726	0,726	0,484	—	—	—

*Здесь и далее в табл. 2: если р -критерий (Cтьюдента) больше уровня значимости α=0,05, то распределение является нормальным.

Таблица 2

Номер крысы	Группы крыс
Номер крысы	1-я (и) Х1	2-я (инд) Х2	3-я (п) Х3	4-я (аск) Х4	5-я (ним) Х5	6-я (123) Х6	7-я (133) Х7	8-я (139) Х8	9-я (149) Х9	10-я (172) Х10
1	6,4	6,2	6,5	8,3	6,3	7,0	6,6	7,0	7,2	6,3
2	6,2	7,1	7,5	7,3	7,2	6,6	6,1	6,9	7,6	8,2
3	6,3	6,9	8,1	7,3	7,9	7,6	7,5	5,9	6,8	6,4
4	7,0	6,8	7,4	6,6	6,9	7,1	7,1	6,2	7,6	6,8
5	6,5	7,5	7,7	6,9	7,3	7,5	7,5	6,8	7,8	6,5
6	6,1	6,5	7,5	7,8	7,4	7,0	7,4	7,6	8,0	6,0
7	6,3	6,2	8,0	8,2	7,0	8,0	7,3	6,9	6,3	7,2
8	6,5	6,7	7,0	8,1	6,3	7,4	6,1	7,3	7,2	5,8
Статистические показатели
х ср	6,4	6,7	7,5	7,6	7,1	7,3	7,0	6,8	7,3	6,6
Ме	6,4	6,7	7,5	7,5	7,1	7,2	7,2	6,9	7,4	6,4
S	0,3	0,4	0,5	0,7	0,5	0,5	0,6	0,6	0,6	0,8
V , %	4,7	6,6	7,1	8,6	7,7	6,2	8,6	8,0	7,5	11,6
*р	0,12	0,87	0,64	0,63	0,79	0,99	0,78	0,83	0,70	0,31

Результаты множественного сравнения данных по критерию Краскела — Уоллиса

Пара	х1–х	х1–х	х1–х4	х1–х5	х1–х6	х1–х7	х1–х8	х1–х9
^р	0,363	0,0008	0,0004	0,042	0,005	0,068	0,184	0,003
Пара	х1–х10	х–х	х–х4	х–х5	х–х6	х–х7	х–х8	х–х9
^р	0,464	0,014	0,009	0,263	0,054	0,360	0,675	0,042
Пара	х–х10	х–х4	х–х5	х–х6	х–х7	х–х8	х–х9	х–х10
^р	0,859	0,889	0,180	0,594	0,123	0,041	0,670	0,008
Пара	х4–х5	х4–х6	х4–х7	х4–х8	х4–х9	х4–х10	х5–х6	х5–х7
^р	0,139	0,501	0,092	0,029	0,572	0,006	0,420	0,838
Пара	х5–х8	х5–х9	х5–х10	х6–х7	х6–х8	х6–х9	х6–х10	х7–х8
^р	0,484	0,360	0,195	0,312	0,132	0,914	0,035	0,621
Пара	х7–х9	х7–х10	х8–х9	х8–х10	х9–х10	–	–	–
^р	0,263	0,275	0,107	0,550	0,027	–	–	–

Таблица 3

Номер крысы	Группы крыс
Номер крысы	1-я (и)	2-я (инд)	3-я (п)	4-я (аск)	5-я (ним)	6-я (123)	7-я (133)	8-я (139)	9-я (149)	10-я (172)
1	40,5	74,8	59,2	59,3	63,2	64,2	79,0	44,2	69,5	75,0
2	62,0	75,8	60,8	81,0	62,2	66,3	62,2	40,5	50,5	56,8
3	75,0	68,6	53,0	82,1	61,5	69,0	78,9	56,8	57,0	75,0
4	59,2	74,8	49,9	56,8	62,3	63,8	75,0	88,1	57,0	49,9
5	62,3	98,7	79,0	97,9	56,8	63,2	50,5	75,8	66,3	65,2
6	65,6	88,1	50,2	82,0	60,8	69,5	90,7	84,9	67,3	71,1
7	65,0	100	68,6	81,0	72,9	61,2	85,3	72,9	82,0	85,1
8	74,0	78,9	60,0	85,1	69,4	75,8	75,1	69,5	56,8	46,8

Статистические показатели

х_ср	62,9	82,5	60,1	78,2	63,6	66,6	74,6	66,9	63,3	65,6
Ме	63,7	77,4	59,6	81,5	62,3	65,3	77	71,2	61,7	68,2
S	32,3	39,8	30,0	39,9	30,2	32,9	37,7	33,4	31,8	33,3
V, %	16,9	14,3	16,4	17,4	8,0	7,0	17,2	26,9	15,8	20,5

Предварительно особи были распределены случайным образом по 8 представителей, которым на протяжении 10 дней с помощью металлического зонда внутрижелудочно вводили 1 раз в сутки водные взвеси препаратов. Группы получали следующие соединения: 1-я группа — контрольная (животные, без воздействия); 2-я группа — индометацин в дозе 7 мг/кг, 3-я группа — парацетамол в дозе 50 мг/кг, 4-я группа — ацетилсалициловую кислоту в дозе 50 мг/кг, 5-я группа — нимесулид в дозе 5 мг/кг, c 6-й по 10-ю группы — производные 1,4-дигидропириди-на в дозе 5 мг/кг. Животных подвергали эвтаназии на 11-е сутки.

Для определения содержания электролитов в сыворотке крови производили забор из бедренной вены и устанавливали уровень натрия, калия, креатинина с помощью стандартных методик на спектрофотометре SOLAR PM 2111 (ЗАО «СОЛАР», Беларусь).

Гистологические срезы почек, окрашенные гематоксилином и эозином, исследовали микроскопически с использованием микроскопа «Ломо» с видеокамерой DV1000 (ООО «ЛОМО-Микроанализ», Россия). С помощью программы McrAView 7.3.1.7 («ЛОМО-Микросистемы», Россия) получали цифровые микрофотографии одинаковой площади, на которых производили общую и сравнительную оценки степени и распространенности структурных изменений при увеличениях микроскопа от ×40 до ×400.

Исследования получили одобрение комиссией по биоэтике ФГБОУ ВО «Луганский государственный

медицинский университет им. Святителя Луки» Минздрава России (протокол № 6 от 01.11.2023).

Обработка и анализ полученных экспериментальных данных основывались на предположении о нормальности их распределения, которое проверялось по критерию Шапиро — Уилка (в он-лайн-ресурсе Shapiro-Wilk Test Calculator, html), так как в большинстве случаев количество замеров n<50. Установлено, что данные почти во всех группах имеют нормальное распределение или близкое к нему. При обработке экспериментальных данных определяли среднее арифметическое (х); медиана (Ме); стандартное отклонение (S). Однородность полученных экспериментальных данных оценивалась коэффициентом вариации V, для оценки значимости различий применяли р-критерий Стьюдента.

Сравнение групп данных экспериментальных исследований также производилось множественным непараметрическим методом по критерию Краске-ла — Уоллиса с апостериорным тестом Данна и поправкой Бонферрони (онлайн-ресурс Kruskal Wallis Test Calculator, с последующим post-hoc анализом по критерию Данна. Нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05 [15, 16].

Результаты. Полученные результаты по содержанию натрия в сыворотке крови экспериментальных крыс предоставлены в табл. 1. Наиболее выраженные изменения в референтных группах по сравнению

с контрольной группой наблюдаются после применения ацетилсалициловой кислоты и нимесулида. При внутрижелудочном введении ацетилсалициловой кислоты в дозе 50 мг/кг на протяжении 10 сут концентрация натрия в крови животных на 7,5% больше, чем в контрольной группе. Такой результат говорит о возможном нарушении экскреторной функции почек на фоне длительного приема этого неселективного противовоспалительного препарата, а также о снижении суточного диуреза. Результаты биохимических показателей крови крыс из референтной группы, получавшей нимесулид, наоборот, характеризуются снижением уровня ионов натрия в сыворотки крови на 6,4% по сравнению с крысами контрольной группы. Здесь можно предположить увеличение выведения натрия с мочой. Таким же эффектом обладают и некоторые мочегонные средства, например спиронолактон способствует снижению реабсорбции натрия в дистальных каналах нефрона. Показатели в группах сравнениях с применением индометацина в дозе 7 мг/кг и парацетамола в дозе 50 мг/кг незначительно отличаются от результатов контрольной группы. Подобный эффект, как после хронического введения препарата нимесулида, наблюдается в группе получавшей новосинтезированное производное α-цианотиоацетамида d02–123, что также дает возможность предположить незначительный диуретический эффект у данного соединения. В оставшихся опытных группах разность в содержании ионов натрия в сыворотке крови с крысами из группы без применения ЛП колеблется в диапазоне от 1,5 до 3%, что является предельно допустимой нормой.

Апостериорный тест Данна с использованием поправки Бонферрони (0,001111) показал, что средние ранги следующих пар различаются (где p < а ). Чем меньше значение р , тем больше различие (см. табл. 1). Минимальные отличия при сравнении показателей содержания натрия в сыворотке крови у крыс контрольной группы определяются в группе с применением гетероциклических соединений с лабораторным шифром d02–139 и d02–172.

Анализируя данные из табл. 2 по содержанию калия в сыворотке крови экспериментальных крыс, были получены следующие результаты. Значительное повышение уровня калия в референтных группах с применением парацетамола (на 16%) и ацетилсалициловой кислоты (17,4%) в сравнении с группой контрольных животных. Гиперкалиемия возникает вследствие повреждения почек, что может привести к сердечной недостаточности, асистолии и судорогам. Повышенное содержание калия наблюдается у группы с применением нимесулида и гетероциклического соединения с лабораторным шифром d02–123, что подтверждает их возможное воздействие на почки, схожее с действием калийс-берегающих диуретиков. Увеличение уровня калия в сыворотке крови зарегистрировано в группе

с введением изучаемого соединения с лабораторным шифром d02-149 на 13,5% по сравнению с показателями в контрольной группе. В группах с использованием в хроническом эксперименте дериватов α-цианотиоацетида с лабораторными шифрами d02-133, d02-139, d02-172 в дозе 5 мг/кг выявлено незначительное увеличение уровня калия в крови крыс по сравнению с контрольной группой, который выше на 3-8%.

Апостериорный тест Данна с использованием поправки Бонферрони (0,001111) показал, что средние ранги следующих пар различаются (где p<а ). Чем меньше значение р , тем больше различие. Минимальные отличия при сравнении показателей содержания калия в сыворотке крови у крыс контрольной группы определяются в группе с применением гетероциклических соединений с лабораторным шифром d02–139 и d02–172.

Показатели уровня креатинина в сыворотке крови представлены в табл. 3. Согласно полученным результатам, неблагоприятный эффект, сопровождающийся возрастанием концентрации креатинина в крови крыс, наблюдался в группах сравнения с применением индометацина и ацетилсалициловой кислоты.

Так, в хроническом эксперименте с использованием индометацина содержание креатинина в сыворотке крови увеличилось на 31,2% по сравнению с группой контрольных животных. Результаты в группе после 10-дневного введения ацетилсалициловой кислоты в дозе 50 мг/кг показали увеличение на 24,3% уровня креатинина в крови. Можно сделать вывод о том, что применение ацетилсалициловой кислоты и индометацина привело к нарушению СКФ. Этот показатель определяется по способности почек к выведению креатинина, его увеличенное содержание в крови говорит о нарушении фильтрационной функции почек, что является проявлением почечной недостаточности.

Подобные изменения также наблюдаются в группе с применением гетероциклического соединения с шифром d02-133, где уровень креатинина на 18,6% больше, чем у контрольной группы. Незначительные отличия показателя уровня креатинина от группы без применения ЛП было зарегистрировано в референтных группах с внутрижелудочным введением парацетамола (4,5%) и нимесулида (1,1%). Результаты в группе с применением новосинтезированного деривата α-цианотиоацетамида с лабораторным шифром d02-149 показали практически такое же содержание креатинина в сыворотке крови, как у крыс контрольной группы. В остальных экспериментальных группах, получавших изучаемые гетероциклические соединения, уровень креатинина был незначительно увеличен по сравнению с контрольной группой на 3-6%.

Содержание калия (ммоль/л) в сыворотке крови крыс

Содержание креатинина (мкмоль/л) в сыворотке крови крыс

Рис. 2. Гистоструктура почек крыс опытной группы, получавших d02–133:

а — обзорная картина участка коркового вещества с неизмененной структурой почечных телец и канальцевых структур; б , в — детали структуры канальцев с минимальными изменениями в виде нечеткости апикальных контуров нефроцитов. Окр. гематоксилином и эозином. Микрофотография. ×400.

На срезах почек крыс группы сравнения, получавших 14 дней нимесулид, выявлены изменения канальцевого эпителия, имевшие очаговый характер. Они проявлялись фрагментацией апикальных участков нефроцитов — области щеточной каемки, с образованием мелкозернистых частиц, скапливающихся в просветах проксимальных извитых канальцев.

На гистологических срезах почек экспериментальных животных опытной группы после двухнедельного введения d02–133 при отсутствии повреждений почечных телец выявлены незначительные канальцевые изменения (рис. 2). Бóльшая часть их изменена минимально — апикальные изменения нефроцитов: матовость цитоплазмы и нечеткость апикальных контуров нефроцитов. В других препаратах почек под воздействием новых производных цианотиоацетамида грубых нарушений структуры этого органа выделения не зафиксировано.

Обсуждение. Результаты нашего исследования согласуются с данными из многочисленных источников о нефротоксическом воздействии НПВП на почки. В работе «Нефротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов: механизмы, клиника, профилактика» А. Дядык говорит о том, что больные, получавшие НПВП, в 3 раза чаще страдают от острой почечной недостаточности. В ней уточняется, что НПВП по причине нарушения СКФ способствуют задержке натрия, калия и повышении концентрации креатинина в сыворотке крови [4]. Л. А. Дударева в статье «Клинико-эпидемиологические аспекты лекарственной нефропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов» указывает, что «анальгетическую нефропатию» способны вызвать следующие препараты: фенацетин, парацетамол, метамизол натрия, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен. Ингибируя циклооксигеназу-2, НПВП способствуют снижению почечного кровотока и СКФ [17]. В исследовании М. В. Леоновой «Опасная комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств в клинической практике» описаны некоторые клинические случаи, в которых относительный риск развития острого поражения почек для ибупрофена составил 2,3, кеторолака — 2,0, индометацина — 1,9, мелоксикама — 1,1. Комбинация НПВП с такими препаратами, как антигипертензивные, диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, в разы увеличивают их нефротоксическое воздействие, которое оценивали по увеличенному на 50% значению сывороточного креатинина [18].

Заключение. В ходе эксперимента выявлено, что длительное применение НПВП приводит к различным изменениям содержания в сыворотке крови натрия, калия и креатинина, что доказывает их нефротоксичность и нарушении экскреторной функции почек. Наиболее показательные результаты получены в референтных группах с применением индометацина в дозе 7 мг/кг, ацетилсалициловой кислоты — в дозе 50 мг/кг, парацетамола — в дозе 50 мг/кг. При анализе полученных данных наименьшие отличия с показателями контрольной группы были зарегистрированы в экспериментальных группах с вну-трижелудочным введением оригинальных дериватов α-цианотиоацетамида с лабораторными шифрами d02-139 и d02-172 в дозе 5 мг/кг; эти соединения можно считать наименее влияющими на экскреторную функцию почек. Применение гетероциклического соединения с шифром d02–123 на протяжении 10 дней в дозе 5 мг/кг показало возможный калий-сберегающий диуретический эффект, так как в сыворотке крови определялся достоверно сниженный уровень Na+ и повышенный уровень К+ по сравнению с интактными животными. Анализ светомикроскопического исследования срезов паренхимы почек позволил заключить то, что во всех препаратах опытных групп нет повреждений структур почечных телец, а следовательно, с высокой вероятностью отсутствует неблагоприятное воздействие изучаемых образцов на структуры фильтрационного этапа почечного клиренса. Полученные результаты являются перспективными для дальнейшего изучения новосин-тезированных производных α-цианотиоацетамида с противовоспалительными свойствами и их воздействия на различные органы и системы.

Авторский вклад. Авторы внесли эквивалентный вклад в написание статьи.

Статья научная