Морфофункциональные механизмы повреждения нейронов при ишемии головного мозга

Эпидемиология. Заболевания сосудов головного мозга (ГМ) являются наиболее значимыми с позиций смертности и занимают второю позицию в структуре летальности после различных форм ишемической болезни сердца, в т. ч. острого и повторного инфаркта миокарда, выходят на лидирующие позиции по уровню инвалидизации различных групп населения, способствуют утрате трудоспособности и самообслуживания.

В Российской Федерации значение показателя смертности от болезней системы кровообращения и цереброваскулярной патологии, в частности, демонстрирует один из самых высоких уровней в мире. Благодаря значительным успехам в диагностике и лечении возрастзависимой патологии, рост продолжительности жизни населения нашей страны приводит к возрастанию негативного влияния экологических, в т. ч. антропогенных факторов на здоровье людей и будет сопровождаться ростом цереброваскулярных заболеваний в будущем [1,2].

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ БОЛЕЗНИ

Цереброваскулярная болезнь (ЦВБ) представляет собой группу патологический состояний, при которых патологические процессы в церебральных сосудах, преимущественно артериального типа, сопровождающиеся нарушениями мозгового кровообращения, обуславливают развитие патологии в головном мозге.

Показано влияние более ста гуморальных факторов, патологических процессов, генетически обусловленных конституциональных аномалий, социально-экономических условий, которые относят к факторам риска цереброваскулярных болезней. В основе развития различных форм ЦВБ - атеросклероз церебральных и сонных артерий, артериальная гипертензия, кардиогенная патология, сахарный диабет, расстройства системы гемостаза, метаболический синдром, комбинация перечисленных факторов.

Поражение крупных и мелких артерий наблюдается также в результате комплексных метаболических нарушений при сахарном диабете [3]. Таким образом, поражения сосудов (в первую очередь артерий и артериол) головного мозга представляет собой патогенетически сложный, длительно протекающий, но неуклонно прогрессирующий процесс, сопровождающийся нарушением как психических, так и вегетативных функций головного мозга.

Распространенность цереброваскулярной болезни в виде ее различных форм составляет 13,3 % в структуре заболеваемости. Проявления недостаточности церебрального кровообращения на первоначальном этапе составляют около

45 % при различных формах ЦВБ, 27,7 % - при дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), 5,4 % -при преходящих нарушениях церебрального кровообращения, острых нарушений мозгового кровообращения и их последствий - 21,6 %.

Заболеваемость выше среди лиц мужского пола всех возрастов по сравнению с женщинами [4].

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЙ НЕЙРОНОВ ПРИ ОСТРЫХ ФОРМАХ ЦВБ

Нейронная дисфункция является центральным звеном в механизмах мозгового ишемического повреждения. Ишемия головного мозга приводит к различным ультраструктурным изменениям в нейронах в виде набухания митохондрий, разукрупнения полирибосом, уменьшения размеров эндоплазматической сети и аппарата Гольджи в нейронах коры головного мозга, например, в гиппокампе.

Восстановление клеток связано с заметным увеличением эндоплазматической сети. Высвобождение цитохрома С из митохондрий в цитозоль считается важным событием стимуляции апоптоза нейронов после очаговой ишемии головного мозга [5].

Ишемия. Ишемия ГМ вызывает повреждение эндотелиоцитов, что приводит к агрегации тромбоцитов и формированию окклюзионных тромбов. Прогрессирующая ишемия вызывает периваскулярный отек, сужение сосудов микроциркуля-торного русла. Во время острой фазы ишемии ГМ цитокины и молекулы клеточной адгезии играют важную роль в начале неврологического ухудшения и влияют на объем инфаркта.

В начальный период при остром нарушении мозгового кровообращения отмечается гиперкоагуляция, которая максимально выражена на 3-4-е сутки, а в последствии снижается в течении 2-й недели.

Активация коагуляционного каскада способствует запуску процессов тромбообразова-ния и способствует повышению образования фибриногена, который является одним из компонентов тромбов, адгезии тромбоциттов и вазоконстрикции, повышению вязкости крови и снижению деформируемости эритроцитов [6].

Как известно, гибель нервных клеток в зоне инфаркта сопровождается морфофункциональными изменениями в нейронах периин-фарктной зоны, или ишемической полутени (пе-нумбры), степень выраженности и обратимость которых зависит от ряда факторов, в т. ч. от терапевтического воздействия [7].

Недостаток кислорода приводит к переходу клеток на анаэробный гликолиз, нарушению окислительного фосфорилирования и резкому и выраженному снижению синтеза макроэргов, что, с одной стороны, не компенсирует потребности клетки в АТФ, с другой стороны, способствует накоплению лактата. Избыток ионов водорода, образовавшийся из-за накопления недоокисленных продуктов углеводного и липидного обменов, гидролиза макроэргов, а также снижения утилизации ионов Н+ из-за снижения синтеза АТФ, что тормозит гликолиз за счет ингибирования ключевых ферментов и ведет к необратимым повреждениям клеток за счет энергетического дефицита. Выраженное нарушение метаболизма при ацидозе, расстройство водно-электролитного обмена способствует накоплению внутри клетки свободных катионов Са2+ и запуску в нейронах глутамат-кальциевого каскада, развитию эксайтотксического повреждения, внутриклеточному отеку, а также оказывает непосредственное цитотоксическое воздействие, меняя физико-химические свойства мембран нейронов и эндотелия кровеносных сосудов [8].

Нарастание ацидоза способствует увеличению накопления продуктов перикисного окисления липидов (ПОЛ) и реализации эффектов оксидативного стресса. Источниками свободных радикалов кислорода при гипоксии служат гипоксантин, образующийся при деградации АТФ в условиях снижения кислотности среды и являющийся субстратом для ксантиноксида-зы, а также высвобожденный из митохондрий цитохром С. Накопление активных форм О2 ведет к повреждению митохондрий, угнетению цитохромоксидазы, цитохромов а-а3, способствует прогрессирующему снижению концентрации АТФ и накоплению АМФ, который активизирует протеинкиназную систему, усугубляя тем самым процессы деструкции клеточных мембран. Учитывая, что Na+/K+ насосы (АТФа-зы) цитоплазматических мембран нейронов потребляют 70 % всего синтезируемого АТФ и истощение запасов АТФ в течение двух минут при глобальной ишемии, ингибирование митохондриального синтеза АТФ приводит к деполяризации цитоплазматических мембран, высвобождению калия во внеклеточное пространство и притоку натрия в клетку [9].

Ишемия ГМ приводит к повреждению и последующей воспалительной реакции, миграцией лейкоцитов, инфильтрирующих нервную ткань, активацией микроглии. Высвобождение цитокинов (интерлейкин IL-1, фактор некроза опухоли ФНО-а) ишемизироваными нейронами и клетками глии приводит к генерации молекул адгезии (селектины, интегрины, межклеточные молекулы адгезии), что приводит к повреждению гематоэнцефалического барьера и развитию отека ГМ. Усиленная секреция протеаз, таких как металлопротеиназы, ведет к дальнейшей деструкции внеклеточного матрикса и ГЭБ. Ишемия ГМ способствует усиленному образованию монооксида азота (NO) через активацию нейрональной и индуцибельной NO-синтаз (nNOS и iNOS), при этом активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в сосудах мозга падает. Сопровождается эндотелиальной дисфункцией, снижением биодоступности оксида азота, что способствуют развитию локальных вазоконстрикторных эффектов, возрастанию степени окклюзии за счет процессов тромбооб-разования, ухудшению гемодинамики в сосудах микроциркуляторного русла [9, 10].

В механизмах нарушения мозгового кровообращения принимают участие различные виды NO-синтаз. Данные об изменениях содержания монооксида азота в структурах головного мозга при ишемии и длительной гипокисии достаточно противоречивы. Высвобождение монооксида азота при острой церебральной ишемии может иметь как отрицательное, так и положительное влияние на исход гипоксического воздействия. Повышение активности эндотелиальной NO-синтазы вызывает нейропротектив-ный эффект, вероятно, благодаря вазодилата-торному и антитромботическому действию монооксида азота. Негативное влияние NO обусловлено повышенным образованием свободнорадикальных продуктов. В комбинации с супероксидными радикалами монооксида азота образует токсический пероксинитрит, способствующий повреждению клеточных мембран, липидов, белка, ДНК и в целом клеток и ведущий к нейродегене-ративным повреждениям [11].

Повреждение значительной части нейронов вследствие умеренной ишемии носит преимущественно необратимый характер, и реализуется посредством апоптоза и других механизмов запрограммированной клеточной гибели, но не посредством некроза. Например, в области ишемической полутени, где наблюдается умеренное повреждение и сохраняется АТФ, преобладает апоптоз. Запуску апоптоза способствует свободнорадикальное повреждение клеточных, в частности митохондриальных, мембран, активация рецепторов смерти, повреждение ядерной ДНК, активация цитоплазматических протеаз, нарастание внутриклеточной концентрации ионов Ca2+. Высвобождение цитохрома С из внешней митохондриальной мембраны играет центральную роль в развитии апоптоза в ответ на ишемию. Высвобождение цитохрома С обусловлено ионным дисбалансом и набуханием митохондрий или происходит за счет образования пор в наружной митохондриальной мембране [5, 12].

Восприимчивость к ишемии часто коррелирует с экспрессией Bcl-2. Например, в гиппокампе выраженная базальная экспрессия Bcl-2 наблюдается в устойчивых к ишемии пирамидных нейронах СА3, и очень слабая – в чувствительной к ишемии области СА1. Экспрессия Bcl-2 также высока в стволе мозга, где автономная функция часто сохраняется после ишемического повреждения и незначительна в избирательно уязвимых нейронах коры. Эту корреляцию между Bcl-2-экспрессией и устойчивостью к апоптозу можно объяснить результатами исследований, которые приводят к предположению, что в дополнение к физическому захвату проапоптозных белков, Bcl-2 обладает и другими свойствами, которые позволяют ему ослаблять гибель клеток [13].

Коррекция. Цитопротективный эффект L-аргинина и других молекул, доноров монооксида азота, снижается уже через 120 минут после моделирования ишемического повреждения головного мозга, а интравенозная инъекция L -аргинина через сутки после воздействия способствует возрастанию объема инфаркта. Расширение зоны повреждения связано с накоплением одной из изоформ NO-синтазы, инду-цибельной NO-синтазы через 6–12 ч в зоне пенумбры. Индуцибельная NO-синтаза может быть ответственной за значительную часть повреждений нейронов при инфарктах ГМ. Отсроченная по динамике индукция индуцибельной NO-синтазы объясняет во многом ранний нейропротективный и поздний нейротоксический эффект L-аргинина, который является естественным субстратом для каждой из трех изоформ NO-синтаз. Кроме того, в ранние сро- ки церебральной ишемии большую роль играет ГАМК, выполняющая протективную функцию в качестве тормозного нейромедиатора. У пациентов с обширным инфарктом головного мозга неблагоприятный исход в первые дни заболевания связывают с низким содержанием ГАМК и повышением уровня аспартата, несмотря на то, что в цереброспинальной жидкости отмечается нормализация уровня глутаминовой кислоты. Механизмы реализации повреждения при инфаркте ГМ носят разнофакторный характер. Считается, что одним из ведущих механизмов гибели нейронов в зоне ишемической полутени (пенумбры) в острый период после перенесенного инфаркта головного мозга является NMDAR-опосредуемое эксайтотоксическое повреждение нейронов, в т. ч. апоптоз, возникающий при избыточной концентрации глутамата [14].

Действие глутамата. При изучении патогенетических механизмов развития инфаркта ГМ при ишемии важную роль играют процессы повреждения нейронов за счет нейротоксического действия глутамата, опосредованного оксидом азота.

В условиях инфаркта головного мозга массивный выброс глутамата ведет к резкому возрастанию его внеклеточной экстрасинаптической концентрации и гиперактивации всей глутама-тергической системы, что приводит к развитию острой и отсроченной патологии. Важную роль в глутаматиндуцированной нейротоксичности играет энергетический дефицит, однако глутаматная стимуляция вызывает более значительную гибель нейронов, чем нарушение энергетического гомеостаза клеток.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЙ НЕЙРОНОВ

ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМАХ ЦВБ

Хронические формы ЦВБ включают хронические прогрессирующие нарушения мозгового кровообращения при ишемической или гипертензивной энцефалопатии с исходом в сосудистую деменцию, а также последствия острых форм цереброваскулярных болезней.

Хроническая церебральная ишемия может стимулировать развитие коллатерального кровообращения и образование новых микро-сосудов в ишемизированных участках мозга.

Развитие ишемических поражений головного мозга характеризуются активацией глиальных клеток и повышением активности воспалительных медиаторов. По данным ряда авторов, хроническая ишемия, возникающая вследствие нарушения мозгового кровоснабжения, способствует развитию в ткани ГМ небольших, чаще периваскулярных, участков некроза с последующим развитием глиоза и микрокист [6]; отмечается преобладание атрофических, дистрофических, воспалительных изменений в сочетании с апоптозом и другими видами запрограммированной гибели нейронов. Кроме того, возможно появление глубоких нарушений метаболизма в нервной ткани в виде протеинопатий, например, сенильной амилоидной ангиопатии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при ЦВБ ишемическое повреждение затрагивает наиболее уязвимые зоны коры, например гиппокамп, и развивается на разных уровнях, что имеет функциональные и структурные последствия.

Пусковым механизмом является дефицит АТФ в энергетическом обмене в нейронах. Временная и пространственная динамика ишемического повреждения обусловлена специфическими свойствами нейронных популяций и складывается из действий нескольких факторов: эксайтоток-сичности, ионного дисбаланса, окислительного стресса и воспаления. Ткань головного мозга реагирует на ишемическое повреждение посредством нескольких компенсаторных механизмов, таких как синаптическая пластичность, активация клеток глии, неоваскуляризация и пролиферация стволовых клеток в нейрогенных областях у взрослых (зубчатой извилине, пери-вентрикулярной зоне). Структурная реакция ткани головного мозга зависит от типа (глобальная или фокальная) и длительности ишемии. Если период ишемии относительно короткий, то гибель нейронов имеет селективный характер и может быть отсрочена, а более длительные эпизоды ишемии вызывают более массивные и быстрые деструктивные изменения. Нейроны погибают либо в результате некроза и апоптоза, или механизм клеточной смерти может иметь гибридные черты.

Ключевой проблемой патологии при ЦВБ остается распознавание структурных механизмов повреждения нейронов, в том числе глута-матиндуцированной нейротоксичности, а также поиск эффективных средств защиты наиболее чувствительных клеточных популяций при гипоксии головного мозга, предотвращение отсро- ченной гибели нейроцитов, стимуляция полноценных репаративных нейропластических процессов.

СПИСОК ИСТОЧНИКOВ

• 1.    Федеральная cлужба государcтвенной cтатисти-ки ( http://www.gks.ru/ )

• 2.    Скорoмец А. А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы. Учебное пособие. 10 изд-е / А. А. Скорoмец, А. П. Скорoмец, Т. А. Скоромец. М., 2017. 623 с.

• 3.    Клинические и сoвременные представления о метаболическом синдроме / Ю. И. Стрoев, М. В. Цой, Л. П. Чурилов [и др.] // Вестник

  Санкт-Петербургского университета. 2007. № 4. С. 3–14.

• 4.    Гусев Е. И., Коновалов А. Н., Скворцова В. И . Неврология и нейрохирургия. ГЭОТАР-Медиа. 2015. 420 с.

• 5.    Особенности экспрессии AIF в гиппокампе крыс при экспериментальном моделировании стеноза общих сонных артерий / А. В. Смирнов, Д. С. Медников, И. Н. Тюренков [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. 2020. № 2. С. 36–40.

• 6.    Мoрфoфункциональные изменения дорсального и вентрального отделов гиппокампа крыс при моделировании комбинированного стресса с учетом экспрессии caspase-3 и GFAP / А. В. Смирнoв, Н. В. Григoрьева, М. Р. Экoва [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2018. № 1 (65).

• С. 82–86.

• 7.    Смирнoв А. В., Григорьева Н. В., Горелик Е. В. Патолoгическая анатомия церебрoваскулярной бoлезни, стратегии стимуляции нейрoгенеза // Вестник ВолгГМУ. 2013. № 2. С. 3–8.

• 8.    Oxidants, antioxidants and the ischemic brain. (Review) / D. S. Warner, Sheng H., Batinić-Haberle I. // J. Exp. Biol. 2004. No. 207 (Pt 18). P. 3221–3231.

• 9.    Smith W. S. Pathophysiology of focal cerebral ischemia: a therapeutic perspective // J. Vasc. Interv. Radiol. 2004. No. 15 (1 Pt 2). P. 3–12.

• 10.    Нечипуренко Н. И., Пашковская И. Д., Мусиенко Ю. И. Основные патофизиологические механизмы ишемии головного мозга // Медицинские новости. 2008. № 1. С. 7–13.

• 11.    Harukuni I., Bhardwaj A. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia // Neurol Clin. 2006. No. 24 (1). P. 1–21.

• 12.    Busl K. M., Greer D. M. Hypoxic-ischemic brain injury: pathophysiology, neuropathology and mechanisms // Neuro Rehabilitation. 2010. 26 (1). P. 5–13. doi:10.3233/NRE-2010-0531.

• 13.    Adams J. M., Cory S. Life-or-death decisions by the Bcl-2 protein family // Trends Biochem Sci. 2001. 26 (1). P. 61–66.

• 14.    Doyle K. P., Simon R. P., Stenzel-Poore M. P. Mechanisms of ischemic brain damage // Neuropharmacology. 2008. No. 55 (3). P. 310–318.

• 15.    Exacerbation of excitotoxic neuronal death induced during mitochondrial inhibition in vivo : relation to energy imbalance or ATP depletion? / P. Del Rio, T. Montiel, V. Chagoya [et al.] // Neuroscience. 2007. No. 146 (4). P. 1561–1570.