Морфофункциональные особенности гематоэнцефалического барьера при аутизме

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ / SCIENTIFIC REVIEWS (2).1032

(2).1032

Социокогнитивные способности – это уникальный эволюционный навык человека понимать социальные реакции и подходы других людей с дальнейшей правильной реакцией на них. Они удивительно сложны и включают в себя такие элементы, как социальная память, чувствительность к социальным сигналам, эмпатия, модель психического состояния, а также формирование и поддержание аффилиативных взаимодействий. При этом, как отмечают антропологи

[1], данный эволюционный навык столь уникален, что даже ближайшие живые родственники человека рода гоминид отстают на порядок.

Аутизм – это сложный комплексный диагноз, обусловленный нарушением развития нервной системы, характеризующийся стойким дефицитом социальной коммуникации и социального взаимодействия в различных контекстах. Согласно статистике, в последние несколько десятилетий распространенность аутизма выросла.

Так, в мире зафиксировано более 10 миллионов человек, у которых выявлен аутизм. По современным данным, аутизмом страдает около 2% детского населения, при этом соотношение мальчиков и девочек составляет примерно четыре к одному [2–3].

Наряду с ростом числа людей, у которых диагностируют подобное расстройство, происходят изменения и в других областях, связанных с аутизмом, в частности: в исследованиях, клинической практике и социологических аспектах. Многие изменения связаны с признанием факта, что аутизм – это крайне неоднородное состояние как с точки зрения клинических проявлений, так и с точки зрения генетической и нейробиологи-ческой природы, лежащей в основе его возникновения [4–6].

Такое положение дел ставит перед учеными задачу более детального изучения факторов возникновения аутизма, его более качественной диагностики и индивидуального подхода к таким пациентам в клинической практике.

Данный обзор посвящен структурным особенностям гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при аутизме. Этот выбор темы обусловлен несколькими причинами. Во-первых, морфофункциональные особенности ГЭБ играют ключевую роль в таких процессах, как миграция иммунных клеток и транспортировка лекарственных препаратов, а также способствуют пониманию механизмов прогрессирования многих психоневрологических заболеваний. Как отмечают авторы [7] , значительное количество биологических и патологических процессов в цереброваскулярной системе происходят непосредственно в капиллярах .Согласно многочисленным исследованиям, установлено, что морфофункциональные изменения в ГЭБ непосредственно влияют на возрастные изменения головного мозга как при нормальном физиологическом старении [8], так и при «патологическом», например, болезни Альцгеймера [9], а также при таких социальнозначимых заболеваниях, как болезнь Паркинсона [10] или шизофрения [11].

Во-вторых, несмотря на важность ГЭБ, его структура исследована недостаточно. Необходимы новые инновационные подходы к его дальнейшему изучению. Это, в свою очередь, позволит повысить эффективность терапевтических мероприятий, направленных на устранение сосудистой дисфункции головного мозга при различных заболеваниях и определить параметры современных наноматериалов, способных преодолевать ГЭБ [12–13].

ЦЕЛЬ: провести анализ современной научной литературы, посвященной исследованию морфофункциональных особенностей ГЭБ при аутизме для систематизации накопленных знаний и понимая этиопатогенетических нюансов этого заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалом для исследования послужили источники отечественной и зарубежной литературы во временном диапазоне от 1989 до 2026 года. Поиск информации для создания данного обзора производился по базам научной литературы: библиотеки eLibrary, Google Scholar, PubMed и Springer Nature. Отбор источников проводили по следующим ключевым словам: гематоэнцефалический барьер, гистогематический барьер, аутизм, нейроваскулярное воспаление, нейроваскулярная единица, blood-brain barrier, histohematic barrier, autism, neurovascular inflammation, neurovascular unit.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Для начала стоит отметить, что ГЭБ – это не условная «преграда» для крови, а сложная, многоуровневая система, сформированная из различных звеньев. При этом некоторые процессы связаны с эмбриональным ангиогенезом головного мозга, в то время как другие характеристики ГЭБ приобретаются только после рождения [6]. В целом важно отметить, что кровеносное русло головного мозга человека имеет иерархическую структуру с диаметрами артерий от 2,0 до 8,2 мм и до 6,2 мкм-капилляров [7]. Это не случайно, так как качество гемосепарации и качественный состав крови, поступающей в головной мозг, напрямую зависит от углов отхождения внутренних (ВСА) и наружних (НСА) артерий, а также от скорости кровотока и давления во ВСА [14–15]. Структурно-функциональная единица ГЭБ – нейроваскулярная единица. Под этим термином подразумевают сложную и многокомпонентную структуру, сформированную эндотелиоцитами и базальной мембраной капилляров, микроглией, перицитами, астроцитами, нейронами и гладкими миоцитами. Каждый из перечисленных структурных компонентов ГЭБ выполняет свои узкоспециализированные функции, в совокупности обеспечивающие его «прочность». Таким образом, формируется уникальный гомеостаз центральной нервной системы, необходимый в условиях ограниченной способности нервных клеток к регенерации [6, 8, 16–17].

Эндотелиоциты микрососудов головного мозга образуют единый «клеточный монолит», соединяясь между собой с помощью механизма замыкательных пластинок. Для кровеносных капилляров характерны плотные межэндотелиальные контакты, отсутствие в эндотелии фени-страций и пор, высокое содержание митохондрий, особый состав базальной мембраны и ограниченное количество микропиноцитозных везикул [8, 17]. Микроглия, представляющая собой резидентные иммунные клетки, обеспечивает имунный надзор головного мозга, утилизируя отработанный миелин и продукты жизнедеятельности нейронов, а также участвует в нейрогенезе, контролируя развитие и работу синапсов [18–20]. При этом микроглиоцитам принадлежит наиважнейшая роль в поддержании функционировании ГЭБ при различных заболеваниях и, в первую очередь, при ишемическом инсульте. Их работу вполне можно сравнить с работой «экстренных служб». Микроглия ограничивает проницаемость ГЭБ в зоне ишемии, минимизируя площадь повреждения мозга, избирательно синтезируя пре- и провоспали-тельные медиаторы [19]. Базальная мембрана, как бесклеточный компонент стенки микросо- судов, обеспечивает фиксацию клеточных компонентов и механическую прочность за счет содержания коллагена в своем составе [17–18, 21]. Перициты, астроциты и гладкомышечные клетки регулируют мозговой кровоток и поддерживают целостность ГЭБ [17]. При этом, астроциты выполняют наибольшее количество функций для поддержания его функционирования. Прежде всего, астроглия синтезирует такие вещества, как ангиопоэтин-1, нейротрофический фактор глиальных клеток, фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов. Эти факторы важны для формирования плотных межэндотелиальных контактов, экспрессии соответствующих ферментов и поляризации переносчиков. Астроглиальная транформация обычно возникает как реакция на повреждение и сопровождает нарушение ГЭБ, оказывая дополнительное негативное влияние на его барьерную функцию и выживаемость нейронов [22–24]. Отмечая столь важную и многофакторную роль астроцитов в поддержании ГЭБ необходимо в дальнейшем изучение морфофункциональных изменений нейроглиальных взаимоотношений в головном мозге при аутизме. Кроме того, одним из ключевых факторов, влияющих на экспрессию генов эндотелиальных клеток-предшественников, служит напряжение сдвига в микрососудах, возникающее в результате изменения в них кровотока [17, 25].

Нейробиологические исследования, проведенные на добровольцах, а также на некоторых лабораторных животных, показали явное наличие нейровоспаления в головном мозге, что свидетельствует о нарушении целостности и дисфункции ГЭБ при аутизме. При этом, важно отметить, что ГЭБ не просто становится «дырявым». Авторы [26–28] обнаружили многофакторные изменения в его различных морфофункциональных звеньях. Наиболее важные из них – это повреждение эндотелия, системное нейровоспаление с массивным высвобождением его медиаторов, окислительный стресс, нервнососудистое поражение, миграция иммунных клеток.

Согласно данным литературы [27] мутации в гене CNTNAP2 вызывают повышенную предрасположенность к развитию аутизма. Так, проницаемость ГЭБ значительно повышена у крыс с нокаутом гена Cntnap2^-/- по сравнению с их однопометными крысами дикого типа [27]. Эти данные получили подтверждение при использовании в эксперименте флуорисцентно-меченных декстрана и эозина. При этом, в гомогенатах мозга крыс с нокаутом гена Cntnap2^-/- определялся высокий уровень веществ, указывающих на развитие в паренхиме мозга окислительного стресса. Кроме того, в срезах мозга крыс с нокаутом гена Cntnap2^-/- наблюдалось интенсивное имун-ное окрашивание, вызванное индуцируемой синтазой оксида азота. У крыс дикого типа подобное иммунное окрашивание срезов паренхимы мозга отсутствовало [27]. Необходимо обратить внимание на научный обзор [26], посвященный описанию взаимосвязей сигнальных путей с нейроваскулярными молекулами при дисфункции ГЭБ. В нем авторы подчеркнули важное значение генетического фактора у пациентов с расстройствами аутистического спектра. У них были выявлены множественные мутации в гене CTNNB1, кодирующем β -катенин. И в то же время, у мышей, с условной нокаутированной мутацией CTNNB1 в парвальбумин-содержащих нейронах, наблюдались характерные для аутизма основные поведенческие симптомы [26].

Исследование [26] подчеркивает важность роли β-катенина в дисфункции ГЭБ при аутизме. Так, из-за нарушения передачи сигналов β-катенина в микрососудах возникают, прежде всего, нарушения межклеточных контактов в эндотелиальных клетках-предшественниках ГЭБ. Это в свою очередь, вызывает дисфункцию ГЭБ, снижение возбудимости генетически интактных нейронов и поведенческие нарушения, присущие аутическому расстройству. Кроме дисфункции ГЭБ, авторы [29] обнаружили повышенную экспрессию глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в различных областях головного мозга. Очевидно, что его повышенный уровень в мозге вызывает нарушение регу- ляторной функции нейромедиаторов и усиливает воспалительные реакции, что приводит к повреждению нейронов [29]. Однако, необходимо отметить, что астроглия, поддерживающая в интактном головном мозге морфофункциональную целостность ГЭБ, при дисфункции ГЭБ принимает участие в его нейровоспалении. Белок (GFAP) является основным его белком промежуточных филаментов и содержится преимущественно в астроцитах, обеспечивая их форму и подвижность. Тем самым он дает возможность астроцитам выполнять свои нейропротекторные функции, поддерживать ГЭБ и регулировать синтез нейромедиаторов [30–32].

Еще в 2005 году авторы [33] доказали участие иммуноопосредованных механизмов в патогенезе аутизма. Активный нейровоспалительный процесс был обнаружен в коре большого мозга, в его белом веществе и, что интересно, особенно в паренхиме мозжечка пациентов, страдающих аутизмом. При этом, иммуноцитохимические исследования выявили выраженную активацию микроглии и астроглии, а анализ цитокинов их кратное повышение в паренхиме мозга и в ликворе [33].

Несколько позже, в 2009 году группа ученых [34] из Нью-Йорка установила повышение уровня провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО- α ), интерлейкин-6, интерлейкин-8 и интерферон-гамма в мозге пациентов с расстройствами аутистического спектра. Они оказались значительно выше, нежели у практически здоровых людей контрольной группы [34].

Результаты этих исследований указывают не просто на «дисфункции» ГЭБ, а о сложных системных иммунореактивных сдвигах в гомеостазе центральной нервной системы при расстройстве аутического спектра. В связи с этим, в чрезвычайно важном исследовании [35], авторам удалось улучшить аутичное поведение у крыс, уменьшая нейровоспаление введением препарата Модафинил.Так, моделируя аутизм путем введения крысам пропионовой кислоты, авторы описали специфические для нарушения

ГЭБ нейровоспалительные реакции: значительное повышение уровня ФНО- а , интерлейкина-17, интерлейкина-2, универсального фактора транскрипции и лактата. При использовании иммуногистохимических методов-уменьшение числа нейронов и значительные изменения белка GFAP у крыс с моделью аутизма, по сравнению с крысами контрольной группы. У крыс, которые получали препарат Модафинил, выраженность нейровоспаления и гистоструктурные изменения паренхимы мозга имели значительную положительную динамику. Это в дальнейшем отразилось и на поведении лабораторных животных в лучшую сторону [35]. Аналогичное исследование на экспериментальных животных было проведено в 2026 году [36]. В нем на подобной модели аутизма авторы тестировали нейропро-тективные свойства препарата тамоксифен. Было установлено, что препарат Тамоксифен значительно улучшает коммуникативные навыки и двигательную активность животных и, при этом, снижает уровень маркеров окислительного стресса и воспалительных цитокинов [36].

В 2024 году Американо-канадская группа авторов [37] установила, что удаление гена CHD8, ассоциированного с расстройствами аутистического спектра, в астроцитах взрослых особей уменьшается реактивный глиоз. Это происходит за счет изменения структуры хроматина, нормализации метаболических и липидных процессов, а также видоизменения взаимодействий астроцитов и микроглии [37]. Очевидно, что избыточная экспрессия астроцитами цитокина интерлейкин-2 влияет на синаптогенез, а нарушение ГЭБ с дисрегуляцией цитокинов еще больше усложняет течение аутизма [38].

Кроме того, обнаружено, что и микроглия вносит свою лепту в изменение функционирования ГЭБ. Так, авторы [39] с помощью машинного обучения и биоинформатического анализа выявили у мышей с аутизмом разрушение ГЭБ в системе IL-6/JUN/MMP-9. Результаты работы показали наличие высокой взаимосвязи между сигнальными путями JUN и IL-6/MMP-9 при активации микроглии, вызванной аутизмом. Эти результаты были подтверждены и в дальнейшем in vivo. В этом случае, используя иммунофлуо-ресцентный анализ и количественную полимеразную цепную реакцию, авторы [39] выявили повышенную экспрессию IL-6 и MMP-9 у мышей с аутизмом. Исследования in vitro, с использованием стимулированных IL-6 клеток микроглии BV-2, подтвердили эти результаты. Они показали, что ингибитор JNK подавляет повышение экспрессии JUN и MMP-9. В совокупности полученные результаты дают основание считать, что путь IL-6/JUN/MMP-9 является специфическим медиатором нарушения барьерной функции и представляет собой перспективную мишень для дальнейших терапевтических вмешательств.

При этом, необходимо особо отметить, что для нормальной функции головного мозга необходимо постоянное поступление с кровью незаменимых аминокислот [40]. В структуре ГЭБ этой функции выполняет крупный транспортер нейтральных аминокислот-1 (LAT1), кодируемый геном SLC7A5. Полученные данные [40] свидетельствуют о том, что у мышей с мутацией в данном гене присутствует атипичный аминокислотный профиль головного мозга, аномальная трансляцию мРНК и выраженные неврологические нарушения, присущие аутизму. Это свидетельствует о нарушении качественной транспортировки незаменимых аминокислот в паренхиму головного мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При анализе источников научной литературы становится очевидным, что в знаниях о роли дисфункций ГЭБ в этиопатогенезе аутизма достигнут ощутимый прогресс. Их систематизация и структурирование позволили установить сложные многофакторные изменения в его разных морфофункциональных звеньях. Несомненно, что для ГЭБ при аутизме, наряду с из-мененой избирательной проницаемостью, характерны нарушения межэндотелиальных контактов в стенке микроссосудов, дисфункция астроглии и микроглии, а также дефицит незаменимых аминокислот, поступающих с кровью в головной мозг.