Морфологические изменения тканей различных органов при остром отравлении клозапином

Клозапин, также известный как азалептин, относится к атипичным нейролептикам и назначается в качестве антипсихотического препарата для лечения заболеваний, таких как шизофрения и маниакальный синдром. Из-за связанных с ним рисков и серьезных побочных эффектов он применяется выборочно, когда пациенты проявляют резистентность к альтернативным препаратам [1].

В области медицинского применения ежегодно примерно миллион пациентов проходят курс лечения клозапином в более чем 60 странах. Этот препарат имеет узкий терапевтическим диапазоном, с установленной максимальной суточной дозой в 0,9 г и смертельной дозой для взрослых в 2,0 г, что существенно увеличивает риск отравления клозапином [2, 3, 4].

Помимо медицинского использования, клозапин часто связывают с незаконной торговлей психоактивными веществами. Преступные элементы также повторно используют его для преднамеренного отравления в различных случаях [5-8]. Заметно, что наблюдается резкий рост случаев умышленного использования клозапина для отравления людей, с заявленными показателями смертности от 12-18% по данным статистики и 10% согласно зарубежным источникам [2].

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Результаты экспериментального исследования на крысах выявили следующие данные: при анализе гистоморфоло-гических изменений в сердцах крыс, получивших дозу 150 мг/кг и выведенных из эксперимента через 3 часа декапитацией, были выявлены характерные признаки, включая эозинофилию кардиомиоцитов, венозное полнокровие, мелкие перикарпи-лярные кровотечения, периваскулярный отек и отсутствие ядер в некоторых кардиомиоцитах. Появление венозного полнокровия и эозинофилии кардиомиоцитов было признано достоверным по критерию Фишера. У крыс, получивших такую же дозу и выведенных из эксперимента через 24 часа тем же способом, также были обнаружены значимые изменения, включая эозинофилию кардиомиоцитов, фрагментацию мышечных волокон и полнокровие в венах и венулах, все все три признака достоверны по критерию Фишера [9].

Гиперэозинофилия наблюдается у примерно двух третей пациентов, принимающих клозапин, и связана с накоплением и последующей дегрануляцией эозинофилов, что приводит к повреждению мембран, ферментов и митохондрий кардиомиоцитов [9, 10].

В рамках другого исследования, включающего три группы подопытных крыс (контрольная группа, группа, получившая дозу клозапина 150 мг/кг, и группа, получившая клозапин в той же дозе, но в растворе 40% этилового спирта), исследователи оценивали как функциональные, так и морфологические изменения в сердечнососудистой системе. Согласно полученным данным, через четыре часа после введения растворов у крыс, получавших клозапин, наблюдались более низкие значения артериального давления, частоты сердечных сокращений и кровотока в коже по сравнению с контрольной группой. В морфологическом анализе срезов сердца крыс в группе «клозапин» выявлены неравномерное кровенаполнение, интерстициальный отёк, замедление кровотока (сладж-феномен), неравномерное окрашивание миокарда с гиперэозинофильными участками, фрагментация и волнообразная деформация мышечных волокон. Авторы данного исследования утверждают, что воздействие клозапина на кровообращение в первую очередь связано с его вредным воздействием на миокард, что приводит к снижению сердечного выброса [11].

Влияние на печень. Печень выделяется как один из основных органов, подвергающихся воздействию клозапина. Основными метаболитами клозапина являются диметилклозапин (норклозапин) и клоза-пин-N-оксид [3, 4, 12].

В ходе исследования на лабораторных крысах, разделенных на три группы (контрольная группа, группа, получившая клозапин в дозе 150 мг/кг, и группа, получившая клозапин в той же дозе в сочетании с этанолом в дозе 5 мл/кг), исследователи выявили определенные морфологические изменения в печени через три часа после введения клозапина. К ним относились расширение вен печени, гипохромные ядра гепатоцитов и глыбчатая цитоплазма. Были выявлены отдельные небольшие очаги некроза, характеризующиеся нечеткими контурами гепатоцитов и неокрашенными ядрами. Авторы предполагают, что патологические изменения в печени, вероятно, связаны с выраженным увеличением свертываемости крови, вызванным самим клозапином. Ущерб и гибель гепатоцитов представляют собой следствие развивающейся гипоксии, оксидативного стресса и прямого токсического воздействия клозапина и его метаболитов [12, 13].

Влияние на центральную нервную систему.

При гистологическом исследовании коры теменных долей мозга 26 человек, умерших от острой отравы клозапином в сочетании с этанолом в течение первого дня, были выявлены признаки отека мозга и нарушений гемодинамики. Нарушения кровообращения характеризовались выраженной венозной гиперемией, агрегацией эритроцитов, образованием стаза и сладжей. Ткань мозга была отечной, что привело к расширению периваскулярных пространств из-за накопления жидкости. Вокруг большинства глиальных клеток и нейроцитов были выявлены зоны перицеллюлярного отека. Повреждение нейронов проявлялось острым отеком, гидропическими изменениями, ишемическими изменениями и кариоцитолизом [14].

В другом исследовании, направленном на изучение повреждений клеток Пуркинье в мозжечке, эксперимент проводился на крысах, получавших дозу клозапина 150 мг/кг. У животных, выеденных из опыта через 3 часа, отмечалось увеличение числа измененных клеток Пуркинье, включая как обратимые явления (острый отек клеток, первичное раздражение), так и необратимые изменения (кариоцитолиз, «теневидные клетки»). У животных, выведенных из опыта через 24 часа, наблюдалось увеличение числа клеток с признаками необратимых повреждений [15].

Влияние на почки. В эксперименте изучены крысы, которым вводили клозапин в дозе 150 мг/кг. Через три часа после отравления заметили небольшое расшире- ние просвета капсул. У некоторых клеток эпителия извитых канальцев ядра не окрашивались. В цитоплазме обнаружили мелкие вакуоли. Отек эпителиальных клеток. Также заметили незначительные кровоизлияния. Канальцы мозгового слоя умеренно расширены. Ядра эпителиальных клеток в канальцах мозгового слоя имели преимущественно круглую форму и нормохромную окраску. Через 24 часа после отравления в извитых трубочках некоторые клетки лишены ядер, в просвете канальцев обнаружены белки. В зоне перехода между корковым и мозговым слоями сосуды были умеренно гиперемированны. Пространство внутри некоторых канальцев было умеренно расширено [1].

Влияние на легкие. Воздействие на легкие. В исследовании на крысах, получивших дозу клозапина 150 мг/кг, через 24 часа после отравления было выявлено явное нарушение кровообращения в легких, характеризующееся выраженной перепол- ненностью капилляров в межальвеолярных перегородках и венозной переполненностью. Развился интерстициальный отек, и также были зафиксированы альвеолярные кровоизлияния. Обнаружены ателектазы и дистелектазы [16].

В другом исследовании крысам вводили клозапин в дозе 250 мг/кг. Через три часа после введения отмечалось полнокровие в системе легочной артерии, с расширением артерий, образованием агрегатов эритро- цитов. Установлена гиперемия капилляров в межальвеолярных перегородках. Некоторые межальвеолярные перегородки были отечными с повышенным содержанием клеток. Вены умеренно полнокровны. Обнаружены дистелектазы, преимущественно расположенные субплеврально. Через сутки после введения клозапина расстройства кровообращения усилились, с развитием периваскулярного отека и появлением отечной жидкости в альвеолах, расположенных в толще легочной паренхимы [2].

Заключение. Морфологические изменения, выявленные при отравлении клозапином в различных органах, не обладают специфичностью и в основном связаны с нарушениями кровообращения и дистрофическими изменениями в паренхиматозных органах. Поэтому для установления комплексного диагноза необходимо учитывать гистологические, биохимические, послесмертные и клинико- анамнестические данные.

Выявленные изменения в почках, печени, легких, центральной нервной системе и сердечно-сосудистой системе у людей и животных, отравившихся клозапином, в сочетании с данными судебнохимического анализа, могут использоваться для диагностики соответствующих отравлений и определения их временных рамок.