Морфология и хирургия постимплантационных осложнений при операциях на молочной железе

Среди онкологических заболеваний у женского населения РФ наиболее часто встречается рак молочной железы (РМЖ). В 2018 г. было выявлено 70 682 случая заболевания. В общей системе заболеваемости злокачественными новообразованиями РМЖ составил около 20,9% [1]. Количество случаев выявления злокачественных новообразований молочной железы неуклонно растет с каждым годом, поэтому возрастает количество проводимых хирургических пособий. В качестве хирургического лечения РМЖ используются следующие методики: стандартная мастэктомия по Холстеду; расширенная подмышечно-грудинная мастэктомия; сверхрадикальная расширенная мастэктомия; различные модификации радикальной мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы или обеих грудных мышц [2]. Высокая востребованность реконструктивных операций объясняется необходимостью сохранения молочной железы для психологического и социального здоровья женщины. В эстетической и реконструктивно-пластической хирургии наибольшую востребованность имеет аугментационная маммопластика с применением современных силиконовых имплантатов. Несмотря на значительный прогресс в онкопластической хирургии РМЖ, на сегодняшний день остаются открытыми ряд вопросов, касающихся постимплантационных осложнений [3; 4]. Данные патологические состояния не являются нормальной реакцией организма в послеоперационном периоде и не отражают течение основного заболевания, по поводу которого проводилось лечение. Постимплантационная патология значительно ухудшает качество лечения и отдаляет момент выздоровления, а в некоторых случаях ставит под угрозу жизнь пациента.

Послеоперационные осложнения сопровождают большинство хирургических вмешательств. В случае с

внедрением имплантата, осложнения могут быть ранними или поздними. Они включают в себя скопление тканевой жидкости с формированием отека (серома), скопление крови в ткани молочной железы (гематома), смещение имплантата, формирование двойной складки (double bubble) под железой, эффект «кожной ряби» или риплинг, капсулярную контрактуру, утрата кожей эластичности над молочной железой и возможное развитие опасного для жизни пациента состояния — анапластической крупноклеточной лимфомы, ассоциированной с грудным имплантантом (BIA-ALCL) [3]. Целью настоящего научного обзора является изучение морфологии постимплантационных осложнений и анализ их клинико-морфологических характеристик на тканевом и клеточном уровнях.

Капсулярная контрактура представляет собой реактивный ответ, возникающий вследствие внедрения инородного тела и возникает, по данным мировой литературы, с частотой около от 0,6 до 17,4%, а у пациенток после реконструктивно-пластических операций по поводу РМЖ — от 21,1 до 47,7% [6]. Морфологически данное осложнение представляет собой сформировавшуюся неоднородную соединительнотканную реакцию, в которой наблюдалось сочетание очагов фиброза с участками гиалиноза с очагами воспалительной инфильтрации. Соединительнотканная капсула четко отграничена от имплантата. В маргинальной зоне около имплантата наблюдается большое количество крупных макрофагов и единичные гигантские клетки. В самой же капсуле и в жировой клетчатке, которая ее окружает наблюдаются небольшие инфильтраты лимфо-макрофагального характера с редкими единичными нейтрофилами. Помимо макрофагов в клеточный состав также входят фибробласты и миофибробласты. Роль последних определяется интенсивной продукцией факторов роста фибробластов (FAB и FGFb), что способствует запуску синтеза коллагеновых волокон. Механизм патогенеза обсуждается до сих пор, но, согласно последним исследованиями, отмечена определенная роль изменения чувствительности ткани молочной железы к нейротрансмиттерам, в особенности к норадреналину, серотонину и гистамину. Данные соединения способствуют развитию воспалительного отека. Четко можно определить некоторую стадийность процесса. Первоначальным пунктом является взаимодействие клеток крови и самого имплантата, после чего временно формируется соединительнотканный матрикс. Далее происходит активация сигнальной системы макрофагов с привлечением нейтрофилов и развивается острое воспаление, сменяющееся хроническими изменениями с формированием сначала гранулематозного воспаления (образование гигантоклеточной гранулемы), а на завершающем этапе толстой склерозированной капсулы. По нашим наблюдениям, подтвержденным исследованиями зарубежных маммологов, процесс формирования капсулярной контрактуры довольно длителен и становится более заметным через год после маммопластики [3].

Причинами данного осложнения в современной онкопластической хирургии молочной железы принято считать ятрогенные факторы, такие как недостаточные размеры кармана, неаккуратное обращение хирурга с операционным полем, несоблюдение базовых правил асептики и антисептики. Необходимо заметить, что немалую роль в качестве этиологических факторов играют и причины, связанные непосредственно с имплантатом (характер поверхности, разновидность наполнителя и др.), а также причины, связанные с пациентом (наличие хронических воспалительных заболеваний, способствующих формированию более грубых рубцов) и экзогенные факторы (курение, злоупотребление алкоголем, травмы) [4; 5]. Так, например, известно, что использование имплантатов с полиуретановым покрытием сопровождается меньшей частотой развития фиброзной капсулы с контрактурой, чем у пациенток, у которых были установлены имплантаты с текстурированным покрытием. Согласно последним данным зарубежных исследований, лучевая терапия достоверно увеличивает риск развития капсулярной контрактуры, в то же время химиотерапия не влияет на формирование данного осложнения [6].

Существует классификация, позволяющая оценить степень данного осложнения. Она была предложена в 1976 г. J.L. Baker (Табл. 1).

Гистологическая классификация по Wilflingseder полностью отражает степен капсулярной контрактуры по Baker (Табл. 2).

Табл. 1. Классификация капсулярной контрактуры по степени развития (J.L. Baker)

Степень	Изменения
I степень	Не наблюдаются изменения плотности ткани молочной железы. Образовавшаяся вокруг имплантата соединительнотканная капсула тонкая. Внешне молочная железа выглядит естественно.
II степень	Наблюдается увеличение плотности ткани молочной железы. Внешне молочная железа не изменена. Края имплантата определяются исключительно пальпаторно.
III степень	Отмечается значительное уплотнение ткани молочной железы, при этом контуры имплантата наблюдаются визуально. Внешне молочная железа деформирована.
IV степень	Характерна пальпаторная твердость, неэластичность и болезненность ткани молочной железы при пальпации. Визуально резко отмечаются деформация и ассиметрия груди.

Табл. 2. Корреляция между классификациями по Baker и Wilflingseder

По Baker	По Wilflingseder
I степень	Тонкая эластичная соединительнотканная капсула без признаков контракции.
II степень	Фиброзирование капсулы с началом контракции без гигантоклеточного компонента.
III степень	Фиброзирование капсулы с контракцией и с присутствием гигантоклеточного компонента.
IV степень	Сформировавшая толстая плотная неэластичная капсула, лимфо-макрофагальная инфильтрация.

В исследовании Duteille и соавт. появление капсулярной контрактуры III и IV степени по Baker в течение 10 лет из 526 пациенток было обнаружено у 74, что составило 14,1%.

Постимплантационная гематома представляет собой скопление крови в ткани молочной железы после установления имплантата. Частота встречаемости данного осложнения невысока и составляет менее 1%. Как правило, сроки возникновения гематомы ограничиваются 12–24 часами, однако в более редких случаях она может развиться спустя несколько суток или даже недель. Согласно зарубежным исследованиям, основными источниками такого кровоизлияния являются поврежденные в ходе установки имплантата перфорантные сосуды системы внутренней грудной, латеральной грудной и межреберных артерий [7]. Причин развития данного состояния несколько: нарушение техники гемостаза; разрушение тромба кровью при резком повышении кровяного давления; наличие у пациента заболеваний системы гемокоагуляции; меньший по сравнению с имплантатом объем предварительно приготовляемого кармана; несоблюдение пациенткой рекомендаций по реабилитационному периоду. В большинстве случаев гематома образуется односторонне, вследствие чего визуально можно определить асимметрию. Пальпаторно определяется невыраженная болезненность при надавливании. Клиническое значение постимплантационной гематомы определяется тем, что она может стать причиной инфицирования и дальнейшего воспаления мягких тканей вокруг эндопротеза, что существенно отягощает восстановительный период и может являться фактором развития других серьезных осложнений, в частности, описанной выше капсулярной контрактуры.

Серома (лимфорея) относится к ранним осложнениям и представляет собой большое количество тканевой жидкости, скапливающейся в полости кармана эндопротеза. Визуально она вызывает асимметрию молочных желез и дискомфорт. Механизмы возникновения серомы на сегодняшний день не до конца изучены, однако, как показывают исследования, проведенные в 2017 г. M. Sforza и R. Husein, патофизиологическое обоснование серомы подкреплено несколькими процессами. Одним из основных является присоединение инфекционных агентов, способствующих транссудации жидкости из микрососудистого русла с формированием перипротезной серозы, несмотря на то, что в некоторых исследованиях результаты посева жидкости после цитологического исследования были отрицательными. Также одной из возможных причин может рассматриваться теория трения между имплантатом и тканями молочной железы, в результате чего высвобождаются медиаторы воспаления (гистамин, брадикинин), обуславливающие возникновение застойной зоны и нарушение лимфодренирования этой области [8–10]. Можно отметить, что к этому состоянию больше приводят имплантаты, имеющие более грубую поверхность. Существует также мнение, что в процессе формирования серомы не участвуют никакие факторы патогенности или инфекционные возбудители. По этой причине можно говорить об идиопатическом генезе серомы [11]. Tadych и Donegan объясняют образование лимфореи из поврежденных во время оперативного вмешательства лимфатических сосудов. Отсутствуют точные причины развития этого осложнения, однако выявлены факторы риска, коррелирующие с возникновением ранней серомы. Их можно разделить на общие, связанные с организмом пациентки, и местные, обусловленные операционным полем и эндопротезом. К общим факторам можно отнести наличие табакозависимости, индекс массы тела, возраст пациентки, движения грудной клетки во время дыхания. К местным факторам логично отнести вид эндопротеза, размеры подготавливаемого кармана, повреждение лимфатических сосудов в операционном поле, мышечная помпа верхней конечности, локализованная асептическая воспалительная реакция. В исследовании Watt-Boolsen предложены морфологические и химические характеристики жидкости. Так, из клеток иммунитета в составе серомы большую часть занимали гранулоциты. Белковый компонент жидкости схож с экссудатом, который образуется в исходе острой воспалительной реакции в процессе тканевой репарации. Главными медиаторами воспаления выступают аденозин, простагландин и гистамин. В результате их выброса резко усиливается вазодилатация и повышается сосудистая проницаемость, вследствие чего происходит выход в ткань гранулоцитов, и лимфатическая жидкость практически свободно утекает сквозь стенку лимфатического сосуда [9; 12].

Одной из разновидностей постимплантационных осложнений является риплинг (в переводе с английского «ripple» — рябь) эндопротеза. Оно характеризуется появлением на поверхности молочной железы после мам-мопластики неровностей, контурирующих под кожей, что придает ей эффект «стиральной» доски. Согласно исследованиям, Berna G. и соавт., частота данного осложнения доходит до 35%. Основной причиной возникновения данного осложнения служит несоответствие размеров кожных покров с требуемой для покрытия поверхности устанавливаемого эндопротеза. Зачастую, данная проблема касается женщин, у которых низкий индекс массы тела, в то время как женщины с избыточным развитием подкожной жировой клетчатки и, соответственно, достаточным количеством кожи, данной проблемой не страдают [13; 14]. Поэтому можно сделать вывод о том, что необходимо тщательно подбирать имплантат по размерам и учитывать его местоположение, т. к., например, субмускулярное размещение имплантата допускает сохранение достаточного объема кожных покровов над эндопротезом, в то время как субгландулярное размещение, наоборот, увеличивает риск этого осложнения [15].

В послеоперационном периоде возможно также развитие еще одного осложнения — «дабл-бабл», или двойной складки. Оно проявляется образованием в области борозды под молочной железой двух параллельных скла-

док, из которых одна (верхняя) является естественной субмаммарной складкой, а другая (нижняя) — уровнем установления имплантата после подготовки кармана.

Самым опасным осложнением реконструктивнопластических операций на молочной железе является анапластическая крупноклеточная имплант-ассоции-рованная лимфома (BIA-ALCL, Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma) [16]. Как известно, лимфома — это неоднородная группа опухолей, источником которых являются клетки лимфоретикулярной системы. Также стоит отметить, что данная группа патологии рассматривается исключительно как злокачественные новообразования. Такая опухоль представляет собой моноклональное заболевание, развивающееся из малигнизированного лимфоцита разного уровня дифференцировки [17]. Традиционно лимфомы подразделяются на лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы. В 2016 г. ВОЗ признала одним из видов неходжкинской лимфомы рассматриваемую BIA-ALCL. В 2017 г. в РФ было выявлено 3117 пациентов с лимфомой Ходжкина и 9883 пациентов с неходжкинскими лимфомами. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями это составило 0,51 и 1,6%. Из всех неходжкинских лимфом анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL) составляет около 2%. Впервые данное заболевание в практике пластических хирургов было выявлено около 25 лет назад. По своей морфологии все анапластические крупноклеточные лимфомы можно подразделить на три основные группы: анапластическая киназа-позитивная (ALK+) лимфома; киназа-негативная лимфома (ALK–); лимфома первично-кожная [18; 19].

Причины развития BIA-ALCL обсуждаются в настоящее время, но, учитывая мнение ряда авторов, увеличение риска развития этой лимфомы связано с разновидностью имплантата, а именно с текстурой его поверхности. Обусловлено это формированием биопленок, состоящих из бактерий, окруженных слизисто-полимерной жидкостью, производимой самими микроорганизмами, благодаря чему последние крайне устойчивы к УФ-лучам, антибактериальным средствам, иммунитету пациентки. Была предложена гипотеза, что BIA-ALCL связана с долговременным воздействием бактериальной стимуляции Т-кле-ток памяти (Th1 и Th17) в капсуле вокруг имплантата, что приводит к их усиленной пролиферации [18–20].

Патогенез на молекулярном уровне впервые описан с использованием иммуногистохимических методов, с помощью которых были изучены иммунологические фенотипы клеток, экстрагированных из лимфомы. Одной из характерных черт, присущих конкретно BIA-ALCL, была положительная реакция окрашивания мембранного протеина CD30. Известно, что вне патологии CD30 T-лимфоциты составляют очень небольшое количество, всего лишь до 5% всех Т-лимфоцитов крови, но значительное их повышение, как правило, наблюдается при воспалительных заболеваниях, в частности, при вирусных инфекциях, при которых существенно увеличенная экс- прессия мембранного протеина СD30 может происходить и на Т-лимфоцитах, и на В-лимфоцитах. Также, согласно современной литературе, такое усиление экспрессии может доходить до 95% от всех циркулирующих Т-лимфоцитов [21–23]. При иммуногистохимии обнаружен также ряд других маркеров, характерных для BIA-ALCL — это CD7 и CD4/8. Сюда же можно отнести и положительную реакцию на окрашивание на множественную миелому 1 (IRF-4) [24]. По данным исследователей ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава РФ, крупные клетки лимфомы экспрессировали CD2, CD45, TIA-1 (гранулярная цитоплазматическая реакция), Granzyme B (гранулярная цитоплазматическая реакция), CD15 (мембранная, dot-like-реакция). Реакции с антителами к CD3, CD20, PAX5, CD5, CD7, ALK в клетках опухоли были отрицательными [30]. При обнаружении единичных CD30 клеток с нормальной клеточной морфологией исключается необходимость дальнейшей диагностики [31].

Изучение генетической составляющей BIA-ALCL указывает сходство с киназа-негативной лимфомой, но отмечается значительно более легкое течение. Отмечена также связь развития BIA-ALCL с наличием JAK/STAT мутаций и синдромом Ли-Фраумени, возникающим при мутациях p53. [25-27]. Так как известно, что BIA-ALCL является одной из разновидностей неходжкинских лимфом, поэтому следует привести классификацию стадий данного заболевания по системе Ann Arbor в модификации Lugano (Табл. 3).

Используются также обозначения асимптомати-ческого течения (А), присоединения симптомов пара-неопластического синдрома (В) и крупное опухолевое поражение (Х) с наличием узлового образования более 1/3 диаметра грудной клетки или 10 см в любом измерении [28]. Касательно BIA-ALCL, то выявлено, что стадия IE захватывает только молочную железу или капсулу эндопротеза, а стадия IIE — молочную железу и подмышечные лимфоузлы той же стороны. Согласно зарубежным

Табл. 3. Классификация стадий неходжкинских лимфом по Ann Arbor в модификации Lugano

Стадия	Область поражения
I	Поражена одна лимфатическая область или один лимфоидный орган (селезенка, тимус)
IE	Единичное внеузловое поражение без вовлечения лимфоузлов
II	Поражены две группы лимфоузлов или более по одну стороны диафрагмы
IIE	Внеузловое поражение с критериями II стадии по разные стороны диафрагмы
III	Поражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы
IIIS (1)	Поражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы с вовлечением селезенки
IIIE (2)	Поражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы с внеузло-вым поражением
IIISE	Сочетание IIIS и IIIE
IV	Диссеминированное поражение одного или более внеузловых органов с узловым поражением

Табл. 4. Классификация стадий по M. Anderson

Стадия	TNM
IA	T1N0M0
IB	T2N0M0
IC	T3N0M0
2A	T4N0M0
2B	T1–3N1M0
3	T1–4N2M0, T4N1M0
4	T1–4N0–2M1

исследованиям, из 87 пациентов с данным заболеванием трехлетняя выживаемость после установки имплантата составила 94%, а пятилетняя выживаемость составила 91% [29]. Для обозначения стадии с учетом капсулярной инвазии в настоящее время предложена классификация стадий M. Anderson — TNM (Табл. 4) [21].

Заключение

Таким образом, одними из самых важных мероприятий по профилактике таких осложнений являются правильный подбор вида, имплантируемого эндопротеза по текстуре и по размеру, учет всех факторов риска (возраст, вредные привычки, индекса массы тела), соблюдение правильности техники хирургических пособий, применяемых в маммопластике, а также своевременная клинико-морфологическая диагностика постимплантационной патологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).